pharmacologie clinique
général
le Propranolol est un agent bloquant non sélectif des récepteurs bêta-adrénergiques ne possédant aucune autre activité du système nerveux autonome. Il est spécifiquement en concurrence avec les agents agonistes des récepteurs bêta-adrénergiques pour les sites récepteurs disponibles. Lorsque l’accès aux sites bêta-récepteurs est bloqué par le propranolol, les réponses chronotropes, inotropes et vasodilatatrices à la stimulation bêta-adrénergique sont diminuées proportionnellement., À des doses supérieures à celles requises pour le blocage bêta, le propranolol exerce également une action membranaire de type quinidine ou anesthésique, ce qui affecte le potentiel d’action cardiaque. La signification de l’action membranaire dans le traitement des arythmies est incertaine.
mecanisme d’Action
Le mécanisme de l’effet antihypertenseur du propranolol n’a pas été établie., Les facteurs pouvant contribuer à l’action antihypertensive comprennent: (1) une diminution du débit cardiaque, (2) une inhibition de la libération de rénine par les reins et (3) une diminution de l’écoulement nerveux sympathique tonique des centres vasomoteurs dans le cerveau. Bien que la résistance périphérique totale puisse augmenter initialement, elle se réajuste à ou en dessous du niveau de prétraitement avec l’utilisation chronique de propranolol. Les effets du propranolol sur le volume plasmatique semblent mineurs et quelque peu variables.,
dans l’angine de poitrine, le propranolol réduit généralement les besoins en oxygène du cœur à un niveau d’effort donné en bloquant les augmentations induites par les catécholamines de la fréquence cardiaque, de la pression artérielle systolique et de la vitesse et de l’étendue de la contraction myocardique. Le Propranolol peut augmenter les besoins en oxygène en augmentant la longueur des fibres ventriculaires gauche, la pression diastolique d’extrémité et la période d’éjection systolique. L’effet physiologique net du blocage bêta-adrénergique est généralement avantageux et se manifeste pendant l’exercice par un début retardé de la douleur et une augmentation de la capacité de travail.,
le Propranolol exerce ses effets antiarythmiques dans les concentrations associées au blocage bêta-adrénergique, et cela semble être son principal mécanisme d’action antiarythmique. À des doses supérieures à celles requises pour le blocage bêta, le propranolol exerce également une action membranaire de type quinidine ou anesthésique, ce qui affecte le potentiel d’action cardiaque. La signification de l’action membranaire dans le traitement des arythmies est incertaine.
le mécanisme de l’effet antimigraineux du propranolol n’a pas été établi., Des récepteurs bêta-adrénergiques ont été démontrés dans les vaisseaux piaux du cerveau.
le mécanisme spécifique des effets antitrémoraux du propranolol n’a pas été établi, mais les récepteurs bêta-2 (non cardiaques) peuvent être impliqués. Un effet central est également possible. Des études cliniques ont démontré que L’Indéral (propranolol) est bénéfique dans les tremblements physiologiques et essentiels (familiaux) exagérés.
pharmacocinétique et métabolisme des médicaments
Absorption
le Propranolol est hautement lipophile et presque complètement absorbé après administration orale., Cependant, il subit un métabolisme de premier passage élevé par le foie et en moyenne, seulement environ 25% du propranolol atteint la circulation systémique. Les concentrations plasmatiques maximales se produisent environ 1 à 4 heures après une dose orale.
L’Administration d’aliments riches en protéines augmente la biodisponibilité du propranolol d’environ 50% sans changement dans le temps de concentration maximale, de liaison plasmatique, de demi-vie ou de quantité de médicament inchangé dans l’urine.
