Frontiers in Immunology (Français)

Introduction

la primo-infection des adolescents et des jeunes adultes entraîne souvent une mononucléose infectieuse avec fièvre, adénopathie et mal de gorge (1). Les signes et symptômes supplémentaires incluent la splénomégalie, l’hépatomégalie, la lymphocytose et le dysfonctionnement hépatique. La fièvre et la lymphadénopathie disparaissent généralement dans les 2 semaines suivant le début, mais peuvent persister pendant un mois, voire plus longtemps dans de rares cas., Le VEB est présent dans les cellules B circulantes et le taux D’ADN du VEB est élevé dans le sang pendant le premier mois de la maladie. La réponse immunitaire innée (en particulier les cellules NK) et la réponse immunitaire acquise (cellules CD4 et CD8 spécifiques au virus) jouent un rôle essentiel dans l’élimination de l’infection (2).

Le contrôle Initial de L’EBV chez les personnes en bonne santé implique des cellules NK qui peuvent tuer les cellules infectées par le virus (3, 4) et sécréter de L’IFN-γ, qui inhibe la prolifération des cellules B, et des monocytes, qui libèrent des chimiokines en réponse à une infection virale (5)., Une grande expansion clonale ou oligoclonale des cellules CD8 est observée au cours de la mononucléose infectieuse (6). La plupart des cellules CD8 sont dirigées vers les antigènes lytiques initialement, et ces cellules subissent rapidement une apoptose (7). Ces patients ont des anticorps modestement élevés contre les antigènes lytiques EBV ainsi que des anticorps contre les antigènes nucléaires EBV (EBNA), y compris EBNA1.

Les patients rares qui sont infectés par le VEB, ou réactivent le VEB, développent une maladie qui ne se résout pas. Certains de ces patients développent une mononucléose infectieuse fulminante et meurent dans les jours ou les semaines suivant la primo-infection., D’autres développent une évolution plus chronique avec des symptômes persistants ou intermittents de type mononucléose infectieuse, notamment de la fièvre, une lymphadénopathie persistante, une splénomégalie et une hépatite à VEB. Ces patients sont incapables de contrôler L’infection par le VEB et ont une infiltration des tissus par des lymphocytes T, NK ou moins souvent des lymphocytes B positifs au VEB. Ils ont des niveaux nettement élevés D’EBV qui persistent dans le sang. Cette entité est appelée maladie chronique active du VEBB (VEBAE).

Il a été rapporté que certains patients atteints du VSee présentaient une altération de l’activité des cellules NK (8) ou T (9-13) contre les cellules infectées par le VEB., En outre, un nombre réduit de lymphocytes T spécifiques au VEBB a été décrit chez des patients atteints de la VCEE (10). Contrairement aux personnes en bonne santé atteintes de mononucléose infectieuse, les patients atteints de la VSee présentent souvent un faible nombre de cellules CD8 spécifiques au VEB (10). Une étude récente a montré que les patients atteints de VCEE ou de mononucléose infectieuse ont une diminution du répertoire TCR-bêta et des clones de lymphocytes T élargis dans leur sang périphérique par rapport aux porteurs sains du VEB (14). Beaucoup ont des niveaux extrêmement élevés d’anticorps contre les protéines lytiques EBV et manquent d’anticorps contre EBNA1 (13).,

définition et caractéristiques de la VSee

La maladie virale chronique active D’Epstein–Barr est généralement définie comme une maladie chronique d’une durée d’au moins 6 mois, une augmentation du taux de VEB dans les tissus ou le sang et l’absence de preuve d’une immunodéficience sous-jacente connue (15). D’autres auteurs, en particulier lors de la définition de la maladie grave du VCEE, exigent à la fois un taux élevé d’EBV dans le sang et une infiltration des tissus par des lymphocytes EBV positifs (16). Récemment, la durée de la maladie nécessaire à la définition de la maladie a été réduite à 3 mois (17)., Les anciennes définitions exigeaient des niveaux élevés d’anticorps contre la capside virale ou l’antigène précoce du VEBB dans le sang (18); cependant, nous avons constaté que des niveaux élevés d’ADN du VEBB dans le sang sont plus spécifiques pour le VEBAE que des niveaux élevés d’anticorps du VEBB. La plupart des laboratoires effectuent maintenant des tests ELISA pour les anticorps EBV, et ceux-ci sont souvent moins utiles que le dosage immunofluorescent quantitatif précédemment utilisé en utilisant la dilution du sérum., Il est important que la PCR de L’ADN soit effectuée en utilisant du sang total ou des cellules mononucléaires du sang périphérique, plutôt que du plasma ou du sérum qui est beaucoup moins sensible pour le diagnostic de la maladie CAEBV.

