progrès cliniques en Hématologie &oncologie
Volume 14, Numéro 11, novembre 2016
Contrepoints:
environ 20% à 30% des adultes diagnostiqués avec une leucémie lymphoblastique aiguë sont positifs pour le chromosome de Philadelphie, qui est associé à un mauvais pronostic. Ces patients nécessitent-ils un traitement intensif?, Dans les contrepoints de ce mois, les Drs Nicholas Short et Elias Jabbour plaident pour un traitement intensif, tandis que le Dr Sabina Chiaretti plaide pour un traitement non intensif.
Nicholas J. Short, MD, et Elias Jabbour, MD
Nicholas J. Short, MD, est chercheur en hématologie / oncologie à la Division de Médecine du Cancer de L’Université du Texas MD Anderson Cancer Center à Houston, Texas. Elias Jabbour, MD, est professeur agrégé au Département de leucémie de L’Université du Texas MD Anderson Cancer Center à Houston, Texas.,
Les résultats pour les patients atteints de leucémie lymphoblastique aiguë à chromosome Philadelphia positif (Lal PH+) étaient auparavant lamentables. Le taux de réponse à la chimiothérapie seule variait de 50% à 70% et la survie globale à long terme (OS) était inférieure à 20%.1 à l’ère du traitement par chimiothérapie seule, le seul moyen d’améliorer les résultats des patients atteints de pH+ ALL était la greffe de cellules souches allogéniques (ASCT). De nombreux patients ne sont pas candidats à cette procédure, cependant, en raison de l’absence d’un donneur, d’un âge avancé ou de comorbidités.,
Le rôle des inhibiteurs de la Tyrosine Kinase
le pronostic des patients atteints de Ph+ a tous changé avec l’introduction des inhibiteurs de la tyrosine kinase (ICT) en 2000. Dans une étude, Thomas et ses collègues de notre institution ont montré que l’ajout d’imatinib (Gleevec, Novartis) à la chimiothérapie avec cyclophosphamide hyperfractionné, vincristine, doxorubicine et Dexaméthasone (hyper-CVAD) a plus que doublé le taux de survie à 5 ans de moins de 20% à 43%.,2,3 depuis lors, plusieurs études ont été publiées dans lesquelles l’imatinib plus la chimiothérapie intensive ont produit des taux de survie à long terme de l’ordre de 30% à 50%.4,5 par exemple, dans une grande série prospective du groupe de travail Adult ALL du Medical Research Council du Royaume-Uni, l’ajout d’imatinib à la chimiothérapie a nettement amélioré les résultats.5
Une étude française a comparé une approche de chimiothérapie à intensité réduite par rapport à l’hyper-CVAD comme traitement d’induction et de consolidation pour les adultes atteints de LAL Ph+.,6 Cette étude a révélé que ces approches avaient une efficacité équivalente, mais qu’il y avait moins de décès par induction dans le bras moins intensif. Ceci a soutenu l’utilisation de la chimiothérapie non intensive en combination avec un TKI. La mise en garde, cependant, est que l’imatinib a été administré 2 semaines et 2 semaines de congé dans cette étude, ce qui n’est pas la meilleure façon de combiner la chimiothérapie avec un ICT. Il a été démontré que l’administration continue plutôt qu’intermittente de TKI est un moyen plus efficace de délivrer le TKI dans Ph+ ALL.,7
chez MD Anderson, nous sommes passés de l’imatinib au dasatinib TKI de deuxième génération plus puissant (Sprycel, Bristol-Myers Squibb) en combinaison avec l’hyper-CVAD.8 Cette combinaison a conduit à une réponse moléculaire complète (CMR) chez 65% des patients et à un taux D’OS à 5 ans de 46%. Une étude française menée par Rousselot et ses collègues a adopté une approche différente chez des patients qui n’étaient pas aptes à recevoir une chimiothérapie.9 au total, 71 patients ont reçu du dasatinib plus un corticostéroïde, suivi d’un traitement de consolidation., Le taux de rémission complète (CR) était de 94%, le taux de survie sans événement (EFS) à 5 ans était de 27% et le taux de OS à 5 ans était de 35%. L’émergence de la mutation T315I était fréquente chez les patients au moment de la rechute, affectant 63% de ces patients.