Distribution
environ 90% du propranolol circulant est lié aux protéines plasmatiques (albumine et glycoprotéine acide alphai)., La liaison est énantiomère-sélective. L’énantiomère S (-) est préférentiellement lié à la glycoprotéine alpha1 et L’énantiomère R (+) est préférentiellement lié à l’albumine. Le volume de distribution du propranolol est d’environ 4 litres / kg.
le Propranolol traverse la barrière hémato-encéphalique et le placenta et est distribué dans le lait maternel.
métabolisme et élimination
le Propranolol est largement métabolisé, la plupart des métabolites apparaissant dans l’urine., Le Propranolol est métabolisé par trois voies primaires: hydroxylation aromatique (principalement 4-hydroxylation), N-désalkylation suivie d’une autre oxydation de la chaîne latérale et glucuronidation directe. Il a été estimé que les contributions en pourcentage de ces voies au métabolisme total sont de 42%, 41% et 17%, respectivement, mais avec une variabilité considérable entre les individus. Les quatre principaux métabolites sont le glucuronide de propranolol, l’acide naphtyloxylactique et l’acide glucuronique, et les conjugués sulfatés du 4-hydroxy propranolol.,
des études In vitro ont montré que l’hydroxylation aromatique du propranolol est catalysée principalement par le CYP2D6 polymorphe. L’oxydation de la chaîne latérale est principalement médiée par le CYP1A2 et, dans une certaine mesure, par le CYP2D6. Le 4-hydroxy propranolol est un inhibiteur faible du CYP2D6.
le Propranolol est également un substrat du CYP2C19 et un substrat pour le transporteur d’efflux intestinal, la P-glycoprotéine (P-gp). Des études suggèrent cependant que la P-gp ne limite pas la dose pour l’absorption intestinale du propranolol dans la plage de doses thérapeutiques habituelle.,
chez les sujets sains, aucune différence n’a été observée entre les métaboliseurs étendus (EMs) du CYP2D6 et les métaboliseurs pauvres (SPM) en ce qui concerne la clairance orale ou la demi-vie d’élimination. La clairance partielle du 4-hydroxy propranolol était significativement plus élevée et celle de l’acide naphtyloxyactique significativement plus faible dans L’EMs que dans le PMs.
La demi-vie plasmatique du propranolol est de 3 à 6 heures.
Énantiomères
le Propranolol est un mélange racémique de deux énantiomères, R(+) et S(-). La S(-)-énantiomère est environ 100 fois plus puissant que le R(+)-énantiomère dans le blocage des récepteurs bêta adrénergiques., Chez les sujets normaux recevant des doses orales de propranolol racémique, les concentrations de S(-)-énantiomère ont dépassé celles de R(+)-énantiomère de 40 à 90% en raison du métabolisme hépatique stéréosélectif. La clairance du s(-)-propranolol pharmacologiquement actif est inférieure à celle du R(+)-propranolol après administration intraveineuse et orale.
Populations spéciales
gériatriques
La clairance du propranolol est réduite avec le vieillissement en raison du déclin de la capacité d’oxydation (oxydation du cycle et oxydation de la chaîne latérale). La capacité de conjugaison reste inchangée., Dans une étude portant sur 32 patients âgés de 30 à 84 ans ayant reçu une dose unique de 20 mg de propranolol, une corrélation inverse a été trouvée entre l’âge et les clearances métaboliques partielles du 4-hydroxypropranolol (oxydation du cycle 40HP) et de l’acide naphtoxylactique (oxydation de la chaîne latérale NLA). Aucune corrélation n’a été trouvée entre l’âge et la clairance métabolique partielle du glucuronide de propranolol (conjugaison PPLG).,
sexe
dans une étude portant sur 9 femmes en bonne santé et 12 hommes en bonne santé, ni l’administration de testostérone ni l’évolution régulière du cycle menstruel n’ont affecté la liaison plasmatique des énantiomères du propranolol. En revanche, il y a eu une diminution significative, bien que non énantiosélective, de la liaison du propranolol après traitement par l’éthinylestradiol., Ces résultats sont incompatibles avec une autre étude, dans laquelle l’administration de cypionate de testostérone a confirmé le rôle stimulant de cette hormone sur le métabolisme du propranolol et a conclu que la clairance du propranolol chez les hommes dépend des concentrations circulantes de testostérone. Chez les femmes, aucune des clairance métaboliques du propranolol n’a montré d’association significative avec l’estradiol ou la testostérone.,
Race
Une étude menée chez 12 sujets Caucasiens et 13 sujets Afro-Américains prenant du propranolol a montré qu’à l’état d’équilibre, la clairance du R(+)- et du s(-)-propranolol était respectivement d’environ 76% et 53% plus élevée chez les Afro-Américains que chez les Caucasiens.