la maladie à virus D’Epstein–Barr chronique active a été signalée à l’origine chez les enfants lors de la primo-infection, mais ces dernières années, peut-être avec une reconnaissance croissante de la maladie, la maladie CAEBV a également été signalée chez les adultes (19)., La maladie peut être indolente avec une fièvre épisodique, une adénopathie et une hépatite virale suivie de périodes presque asymptomatiques; cependant, pendant ces périodes asymptomatiques, la charge virale D’Epstein–Barr reste très élevée. Alternativement, la maladie peut avoir une présentation persistante ou même fulminante avec la mort survenant dans quelques semaines. La maladie de CAEBV est plus fréquente chez les Asiatiques et chez les personnes d’Amérique du Sud et centrale et du Mexique. Chez ces patients, L’EBV est principalement présent dans les cellules T (Figure 1) ou les cellules NK (20)., En revanche, les patients des États-Unis atteints du VSee ont plus souvent le VEB dans les cellules B ou T (16). Chez la plupart des personnes en bonne santé, L’EBV est latent dans les cellules B; cependant, L’EBV peut parfois être détecté dans les cellules T et NK des amygdales (21), et le virus a été détecté dans les cellules T chez les personnes atteintes du VIH (22) et d’autres maladies lymphoprolifératives (23, 24). À l’heure actuelle, on ne sait pas comment le virus pénètre dans les cellules T et NK; ces cellules n’expriment pas CD21, le récepteur EBV.

l’expression du gène du virus D’Epstein–Barr chez les patients atteints de la maladie CAEBV varie., Il existe quatre modèles d’expression du gène EBV, allant du type 0 sans protéines virales exprimées, bien que les ARN codés par EBV EBV et les ARN BART soient exprimés, au type 3 avec toutes les protéines virales latentes exprimées, y compris les antigènes nucléaires EBV (EBNAs) 1, 2, 3A-C et LP, et les protéines membranaires latentes (LMP) 1 et 2. La latence de Type 1 implique l’expression D’EBNA1 et d’aucune autre protéine; avec la latence de type 2, EBNA1, LMP1 et LMP2 sont exprimés. Les Patients atteints de mononucléose infectieuse ont une latence de type 3, tandis que les porteurs sains D’EBV ont une latence de type 0., La latence de type 1 est observée dans le lymphome de Burkitt et de type 2 dans le carcinome nasopharyngé, le lymphome hodgkinien, le lymphome périphérique à cellules T, le lymphome angio-immunoblastique à cellules T et le lymphome extranodal à cellules NK/T (25). La plupart des patients atteints de la VSee expriment un nombre limité de gènes de latence de L’EBV. Bien que de nombreux patients aient été signalés avec un modèle de latence de type 2 (26, 27), d’autres modèles d’expression du gène EBV ont également été rapportés, y compris le type 3 (28). Ainsi, les patients atteints de VSee à cellules T et NK ont un modèle de latence qui ressemble à celui observé dans les lymphomes à cellules T et à cellules NK positifs au VEB., Ces résultats concordent avec une étude récente montrant que le profil d’expression des gènes cellulaires chez les patients atteints de VSee à cellules NK est similaire à celui du lymphome à cellules NK (29).

le virus D’Epstein–Barr peut être clonal, oligoclonal ou polyclonal dans les cellules mononucléaires du sang périphérique des patients atteints de la maladie CAEBV. La clonalité pour le VSee a été basée sur la PCR des gènes du récepteur des cellules T (pour le VSee des cellules T) ou des gènes IgH (pour la maladie des cellules B du VEE) (16) ou sur la structure de répétition terminale du génome du VEE (20). Dans une étude portant sur 17 patients, la plupart des patients présentaient un EBV clonal (27)., La clonalité n’indique pas nécessairement un pronostic plus mauvais (20).

Les cellules de patients atteints de VSee peuvent exprimer à la fois des cytokines T-helper (TH1) (par exemple, interféron-γ, IL-1β, IL-2) et TH2 (IL-4, IL-10, IL-13) (30). Cette absence d’expression d’un profil th1 à prédominance antivirale a été qualifiée de « profil de cytokines déséquilibré.” Les Patients atteints de la VCEBU à cellules NK présentaient des niveaux d’IL-13 plus élevés que ceux atteints de la maladie à cellules T (27)., Les niveaux plasmatiques de certains microARN EBV exprimés à partir de la transcription vers la droite du fragment BamH1 A (BART) sont plus élevés chez les personnes atteintes de la VSee que chez celles atteintes d’une mononucléose infectieuse ou de témoins sains (31). Ces résultats suggèrent que ceux-ci peuvent être des biomarqueurs utiles pour suivre ces patients.