en Italie, Chiaretti et ses collègues ont étudié le dasatinib dans le cadre d’un régime non intensif chez des patients en forme ayant un âge médian de 42 ans.10 Patients ont reçu du dasatinib et un corticostéroïde pendant 3 mois, et ceux qui ont atteint une CMR ont continué à recevoir du dasatinib seul. Les Patients qui n’ont pas obtenu de CMR ont reçu une chimiothérapie plus intensive et/ou une ASCT., L’étude a montré qu’avec l’approche non intensive, le taux de CMR était de 19%, avec un taux de OS à 3 ans pour l’ensemble de la cohorte de 58%. Les Patients atteints de CMR avaient de meilleurs résultats que ceux ayant des résultats moindres (taux de survie sans maladie de 75% vs 44%, respectivement). De plus, une analyse multivariée a conclu que la CMR avait prédit indépendamment les résultats.
Ces résultats suggèrent que nous devrions rechercher des stratégies de traitement dans Ph+ ALL qui améliorent le taux de CMR et empêchent la mutation BCR-ABL1 T315I d’émerger., La clé pour améliorer le taux de CMR est avec des régimes de chimiothérapie plus intensifs qui incorporent des TKI plus puissants. La clé pour empêcher l’acquisition de cette mutation est d’utiliser le puissant inhibiteur de BCR-ABL1 de dernière génération ponatinib (Iclusig, Ariad).
Le Ponatinib est supérieur au Dasatinib, au nilotinib (Tasigna, Novartis) et à l’imatinib en inhibant le produit du gène BCR-ABL1, nous avons donc combiné le ponatinib avec l’hyper-CVAD pour notre prochaine étude.11 Au début de l’étude, nous avons utilisé 45 mg par jour de ponatinib., Cependant, après 2 événements vasculaires survenus chez les 30 premiers patients, nous avons modifié l’étude et réduit la dose de ponatinib à 45 mg par jour pendant les 2 premières semaines, suivie de 30 mg par jour jusqu’à l’atteinte de la CMR, puis suivie de 15 mg par jour indéfiniment. Nous avons traité près de 60 patients (âge médian, 54 ans) avec ce régime, et avons produit un taux de CMR de 79% et un taux de survie à 3 ans de 80%, des résultats supérieurs à tous les autres rapports précédents dans Ph+ ALL., De plus, lorsque nous avons effectué une analyse à 4 mois après L’ASCT, nous n’avons pas observé de différence en faveur de la greffe. Cela suggère que ASCT peut ne pas être nécessaire chez les patients traités par chimiothérapie intensive plus ponatinib. Notamment, nous n’avons pas vu d’autres événements vasculaires après avoir modifié notre schéma thérapeutique pour réduire la dose de ponatinib.
en utilisant les données de notre établissement sur l’hyper-CVAD plus dasatinib ou ponatinib, nous avons effectué une analyse du score de propension de ces deux essais de phase 2 afin de comparer l’efficacité relative de chacun de ces régimes.,12 dans une population appariée, le traitement contenant du ponatinib a été associé à une amélioration significative des taux de survie à 3 ans par rapport au traitement contenant du dasatinib (83% vs 61%, respectivement). Cette amélioration est probablement due aux réponses moléculaires plus profondes obtenues avec le ponatinib.