Les sujets Chinois présentaient une plus grande proportion (18% à 45% plus élevée) de propranolol non lié dans le plasma que les sujets Caucasiens, ce qui était associé à une concentration plasmatique plus faible de glycoprotéine acide alpha1.,
insuffisance rénale
dans une étude menée chez 5 patients atteints d’insuffisance rénale chronique, 6 patients sous dialyse régulière et 5 sujets sains, qui ont reçu une dose orale unique de 40 mg de propranolol, les concentrations plasmatiques maximales (Cmax) de propranolol dans le groupe insuffisance rénale chronique étaient 2 à 3 fois plus élevées (161±41 ng/mL) que celles observées chez les patients dialysés (47±9 ng/mL) et chez les sujets sains (26±1 ng / mL). La clairance plasmatique du Propranolol a également été réduite chez les patients présentant une insuffisance rénale chronique.,
des études ont rapporté un taux d’absorption retardé et une demi-vie réduite du propranolol chez des patients présentant une insuffisance rénale de gravité variable. Malgré cette demi-vie plasmatique plus courte, les concentrations plasmatiques maximales de propranolol étaient 3 à 4 fois plus élevées et les concentrations plasmatiques totales de métabolites étaient jusqu’à 3 fois plus élevées chez ces patients que chez les sujets ayant une fonction rénale normale.
l’insuffisance rénale chronique a été associée à une diminution du métabolisme du médicament par régulation à la baisse de l’activité hépatique du cytochrome P450, entraînant une clairance « premier passage » plus faible.,
le Propranolol n’est pas dialysable de manière significative.
Insuffisance Hépatique
le Propranolol est largement métabolisé par le foie. Dans une étude menée chez 7 patients atteints de cirrhose et 9 sujets sains recevant 80 mg de propranolol oral toutes les 8 heures pour 7 doses, la concentration de propranolol non lié à l’état d’équilibre chez les patients atteints de cirrhose a été multipliée par 3 par rapport aux témoins. Dans la cirrhose, la demi-vie a augmenté à 11 heures contre 4 heures (voir précautions).,
Interactions médicamenteuses
Interactions avec les substrats, inhibiteurs ou inducteurs des Enzymes du Cytochrome P-450 étant donné que le métabolisme du propranolol implique de multiples voies dans le système du cytochrome P-450 (CYP2D6, 1A2, 2C19), l’administration concomitante avec des médicaments métabolisés par une ou plusieurs de ces voies ou ayant un effet sur leur activité (induction ou inhibition) peut entraîner des interactions médicamenteuses cliniquement pertinentes (voir INTERACTIONS médicamenteuses sous précautions).,
Substrates or Inhibitors of CYP2D6
Blood levels and/or toxicity of propranolol may be increased by co-administration with substrates or inhibitors of CYP2D6, such as amiodarone, cimetidine, delavudin, fluoxetine, paroxetine, quinidine, and ritonavir. No interactions were observed with either ranitidine or lansoprazole.,
Substrates or Inhibitors of CYP1A2
Blood levels and/or toxicity of propranolol may be increased by co-administration with substrates or inhibitors of CYP1A2, such as imipramine, cimetidine, ciprofloxacin, fluvoxamine, isoniazid, ritonavir, theophylline, zileuton, zolmitriptan, and rizatriptan.
