pharmacologie clinique
mécanisme d’Action
La crème EMLA (lidocaïne 2,5% et prilocaïne 2,5%), appliquée sur un pansement sous-occlusif cutané intact, fournit une analgésie cutanée par la libération de lidocaïne et de prilocaïne de la crème et par L’accumulation de lidocaïne et de prilocaïne à proximité Desrécepteurs de la douleur dermique et des terminaisons nerveuses. La lidocaïne et la prilocaïne sont des agents anesthésiques locaux de type amide., Bothlidocaine et prilocaine stabilisent les membranes neuronales en inhibant les flux ioniques requis pour la conduction d’initiationand des impulsions, effectuant de ce fait l’action anesthésique locale.
l’apparition, la profondeur et la durée de l’analgésie cutanée sur la peau intacte fournie par la crème EMLA dépendent principalement de la durée d’application. Pour fournir une analgésie suffisante pour les procédures cliniques telles que le placement du cathéter intraveineux et la ponction veineuse, la crème EMLA doit être appliquée sous un pansement occlusif pendant au moins 1 heure., Pour fournir une analgésie cutanée pour les procédures cliniques telles que la récolte de greffe de peau fendue, Emla Creamshould être appliqué sous un pansement occlusif pendant au moins 2 heures. L’analgésie cutanée satisfaisante est obtenue 1 haprès l’application, atteint le maximum à 2 à 3 heures et persiste pendant 1 à 2 heures après le retrait. L’Absorption de la muqueuse génitale est plus rapide et le temps d’apparition est plus court (5 à 10 minutes) qu’après l’application sur une peau intacte.,Après une application de 5 à 10 minutes de crème EMLA sur la muqueuse génitale féminine, la durée moyenne d’une algésie efficace à un stimulus laser à l’argon (qui produisait une douleur aiguë et piquante) était de 15 à 20 minutes (variations individuelles de l’ordre de 5 à 45 minutes).
L’application cutanée D’EMLA Cream peut provoquer un blanchissement Local transitoire suivi d’un rougeur Local transitoire ou d’un érythème.
pharmacocinétique
la crème EMLA est un mélange eutectique de lidocaïne 2,5% et de prilocaïne 2,5% formulé sous forme d’émulsion d’huile dans l’eau., Dans ce mélange eutectique, les deux anesthésiques sont liquides à température ambiante (voir DESCRIPTION) et la pénétration et l’absorption systémique subséquente de la prilocaïne et de la lidocaïne sont améliorées par rapport à ce qui serait observé si chaque composant sous forme cristalline était appliqué séparément sous forme de crème topique à 2,5%.
Absorption
la quantité de lidocaïne et de prilocaïne absorbée systémiquement par la crème EMLA est directement liée à la durée d’application et à la zone sur laquelle elle est appliquée. Dans deux pharmacocinétiquesétudes, 60 g de crème EMLA (1,5 g de lidocaïne et 1.,5 g de prilocaïne) a été appliqué sur 400 cm2 de peau intacte sur la cuisse latérale, puis recouvert d’un pansement occlusif. Les sujets ont ensuite été randomisés de telle sorte que la moitié des sujets ont retiré le pansement occlusif et la crème résiduelle après 3 heures, tandis que le reste a laissé le pansement en place pendant 24 heures. Les résultats de ces études sont résumés ci-dessous.,
tableau 1: Absorption de la lidocaïne et de la prilocaïne de la crème EMLA: volontaires normaux(N = 16)
lorsque 60 g de crème EMLA ont été appliqués sur 400 cm2 pendant 24 heures, les taux sanguins maximaux de lidocaïne sont d’environ 1/20 du niveau de toxicité systémique. De même, le niveau maximal de prilocaïne est d’environ 1/36 du niveau toxique. Dans une étude pharmacocinétique, la crème EMLA a été appliquée sur la peau du pénis chez 20 patients adultes de sexe masculin à des doses allant de 0,5 g à 3,3 g pendant 15 minutes. Les concentrations plasmatiques de lidocaïne et de prilocaïne après L’application D’EMLACream dans cette étude étaient constamment faibles (2.,5 à 16 ng/mL pour la lidocaïne et 2,5 à 7 ng/mL pour la prilocaïne). L’application de la crème EMLA sur une peau cassée ou enflammée, ou sur 2 000 cm2 ou plus de peau où plus des deux anesthésiques sont absorbés, pourrait entraîner des taux plasmatiques plus élevés qui pourraient, chez les personnes sensibles,produire une réponse pharmacologique systémique.