la valeur de la chimiothérapie Intensive
chez MD Anderson, nous adoptons l’approche de la chimiothérapie intensive plus ponatinib, tandis que Chiaretti et d’autres utilisent une chimiothérapie non intensive plus un TKI., Le taux de CR avec les deux approches est similaire, à près de 100%, mais le taux de CMR est d’environ 80% avec notre régime, contre seulement 20% avec le régime non intensif. Notamment, la CMR est un résultat thérapeutique important, et notre groupe a récemment rendu compte de son impact pronostique dans Ph+ ALL.13 dans cette analyse des patients atteints de Ph + tous ceux qui n’ont pas subi D’ASCT en première rémission, l’atteinte de la CMR à 3 mois était le seul facteur associé au système d’exploitation. Le taux D’OS à 4 ans chez les patients ayant atteint la CMR était de 66%, et l’impact de la CMR était indépendant de l’ICT reçue.,
sur la base de ces résultats, nous pensons que L’ASCT n’est pas nécessaire en première rémission pour les patients qui atteignent une CMR et qui continuent un traitement TKI indéfini. En utilisant cette approche adaptée au risque, nous sommes en mesure d’effectuer beaucoup moins de ces procédures et d’épargner ainsi à de nombreux patients la morbidité et la mortalité associées à L’ASCT. La forte association de réponses moléculaires plus profondes avec les résultats de Ph+ souligne L’importance de choisir un régime avec la meilleure chance d’induire une CMR précoce., L’utilisation d’une chimiothérapie intensive en combinaison avec une ICT de génération ultérieure entraîne des taux de CMR plus élevés que les régimes moins intensifs, et nous utilisons donc cette approche pour tous les patients atteints de Ph+ tous ceux qui sont aptes à recevoir un traitement intensif.
nouvelles approches
bien sûr, nous espérons éliminer un jour le besoin de chimiothérapie intensive sans compromettre l’efficacité. Un agent qui peut s’avérer efficace à cet égard est le blinatumomab (Blincyto, Amgen). Blinatumomab est un vecteur de lymphocytes T bispécifiques qui cible CD19 sur les blastes leucémiques., Il a été approuvé pour une utilisation en rechute ou réfractaire PH négatif tous. Le médicament a également été testé dans le cadre de la rechute ou réfractaire PH + ALL. Dans une étude de 45 patients, le taux de réponse était de 36%, avec 88% des répondeurs atteignant une négativité résiduelle minimale de la maladie.14 la prochaine étape de la recherche devrait consister à examiner cet agent en association avec le ponatinib en tant que traitement de première intention du Lal Ph+.
En conclusion, nous pensons qu’une combinaison de chimiothérapie intensive et D’une ICT est nécessaire pour les patients en forme avec PH+ ALL., L’ICT doit être administré tôt, en même temps que la chimiothérapie et indéfiniment, plutôt que de commencer tardivement ou d’arrêter éventuellement le traitement par ICT. Sur la base des données disponibles aujourd’hui, ponatinib est un agent très efficace pour le pH+ ALL, capable d’atteindre un taux de CR de 100% et un taux de CMR de 79% lorsqu’il est combiné avec une chimiothérapie intensive. Nous pensons que L’ASCT devrait être réservé aux patients en première rémission qui n’ont pas atteint une CMR à 3 mois ou plus tard., L’utilisation d’une chimiothérapie intensive plus un TKI permet d’atteindre le taux de CMR le plus élevé possible et minimise donc le besoin D’ASCT. À l’avenir, nous espérons éventuellement nous débarrasser du besoin de chimiothérapie intensive en utilisant une combinaison d’un TKI plus un nouvel agent tel que le blinatumomab ou un autre nouvel anticorps monoclonal (par exemple, l’inotuzumab ozogamicine).
1. Gleissner B, Gökbuget N, Bartram CR, et al; essai multicentrique allemand du groupe D’étude sur la leucémie lymphoblastique aiguë chez L’adulte., Leader de la pertinence pronostique de la translocation BCR-ABL dans les adultes aiguë de la lignée B leucémie lymphoblastique aiguë: une étude prospective de l’allemand Essai Multicentrique du Groupe et confirmé l’analyse de la réaction en chaîne de la polymérase. Sang. 2002;99(5):1536-1543.
3. Daver N, Thomas D, Ravandi F, et coll. Rapport Final d’une étude de phase II de l’imatinib mesylate avec hyper-CVAD pour le traitement de première ligne de patients adultes avec chromosome de Philadelphie positif d’une leucémie aiguë lymphoblastique. Haematologica. 2015;100(5):653-661.