étiologie

Les rapports initiaux suggèrent que la maladie du VCEB peut être due à une souche inhabituelle du VEB qui entraîne une réplication lytique, mais est altérée pour la transformation (32, 33), ou à une souche avec une délétion dans le génome viral (34)., Cependant, une étude subséquente menée par l’un de ces groupes (35) a montré que le père non affecté du patient atteint de la maladie CAEBV et certains témoins sains avaient la même souche lytique du virus que le patient atteint de CAEBV, indiquant que la souche inhabituelle du EBV n’était pas la cause de la maladie.

plusieurs caractéristiques de la VSee suggèrent qu’il existe probablement une étiologie génétique. Premièrement, l’activité cytotoxique altérée des cellules T ou NK (citée ci-dessus) suggère que la maladie pourrait être due à une immunodéficience., Deuxièmement, le taux accru de la maladie chez les Asiatiques ou les indigènes d’Amérique centrale ou du Sud suggère que le fond génétique peut jouer un rôle dans la maladie.

Une étude a signalé la VCEBV chez des membres de la famille (36); cependant, la plupart des cas récents ne décrivent pas plusieurs membres de la famille atteints de la maladie (16, 37). Les études n’ont pas trouvé de cause cohérente pour la maladie CAEBV., Les Patients répondant à la définition de la maladie des cellules B du VSee ont par la suite présenté des mutations hétérozygotes composées dans la perforine (38), des mutations hétérozygotes composées dans Munc13-4 (39), des mutations homozygotes ou hétérozygotes composées dans Munc 18-2 (39, 40), une mutation hétérozygote gain de fonction dans la phosphoinositide 3-kinase p110δ (41), une mutation dans MAGT1 (42), une mutation dans GATA2 (43), et des mutations homozygotes dans CTPS1 (44). Chez chacun des patients testés, L’EBV était principalement présent dans les cellules B., À l’heure actuelle, aucun défaut génétique unique n’a été associé à une grande proportion de patients atteints de la maladie CAEBV.

Une analyse génétique complète récente par séquençage de l’exome entier a montré que les mutations de la lignée germinale sont rares dans le VCEB, mais que des mutations somatiques sont fréquemment trouvées dans les cellules infectées par le VEB (45). Il a été démontré que les mutations du pilote, y compris le DDX3X et d’autres gènes associés aux tumeurs malignes hématologiques, s’accumulent dans les cellules T/NK infectées par le VEB. Dans un cas où des échantillons en série ont été obtenus, l’évolution clonale des cellules infectées par EBV a été confirmée par des mutations de ramification dans DDX3X., Des Mutations dans DDX3X sont fréquemment observées dans le lymphome de Burkitt et le lymphome extranodal à cellules NK/T (46, 47). Ces résultats indiquent que l’acquisition en série de mutations dans les cellules NK ou T infectées par EBV a le potentiel d’entraîner une transformation des cellules et peut contribuer à la lymphomagenèse dans cette maladie.

bien qu’aucun défaut génétique n’ait été identifié dans la maladie VSee, une association positive avec l’antigène leucocytaire humain (HLA) A26 et une association négative avec B52 ont été observées (48)., Fait intéressant, les allèles A26 et B52 sont fréquemment observés en Asie de l’est et au Mexique, où la prévalence de la maladie est élevée. Des Associations avec des loci HLA ont été rapportées dans d’autres tumeurs malignes associées au VEB qui présentent des distributions géographiquement distinctes (49, 50).

VCEB aux États-Unis

dans la plus grande série de VCEB signalée aux États-Unis, le VEB a souvent été détecté dans les cellules B dans les tissus des patients, les cas de maladie des cellules T et NK étant moins fréquents (16). L’âge d’apparition variait de 4 à 51 ans (moyenne de 19 ans)., Les Patients atteints de la maladie des cellules T étaient plus jeunes (âge moyen 7 ans) que ceux atteints de la maladie des cellules B (âge moyen 23 ans). La lymphadénopathie et la splénomégalie étaient les signes et symptômes les plus fréquents, suivis de la fièvre, de l’hépatite, de l’hypogammaglobulinémie, de la pancytopénie, de l’hémophagocytose et de l’hépatomégalie. Les symptômes moins courants comprenaient la pneumonite, la maladie du système nerveux central et la neuropathie périphérique. Certains patients avaient une lymphopénie à cellules B, d’autres avaient un nombre réduit de cellules NK et certains avaient un faible nombre de cellules des deux., Les décès étaient le plus souvent dus à une maladie lymphoproliférative progressive du VEB ou à des infections opportunistes.