l’absorption de la crème EMLA appliquée sur les muqueuses génitales a été étudiée dans deux essais cliniques en Ouvert. Vingt-neuf patients ont reçu 10 g de crème EMLA appliquée pendant 10 à 60 minutes dans les fornices vaginales.,Les concentrations plasmatiques de lidocaïne et de prilocaïne après L’application de la crème EMLA dans ces études variaient de 148 à 641 ng/mL pour la lidocaïne et de 40 à 346 ng/mL pour la prilocaïne et le temps nécessaire pour atteindre la concentration maximale (tmax) variait de 21 à 125 minutes pour la lidocaïne et de 21 à 95 minutes pour la prilocaïne.Ces concentrations sont bien inférieures aux concentrations prévues pour donner lieu à une toxicité systémique (environ 5000ng/mL pour la lidocaïne et la prilocaïne).,
Distribution
Le volume de distribution plus important pour la prilocaïne produit les concentrations plasmatiques plus faibles de prilocaïne observées lorsque des quantités égales de prilocaïne et de lidocaïne sont administrées. Aux concentrations produites par application ofEMLA crème, lidocaïne est d’environ 70% lié aux protéines plasmatiques, principalement l’acide alpha-1 glycoprotein.At concentrations plasmatiques beaucoup plus élevées (1 à 4 µg/mL de base libre) la liaison aux protéines plasmatiques de la lidocaïne dépend de la concentration. La prilocaïne est liée à 55% aux protéines plasmatiques., La lidocaïne et la prilocaïne traversent la barrière placentaire et hémato-encéphalique, vraisemblablement par diffusion passive.
métabolisme
on ne sait pas si la lidocaïne ou la prilocaïne sont métabolisées dans la peau. Lidocaine est métabolizedrapidly par le foie à un certain nombre de métabolites comprenant le monoethylglycinexylidide (MEGX) andglycinexylidide (GX), qui ont tous deux l’activité pharmacologique semblable à, mais moins efficace que cela oflidocaine. Le métabolite, la 2,6-xylidine, a une activité pharmacologique inconnue., Après administration intraveineuse, les concentrations de MEGX et de GX dans le sérum varient de 11 à 36% et de 5 à 11% des concentrations de lidocaïne, respectivement. Prilocaine est métabolisé dans le foie et les reins par amidases à variousmetabolites y compris ortho-toluidine et n-n-propylalanine. Il n’est pas métabolisé par les estérases plasmatiques. Le métabolite thortho-toluidine s’est révélé cancérigène dans plusieurs modèles animaux (voir la sous-section carcinogenèse des précautions)., En outre, l’ortho-toluidine peut produire de la méthémoglobinémie en suivantdes doses systémiques de prilocaïne d’environ 8 mg / kg (voir effets indésirables). Les patients très jeunes, les patients présentant des carences en glucose-6-phosphate déshydrogénase et les patients prenant des médicaments oxydants tels queles antimalariques et les sulfamides sont plus sensibles à la méthémoglobinémie (voir la sous-section méthémoglobinémie des précautions).
Elimination
la demi-vie d’élimination terminale de la lidocaïne du plasma après administration IV est approximativement de 65 à 150 minutes (moyenne 110, ±24 SD, n=13)., Plus de 98% d’une dose absorbée de lidocainepeut être récupéré dans l’urine sous forme de métabolites ou de médicament parent. La clairance systémique est de 10 à 20 mL/min/kg(moyenne 13, ±3 SD, n=13). La demi-vie d’élimination de la prilocaïne est d’environ 10 à 150 minutes (moyenne 70,±48 SD, n=13). La clairance systémique est de 18 à 64 mL/min/kg (moyenne 38, ±15 SD, n=13). Au cours des études intraveineuses, la demi-vie d’élimination de la lidocaïne était statistiquement significativement plus longue chez les patients âgés (2,5 heures)que chez les patients plus jeunes (1,5 heure)., Aucune étude n’est disponible sur la pharmacocinétique intraveineuse de prilocainein patients âgés.