4. Yanada M, Takeuchi J, Sugiura I, et al; groupe D’étude sur la leucémie adulte au Japon., Taux de rémission complète élevé et résultats prometteurs par combinaison d’imatinib et de chimiothérapie pour la leucémie lymphoblastique aiguë positive BCR-ABL nouvellement diagnostiquée: une étude de phase II par le groupe D’étude japonais Sur la leucémie adulte. J Clin Oncol. 2006;24(3):460-466.
5. Fielding AK, Rowe JM, Buck G, et coll. UKALLXII / ECOG2993: l’ajout d’imatinib à un schéma thérapeutique standard améliore les résultats à long terme de la leucémie lymphoblastique aiguë positive de Philadelphie. Sang. 2014;123(6):843-850.
6., Chalandon Y, Thomas X, Hayette S, et al; groupe de recherche sur la leucémie lymphoblastique aiguë chez l’adulte (GRAALL). Étude randomisée de chimiothérapie à intensité réduite combinée à l’imatinib chez des adultes atteints de leucémie lymphoblastique aiguë Ph-positive. Sang. 2015;125(24):3711-3719.
7. Wassmann B, Pfeifer H, Goekbuget N, et al. Alternant contre simultanées horaires de l’imatinib et de la chimiothérapie de première ligne de traitement pour Philadelphie de la leucémie lymphoblastique aiguë (Ph+). Sang. 2006;108(5):1469-1477.
8. Ravandi F, O’Brien SM, Cortes JE, et coll., Suivi à Long terme d’une étude de phase 2 de chimiothérapie plus dasatinib pour le traitement initial de patients atteints de leucémie lymphoblastique aiguë chromosomique positive de Philadelphie. Cancer. 2015;121(23):4158-4164.
9. Rousselot P, Coudé MM, Gokbuget N, et al. groupe de travail européen sur L’ensemble des adultes (EWALL). Le Dasatinib et de faible intensité de la chimiothérapie chez les patients âgés avec chromosome de Philadelphie positif TOUS. Sang. 2016;128(6):774-782.
10. Chiaretti S, Vitale A, Elia L, et al., Traitement total multicentrique GIMEMA Lal 1509 protocole pour les patients adultes atteints de leucémie lymphoblastique aiguë (Lal) De novo. Résultats mis à jour et stratification pronostique génétique affinée . Sang. 2015; 126(23) (suppl).
11. Jabbour E, Kantarjian H, Ravandi F, et al. Association de l’hyper-CVAD avec le ponatinib comme traitement de première intention chez les patients atteints de leucémie lymphoblastique aiguë chromosomique positive de Philadelphie: étude de phase 2 en un seul centre. Lancette Oncol. 2015;16(15):1547-1555.
12. Sasaki K, Jabbour EJ, Ravandi F, et coll., Hyper-CVAD plus ponatinib versus hyper-CVAD plus dasatinib comme traitement de première ligne pour les patients atteints de leucémie lymphoblastique aiguë chromosomique positive de Philadelphie: une analyse du score de propension . doi: 10.1002 / cncr.30231.
13. Court NJ, Jabbour E, Sasaki K, et al. Impact de la réponse moléculaire complète sur la survie dans les patients avec chromosome de Philadelphie positif d’une leucémie aiguë lymphoblastique. Sang. 2016;128(4):504-507.
14. Martinelli G, Dombret H, Chevallier P, et coll., Réponse moléculaire et hématologique complète chez les patients adultes atteints de leucémie lymphoblastique aiguë (LAL) à précurseur B du chromosome de Philadelphie en rechute/réfractaire (R/R) après traitement par blinatumomab: résultats d’une étude multicentrique de phase 2 à bras unique (ALCANTARA) . Sang. 2015; 126(23) (suppl).
un traitement intensif N’est pas nécessaire, du moins dans L’Induction
Sabina Chiaretti, MD, PhD
Sabina Chiaretti, MD, PhD, est professeure adjointe au Département de Bio-technologies cellulaires et D’Hématologie à L’Université Sapienza de Rome, Italie.,
Ph+ ALL est une entité clinique caractérisée par la présence de la translocation t(9;22) (q34;q11), qui crée la transcription BCR-ABL1. Cette transcription, qui a été reconnue par Nowell et ses collègues dans les années 1960, est pathognomonique à la fois de la leucémie myéloïde chronique et du pH+ ALL. En effet, la reconnaissance et la causalité de cette transcription ont conduit à la génération de molécules dirigées vers la kinase ABL1.