VSee en Asie

Le VSee des cellules T ou NK a une prédisposition géographique, la plupart des cas se produisant chez les Asiatiques de l’Est et certains cas chez les populations amérindiennes de l’hémisphère occidental (16). Cette distribution est analogue à celle du lymphome extranodal à cellules NK/T, également appelé lymphome nasal à cellules NK/t. Au Japon, près de 60% des cas de VSee sont de type T, tandis que 40% sont de type NK (37)., Les lymphocytes T infectés par le VEB sont variables: les lymphocytes T CD4+, les lymphocytes T CD8+, les lymphocytes T CD4+ et CD8+, les lymphocytes T CD4− et CD8− et les lymphocytes T γδ ont tous été signalés comme le type cellulaire prédominant chez des patients individuels atteints de VVAE. Les cellules T ou NK infectées par EBV expriment généralement des molécules cytotoxiques, telles que la perforine, le granzyme et l’antigène intracytoplasmique des cellules T (TIA)-1 (51, 52), indiquant qu’elles ont un phénotype cellulaire cytotoxique.

l’âge au début de la vvee en Asie variait de 9 mois à 53 ans (moyenne, 11,3 ans) (20). Les signes et symptômes de la VSee diffèrent en fréquence aux États-Unis et en Asie (Tableau 1)., Généralement en Asie, les patients développent de la fièvre, une hépatosplénomégalie et une lymphadénopathie; les autres symptômes courants sont la thrombocytopénie, l’anémie, les éruptions cutanées, la diarrhée et l’uvéite (20). La maladie est parfois compliquée par un syndrome hémophagocytaire, une coagulopathie, un ulcère/perforation du tube digestif, une atteinte du système nerveux central, une myocardite, une pneumonie interstitielle, une défaillance multi-organes et une septicémie (20). La pneumonie interstitielle, les calcifications dans les ganglions de la base et les anévrismes coronaires sont parfois observés sans aucun symptôme., Certains patients peuvent présenter des symptômes cutanés, tels qu’une hypersensibilité aux piqûres de moustiques et à l’hydroa vacciniforme. Les Patients présentant une allergie sévère aux piqûres de moustiques ont généralement des cellules NK infectées par le VEB, tandis que ceux atteints d’hydroa vacciniforme ont souvent des cellules T γδ infectées par le VEB (37). Les Patients atteints de VSee développent parfois des néoplasmes à cellules T ou NK tels qu’un lymphome extranodal à cellules NK/t, une leucémie agressive à cellules NK et un lymphome périphérique à cellules T (37).

traitement et pronostic

En l’absence de traitement, les patients atteints de VSee développent des immunodéficiences cellulaires et humorales progressives et développent des infections opportunistes, une hémophagocytose, une défaillance multi-organes ou des lymphomes à cellules B, T ou NK positifs au VEB (53). L’ACEBV est réfractaire au traitement antiviral, à l’interféron, à l’immunoglobuline intraveineuse et à la chimiothérapie conventionnelle et a donc un mauvais pronostic., De nombreux autres traitements ont été essayés, y compris des agents immunosuppresseurs tels que la cyclosporine ou les corticostéroïdes, les lymphocytes T cytotoxiques autologues spécifiques à L’EBV, le rituximab dans le cas du VCA à cellules B et l’association du bortézomib et du ganciclovir. Dans certains cas, ces autres traitements ont entraîné des réductions transitoires des symptômes systémiques avec une amélioration des anomalies biologiques; cependant, la maladie finit par revenir et les patients succombent à leur maladie s’ils ne subissent pas de transplantation de cellules souches hématopoïétiques.,

la survie des patients atteints de vvee de type lymphocytaire T est significativement plus faible que celle des patients atteints de vvee de type lymphocytaire NK (20). La transplantation de cellules souches hématopoïétiques seule est un traitement curatif de la maladie, bien que l’incidence des complications liées à la transplantation soit élevée (54, 55).

contributions des auteurs

tous les auteurs énumérés ont apporté une contribution substantielle, directe et intellectuelle à l’œuvre et l’ont approuvée pour publication.,

déclaration de conflit d’intérêts

Les auteurs déclarent que la recherche a été menée en l’absence de toute relation commerciale ou financière pouvant être interprétée comme un conflit d’intérêts potentiel.

Remerciements

Ce travail a été soutenu par le programme de recherche Intra-Muros de l’Institut national des allergies et des maladies infectieuses. Nous remercions le Dr Seiichi Kato, Institut du Cancer D’Aichi, Japon, pour le photomicrographe des diapositives de pathologie.