Pédiatrie
Quelques-uns de pharmacocinétique (PK) de données sont disponibles chez les nourrissons (de 1 mois à <2 ans) et les enfants (2à <12 ans). Une étude pharmacocinétique a été menée chez 9 nouveau-nés à terme (âge moyen: 7 jours et âge gestationnel moyen: 38,8 semaines)., Les résultats de l’étude montrent que les nouveau-nés avaient des concentrations plasmatiques comparables de lidocaïne et de prilocaïne et de méthémoglobine sanguine comme celles trouvées dans les études pharmacocinétiques pédiatriques antérieures et les essais cliniques. Il y avait une tendance à une augmentation de la formation de méthémoglobine. Cependant, en raison des limites d’analyse et de la très faible quantité de sang pouvant être prélevée sur les nouveau-nés, de grandes variations des concentrations signalées ci-dessus ont été observées.
Populations spéciales
aucune étude spécifique de pharmacocinétique n’a été menée. La demi-vie peut être augmentée dans le dysfonctionnement cardiaque ouhépatique., La demi-vie de Prilocaine peut également être augmentée dans le dysfonctionnement hépatique ou rénal puisque les deux ofthese organes sont impliqués dans le métabolisme de prilocaine.
études cliniques
L’application de la crème EMLA chez l’adulte avant la canulation IV ou la ponction veineuse a été étudiée chez 200 patients dans le cadre de quatre études cliniques en Europe. L’Application pendant au moins 1 heure a fourni beaucoup plus d’analgésie cutanée que la crème de placebo ou le chlorure d’éthyle. La crème EMLA était comparable à la lidocaïne sous-cutanée, mais était moins efficace que la lidocaïne intradermique., La plupart des patients ont trouvé le traitement à la crème EMLA préférable à la lidocaïne ou à la pulvérisation de chlorure d’éthyle.
la crème EMLA a été comparée à 0,5% d’infiltration de lidocaïne avant la récolte de greffons cutanés dans une étude ouverte sur 80 patients adultes en Angleterre. Application de la crème EMLA pendant 2 à 5 heures à condition analgésique dermiquecomparable à l’infiltration de lidocaïne.
L’application de la crème EMLA chez les enfants a été étudiée dans sept études non américaines (320 patients) et une étude américaine(100 patients)., Dans les études contrôlées, l’application de la crème EMLA pendant au moins 1 heure avec ou sans traitement pré-chirurgical avant l’insertion de l’aiguille a permis de réduire significativement plus la douleur que le placebo. Chez les enfants de moins de sept ans, la crème EMLA était moins efficace que chez les enfants plus âgés ou les adultes.
la crème EMLA a été comparée à un placebo dans le traitement au laser des taches faciales de Porto-Vin chez 72 patients pédiatriques (âgés de 5 à 16 ans). La crème EMLA a été efficace pour soulager la douleur pendant le traitement au laser.,
la crème EMLA seule a été comparée à la crème EMLA suivie d’une infiltration de lidocaïne et d’une lidocaineinfiltration seule avant la cryothérapie pour l’élimination des verrues génitales masculines. Les données de 121 patientsdémontré que la crème EMLA n’était pas efficace comme un seul agent anesthésique dans la gestion de la douleur de la procédure chirurgicale., L’administration de crème EMLA avant l’infiltration de lidocaïne a fourni un soulagement significatif de l’inconfort associé à l’infiltration anesthésique locale et a donc été efficace dans la réduction globale de la douleur de la procédure uniquement lorsqu’elle est utilisée en conjonction avec l’infiltration anesthésique locale de la lidocaïne.
la crème EMLA a été étudiée chez 105 nouveau-nés à terme (âge gestationnel: 37 semaines) pour le prélèvement sanguin et les procédures de circoncision., Lors de l’examen de L’utilisation de la crème EMLA chez les nouveau-nés, les principales préoccupations sont lesabsorption systémique des ingrédients actifs et la formation ultérieure de méthémoglobine. Dans les études cliniques effectuées chez les nouveau-nés, les taux plasmatiques de lidocaïne, de prilocaïne et de méthémoglobine n’ont pas été rapportés dans une fourchette susceptible de provoquer des symptômes cliniques.