dans le passé, Ph+ ALL était considéré comme le sous-groupe ALL avec le pire pronostic. La chimiothérapie était inefficace dans la majorité des cas, sauf si elle était suivie d’ASCT.,1 Le pronostic a radicalement changé depuis l’introduction de TKIs, maintenant dans leur troisième génération, qui conduisent à une rémission hématologique complète (CHR) dans pratiquement tous les cas et ont amélioré à la fois le système D’exploitation et la survie sans maladie (DFS). En conséquence, OS et DFS dans Ph + Tous sont maintenant similaires à ceux d’autres tous les sous—types—et mieux chez les personnes âgées-et peuvent bientôt même devenir supérieurs à tous les âges.
à la lumière de ce que nous savons maintenant, nous cherchons les réponses à 3 questions majeures: (1) avons-nous vraiment besoin d’un traitement intensifié, au moins dans l’induction?, (2) le traitement intensifié est-il le seul moyen d’augmenter encore la clairance résiduelle minimale de la maladie? et (3) Tous les patients ont-ils besoin D’ASCT?
schémas thérapeutiques basés sur des traitements D’Induction non intensifs
L’incidence du pH+ ALL augmente avec l’âge, plus de 50% des cas étant détectés après la cinquième décennie de vie.2,3 cela a des implications cliniques importantes car les patients âgés présentent généralement plusieurs comorbidités et ne sont donc pas considérés comme aptes à recevoir un traitement intensif., Pour cette raison, le Gruppo Italiano Malattie Ematologiche dell’adulto (groupe GIMEMA) a réalisé un essai (GIMEMA LAL 0201-B) chez des patients âgés en utilisant une stratégie d’induction basée sur l’imatinib. Les Patients ont reçu des corticostéroïdes pour la prophylaxie des complications du système nerveux central (SNC), mais n’ont pas reçu de chimiothérapie systémique. Les 29 patients (âge médian, 69 ans; intervalle, 61-83 ans) inclus dans l’étude ont tous obtenu un RCH, et une rémission moléculaire a été documentée chez 1 patient supplémentaire., Bien que cette étude n’ait pas abordé le traitement après rémission en raison de l’âge des patients, elle a représenté la première preuve de principe de l’efficacité d’un traitement d’induction qui n’incluait pas la chimiothérapie systémique.4
L’essai GIMEMA lal 0904 était une extension naturelle de l’essai 0201-B qui incluait des patients plus jeunes (n=49; âge médian, 45,9 ans; intervalle, 16,9-59,7 ans). La même stratégie d’induction a été appliquée, suivie d’un cycle de consolidation avec une dose élevée de cytarabine et de mitoxantrone (HAM) et, dans la mesure du possible, par un SCT allogénique ou autologue., Des résultats similaires ont été obtenus, avec un taux de CHR de 96% après induction avec l’imatinib seul, et de 100% après le jambon. Le taux de survie à 5 ans était de 48,8% et le taux de survie à 5 ans de 45,8%; ces taux représentent les meilleurs taux de survie à long terme déclarés jusqu’à présent5, à l’exception de ceux déclarés à 2 ans avec le ponatinib TKI de troisième génération.6
GIMEMA Lal 1205 a adopté une approche similaire, bien qu’il ait utilisé le dasatinib TKI de deuxième génération, un TKI plus puissant qui a la limitation d’être inefficace envers la mutation T315I gatekeeper.7 tous les patients de cet essai (n = 55; âge médian, 53 ans.,6 ans, pas de limite d’âge supérieure) atteint un CHR lors de l’induction. En outre, le niveau BCR-ABL1 est tombé en dessous de 10-3 dans 22,7% des cas.
enfin, GIMEMA LAL 1509 a également utilisé du dasatinib suivi d’une chimiothérapie (manuscrit en préparation). Dans cet essai, 58 patients sur 60 (97%) ont obtenu une RC à la fin de l’induction, la DSF était de 58,3% et la OS de 49% à 30 mois, et une CMR (c.-À-D. BCR/ABL1/ABL1=0) a été obtenue dans 19% des cas.