Substrates or Inhibitors of CYP2C19
Blood levels and/or toxicity of propranolol may be increased by co-administration with substrates or inhibitors of CYP2C19, such as fluconazole, cimetidine, fluoxetine, fluvoxamine, tenioposide, and tolbutamide., Aucune interaction n’a été observée avec l’oméprazole.
inducteurs du métabolisme hépatique des médicaments
Les taux sanguins de propranolol peuvent être diminués en co-administration avec des inducteurs tels que la rifampine, l’éthanol, la phénytoïne et le phénobarbital. Le tabagisme induit également le métabolisme hépatique et il a été démontré qu’il augmente jusqu’à 77% la clairance du propranolol, entraînant une diminution des concentrations plasmatiques.
médicaments cardiovasculaires antiarythmiques
l’ASC de la propafénone est augmentée de plus de 200% par co-administration de propranolol.,
le métabolisme du propranolol est réduit par la co-administration de quinidine, ce qui entraîne une augmentation de la concentration sanguine de deux à trois fois et de plus grands degrés de blocage bêta clinique.
le métabolisme de la lidocaïne est inhibé par la co-administration de propranolol, ce qui entraîne une augmentation de 25% des concentrations de lidocaïne.
inhibiteurs calciques
la Cmax et L’ASC moyennes du propranolol sont augmentées respectivement de 50% et 30% par co-administration de nisoldipine et de 80% et 47% par co-administration de nicardipine.,
la Cmax et L’ASC moyennes de la nifédipine sont augmentées de 64% et 79%, respectivement, par co-administration de propranolol.
le Propranolol n’affecte pas la pharmacocinétique du vérapamil et du norvérapamil. Le vérapamil n’affecte pas la pharmacocinétique du propranolol.
médicaments non cardiovasculaires
médicaments contre la Migraine
L’Administration de zolmitriptan ou de rizatriptan avec du propranolol a entraîné une augmentation des concentrations de zolmitriptan (ASC augmentée de 56% et Cmax de 37%) ou de rizatriptan (L’ASC et la Cmax ont augmenté de 67% et 75%, respectivement).,
théophylline
La Co-administration de théophylline avec du propranolol diminue la clairance orale de la théophylline de 30% à 52%.
benzodiazépines
le Propranolol peut inhiber le métabolisme du diazépam, entraînant une augmentation des concentrations de diazépam et de ses métabolites. Le diazépam ne modifie pas la pharmacocinétique du propranolol.
la pharmacocinétique de l’oxazépam, du triazolam, du lorazépam et de l’alprazolam n’est pas affectée par l’administration concomitante de propranolol.,
Neuroleptic Drugs
Co-administration of long-acting propranolol at doses greater than or equal to 160 mg/day resulted in increased thioridazine plasma concentrations ranging from 55% to 369% and increased thioridazine metabolite (mesoridazine) concentrations ranging from 33% to 209%.
Co-administration of chlorpromazine with propranolol resulted in a 70% increase in propranolol plasma level.
Anti-Ulcer Drugs
Co-administration of propranolol with cimetidine, a non-specific CYP450 inhibitor, increased propranolol AUC and Cmax by 46% and 35%, respectively., La Co-administration avec un gel d’hydroxyde d’aluminium (1200 mg) peut entraîner une diminution des concentrations de propranolol.
la Co-administration de métoclopramide avec le propranolol à action prolongée n’a pas eu d’effet significatif sur la pharmacocinétique du propranolol.
médicaments hypolipémiants
La Co-administration de cholestyramine ou de colestipol avec du propranolol a entraîné une diminution allant jusqu’à 50% des concentrations de propranolol.
la Co-administration de propranolol avec de la lovastatine ou de la pravastatine, a diminué de 18% à 23% l’ASC des deux, mais n’a pas modifié leur pharmacodynamique., Le Propranolol n’a pas d’effet sur la pharmacocinétique de la fluvastatine.
warfarine
Il a été démontré que l’administration concomitante de propranolol et de warfarine augmente la biodisponibilité de la warfarine et augmente le temps de prothrombine.
l’Alcool
l’utilisation Concomitante d’alcool peut augmenter les concentrations plasmatiques de propranolol.
pharmacodynamique et effets cliniques
Hypertension
dans une étude rétrospective non contrôlée, 107 patients présentant une pression artérielle diastolique de 110 à 150 mmHg ont reçu 120 mg de propranolol T. I. D., pendant au moins 6 mois, en plus des diurétiques et du potassium, mais sans autre agent antihypertenseur. Propranolol contribué au contrôle de la pression artérielle diastolique, mais l’ampleur de l’effet du propranolol sur la pression artérielle ne peut être établie.