Les effets cutanés locaux associés à L’application de la crème EMLA dans ces études sur une peau intacte comprenaient une pâleur,une rougeur et un œdème et étaient de nature transitoire (voir effets indésirables).,
l’application de la crème EMLA sur les muqueuses génitales pour des interventions chirurgicales superficielles mineures (ex.: ablation de condylomes acuminés) a été étudiée chez 80 patients dans le cadre d’un essai clinique contrôlé par placebo (60 patientsréçu de la crème EMLA et 20 patients sous placebo). La crème EMLA (5 à 10 g) appliquée entre 1 et 75 minutes avant la chirurgie, avec un temps médian de 15 minutes, a fourni une anesthésie locale efficace pour les interventions chirurgicales mineures. La plus grande mesure de l’analgésie, mesurée par les scores VAS, a été atteinte après 5 à 15 minutes d’application., L’application de la crème EMLA sur les muqueuses génitales comme prétraitement pour l’infiltration anesthésique locale a été étudiée dans une étude en double aveugle contrôlée versus placebo chez 44 patientes (21 patients ont reçu de la crème EMLA et 23 patients ont reçu un placebo) programmée pour une infiltration avant une intervention chirurgicale de la vulve externe ou de la muqueuse génitale. La crème EMLA appliquée sur les muqueuses génitales pendant 5 à 10 minutes a entraîné une anesthésie topique adéquate pour une injection anesthésique locale.,
individualisation de la Dose
la dose de crème EMLA qui fournit une analgésie efficace dépend de la durée de l’application sur la zone traitée.
toutes les études pharmacocinétiques et cliniques ont utilisé une couche épaisse de crème EMLA (1 à 2 g/10 cm2). La durée d’application avant la ponction veineuse était de 1 heure. La durée d’application avant de prendre des greffes de peau splitthickness était de 2 heures. Une application plus fine n’a pas été étudiée et peut entraîner une analgésie moins complète ou une durée plus courte d’analgésie adéquate.,
L’absorption systémique de la lidocaïne et de la prilocaïne est un effet secondaire du effet local. La quantité de médicament absorbé dépend de la surface et de la durée d’application. Les taux sanguins systémiques dépendent dela quantité absorbée et la taille du patient (poids) et le taux d’élimination systémique du médicament. Une longue durée d’application, une grande zone de traitement, de petits patients ou une élimination altérée peuvent entraîner des taux sanguins élevés. Les taux sanguins systémiques sont généralement une petite fraction (1/20 à 1/36) des taux sanguins qui produisent une toxicité.,Le tableau 2 ci-dessous donne les doses maximales recommandées, les domaines d’application et les temps d’application pour les nourrissons et les enfants.,/td>
* Il s’agit de lignes directrices générales pour éviter la toxicité systémique lors de l’application de la crème EMLA aux patients ayant une peau intacte normale et une fonction rénale et hépatique normale.
* * Pour un calcul plus individualisé de la quantité de lidocaïne et de prilocaïne pouvant être absorbées, les médecins peuvent utiliser les estimations suivantes de l’absorption de la lidocaïne et de la prilocaïne chez les enfants et les adultes:
l’absorption moyenne estimée (±SD) de la lidocaïne est de 0,045 (±0,016) mg/cm2/h.
l’absorption moyenne estimée (±SD) de la prilocaïne est de 0,077 (±0,036) mg/cm2/H.,
Une dose antiarythmique I. V. de lidocaïne est de 1 mg/kg (70 mg/70 kg) et donne un taux sanguin d’environ 1 µg / mL.Une toxicité serait attendue à des taux sanguins supérieurs à 5 µg / mL. Des zones de traitement plus petites sont recommandées chez un patient affaibli, un petit enfant ou un patient présentant une élimination altérée. Diminuer la durée d’application estlikely pour diminuer l’effet analgésique.