d’Autres groupes ont fourni des résultats similaires., L’essai Programa Español de Tratamiento en Hematología (PETHEMA) Ph-088,basé sur une chimiothérapie moins intensive et une dose accrue d’imatinib, a conduit à des taux de RCH de 100% chez les 29 patients inscrits (âge moyen, 42 ans), à une CMR dans 39% des cas et à une amélioration de L’EFS de 2 ans par rapport aux témoins historiques (67% vs 37%, respectivement).
l’étude du groupe de travail européen sur L’ALL adulte (EWALL) a récemment utilisé une chimiothérapie moins intensive plus de l’imatinib chez des patients âgés (n=71; âge médian 69 ans).,9 le taux de RC dans cette étude était de 96%, un total de 20% des patients ont obtenu une CMR lors de l’induction et le taux de SG à 5 ans était de 36%.
enfin, une comparaison formelle a été récemment décrite par le groupe de recherche sur la leucémie lymphoblastique aiguë chez l’adulte (GRAALL).10 Les auteurs ont comparé les résultats obtenus chez 268 patients traités soit par chimiothérapie à intensité réduite plus imatinib, soit avec le schéma standard imatinib/hyper-CVAD, et ont montré que les taux de RCH étaient significativement meilleurs chez les patients recevant un traitement deintensifié (98% vs 91%)., Les réponses moléculaires étaient comparables dans les deux bras, et une tendance vers une légère supériorité qui n’était pas statistiquement significative a été observée dans les OS à 5 ans (48,3% vs 43,0%) et les EFS (42,2% vs 32,1%).,
pris ensemble, ces résultats conduisent à 3 conclusions importantes: (1) pratiquement tous les patients peuvent obtenir un CHR lors de l’induction; (2) dans certains cas, selon la puissance de L’ICT utilisé, une rémission moléculaire majeure et / ou une CMR peuvent être obtenues, ce qui indique le rôle des approches non intensives dans l’induction et le maintien des réponses moléculaires; et (3) dans tous les essais décrits ci-dessus, aucun ou très peu de décès lors de l’induction ont été enregistrés par rapport aux témoins historiques. (Il n’y a eu aucun décès dans les essais GIMEMA ou PETHEMA Ph-08, et seulement 1 décès est survenu dans L’étude GRAALL.,) Cela démontre qu’une stratégie non intensive a l’avantage d’éviter la toxicité, ce que toutes les études ont rapporté avec un traitement plus intensif.
essais en cours et futurs
Le Ponatinib, le pan-TKI expérimental de troisième génération qui est actif contre la mutation gatekeeper T315I, fournit actuellement des résultats impressionnants. Des chercheurs du MD Anderson Cancer Center ont récemment publié les résultats d’un essai basé sur l’association de ponatinib et du régime hyper-CVAD.,6 des 37 patients inscrits (l’un d’entre eux était déjà en CR au moment de l’inscription), tous ont obtenu un CR—avec 26% atteignant une CMR lors de l’induction. Les EFS à 2 ans et les OS de 81% et 80,4%, respectivement, sont extrêmement encourageants. Néanmoins, 6 décès liés à la toxicité ont été enregistrés chez les patients atteints de CR.
conformément à la stratégie GIMEMA, nous terminons actuellement un essai pour les patients âgés ou ceux qui sont inaptes à suivre un traitement intensif (GIMEMA LAL 1811)., Ce traitement est basé sur l’induction de ponatinib (45 mg) et de corticostéroïdes pour la prophylaxie du SNC, suivie de ponatinib jusqu’à progression ou jusqu’à ce qu’un événement indésirable grave soit enregistré. Bien que les données préliminaires semblent extrêmement prometteuses, l’étude recrute toujours des patients au moment de la presse.