angine de poitrine
dans une étude en double aveugle, contrôlée versus placebo, menée auprès de 32 patients des deux sexes, âgés de 32 à 69 ans, souffrant d’angine stable, le propranolol 100 mg T. I. D. a été administré pendant 4 semaines et s’est révélé plus efficace que le placebo pour réduire le taux d’épisodes d’angine et prolonger la durée totale de l’exercice.,
Fibrillation auriculaire
Dans un rapport examinant l’efficacité à long terme (5-22 mois) du propranolol, 10 patients, âgés de 27 à 80 ans, présentant une fibrillation auriculaire et un taux ventriculaire >120 battements par minute malgré la digitale, ont reçu du propranolol jusqu’à 30 mg <100 battements par minute.,
infarctus du myocarde
L’essai de crise cardiaque bêta-bloquante (BHAT) était un essai multicentrique, randomisé, en double aveugle, contrôlé par placebo commandité par L’Institut National du cœur, des poumons et du sang, mené dans 31 centres américains (plus un au Canada) chez 3 837 personnes sans antécédents d’insuffisance cardiaque congestive grave ou de présence d’insuffisance cardiaque récente; certains défauts de conduction; angine depuis l’infarctus, qui avaient survécu à la phase aiguë de l’infarctus du myocarde. Le Propranolol a été administré à 60 ou 80 mg T. I. D. en fonction des taux sanguins atteints lors d’un essai initial de 40 mg T. I. D., Le traitement par Inderal (propranolol) , commencé 5 à 21 jours après un infarctus, a permis de réduire la mortalité globale jusqu’à 39 mois, la plus longue période de suivi. Cela est principalement attribuable à une réduction de la mortalité cardiovasculaire. L’effet protecteur de L’Inderal (propranolol) était constant indépendamment de l’âge, du sexe ou du site de l’infarctus. Par rapport au placebo, la mortalité totale a été réduite de 39% à 12 mois et de 26% sur une période de suivi moyenne de 25 mois. Le norvégien Essai Multicentrique dans lequel le propranolol a été administré à raison de 40 mg q.j’.d., a donné des résultats globaux qui appuient les conclusions du BHAT.
bien que les essais cliniques aient utilisé le dosage T. I. D. ou Q. I. D., Les données cliniques, pharmacologiques et pharmacocinétiques fournissent une base raisonnable pour conclure que le dosage B. I. D. Avec le propranolol devrait être adéquat dans le traitement des patients post-infarctus.
Migraine
dans une étude croisée de 34 semaines, contrôlée par placebo, à 4 périodes, avec une séquence de traitement randomisée en double aveugle, 62 patients migraineux ont reçu du propranolol 20 à 80 mg 3 ou 4 fois par jour., L’indice unitaire des céphalées, un composite du nombre de jours avec céphalées et de la gravité associée des céphalées, a été significativement réduit chez les patients recevant du propranolol par rapport à ceux sous placebo.
tremblement essentiel
dans une étude de 2 semaines, en double aveugle, parallèle, contrôlée versus placebo de 9 patients présentant un tremblement essentiel ou familial, le propranolol, à une dose titrée selon les besoins de 40-80 mg T. I. D. réduit la gravité des tremblements par rapport au placebo.,
sténose sous-aortique hypertrophique
dans une série non contrôlée de 13 patients présentant des symptômes de classe 2 ou 3 de la New York Heart Association (NYHA) et une sténose sous-aortique hypertrophique diagnostiquée lors d’un cathétérisme cardiaque, du propranolol oral de 40 à 80 mg T. I. D. a été administré et les patients ont été suivis pendant 17 mois. Le Propranolol a été associé à une amélioration de la classe NYHA chez la plupart des patients.,
phéochromocytome
dans une série non contrôlée de 3 patients atteints de phéochromocytome sécrétant de la noradrénaline qui ont été prétraités avec un inhibiteur alpha-adrénergique (prazosine), l’utilisation périopératoire de propranolol à des doses de 40 à 80 mg T. I. D. a entraîné un contrôle symptomatique de la pression artérielle.