une patiente est traitée ici à L’Université Sapienza, une femme de 85 ans qui a reçu un diagnostic de pH+ ALL en février 2016 et a obtenu une CMR au jour 22 du traitement., Nous avons temporairement interrompu le traitement par ponatinib en raison d’un épisode d’hypertension et avons repris l’agent 2 semaines plus tard à une dose réduite de 30 mg. À 6 mois du diagnostic, son état clinique est excellent et elle a une CMR persistante. Cette découverte renforce l’idée que le traitement non intensifié est au moins aussi efficace que le traitement intensifié, sans produire de toxicités limitant la dose.,
Conclusion
En conclusion, bien que le rôle du traitement de consolidation par ASCT représente toujours la meilleure option curative, au moins pour le moment, les données présentées montrent clairement qu’une induction sans chimiothérapie ou un régime non intensifié fournissent les meilleurs résultats globaux. Enfin, l’introduction de nouveaux agents immunothérapeutiques, tels que le blinatumomab, est susceptible d’améliorer encore les résultats de ces patients et pourrait permettre d’éviter L’ASCT dans une proportion de cas.
1. Pullarkat V, Slovak ML, Kopecky KJ, Forman SJ, Appelbaum FR., L’Impact de la cytogénétique sur le résultat de l’adulte leucémie lymphoblastique aiguë: résultats de Southwest Oncology Group 9400 étude. Sang. 2008;111(5):2563-2572.
3. Chiaretti S, Vitale A, Cazzaniga G, et al. Caractéristiques Clinico-biologiques de 5202 patients atteints de leucémie lymphoblastique aiguë inscrits dans les protocoles Italiens AIEOP et GIMEMA et stratifiés en cohortes d’âge. Haematologica. 2013;98(11):1702-1710.
4. Vignetti M, Fazi P, Cimino G, et coll., Les stéroïdes Imatinib plus induisent des rémissions complètes et une survie prolongée chez les patients âgés de Philadelphie atteints de leucémie lymphoblastique aiguë sans chimiothérapie supplémentaire: résultats du protocole Gruppo Italiano Malattie Ematologiche dell’adulto (GIMEMA) LAL0201-B. Sang. 2007;109(9):3676-3678.
5. Chiaretti S, Vitale A, Vignetti M, et al. Une approche séquentielle avec imatinib, chimiothérapie et greffe pour la leucémie lymphoblastique aiguë pH+ adulte. Résultats finaux de L’étude GIMEMA Lal 0904 . Haematologica. pii:haematol.2016.144535.
6., Jabbour E, Kantarjian H, Ravandi F, et al. Association de l’hyper-CVAD avec le ponatinib comme traitement de première intention chez les patients atteints de leucémie lymphoblastique aiguë chromosomique positive de Philadelphie: étude de phase 2 en un seul centre. Lancette Oncol. 2015;16(15):1547-1555.
7. Foà R, Vitale A, Vignetti M, et al. groupe de travail sur la leucémie aiguë GIMEMA. Dasatinib comme traitement de première intention pour les patients adultes atteints de leucémie lymphoblastique aiguë chromosomique positive de Philadelphie. Sang. 2011;118(25):6521-6528.
8., Ribera JM, Oriol a,González M, et al; programme de traitement hématologique Espagnol; groupes de transplantation hématopoïétique Espagnol. Simultanée d’une chimiothérapie intensive et de l’imatinib avant et après transplantation de cellules souches a été diagnostiqué avec chromosome Philadelphie positif d’une leucémie aiguë lymphoblastique. Résultats de L’essai CSTIBES02. Hématologiques. 2010;95(1):87-95.
9. Rousselot P, Coudé MM, Gokbuget N, et al. groupe de travail européen sur L’ensemble des adultes (EWALL). Le Dasatinib et de faible intensité de la chimiothérapie chez les patients âgés avec chromosome de Philadelphie positif tous. Sang., 2016;128(6):774-782.
10. Chalandon Y, Thomas X, Hayette S, et al; groupe de recherche sur la leucémie lymphoblastique aiguë chez l’adulte (GRAALL). Étude randomisée de chimiothérapie à intensité réduite combinée à l’imatinib chez des adultes atteints de leucémie lymphoblastique aiguë Ph-positive. Sang. 2015;125(24):3711-3719.