les Frontières des Neurosciences Cellulaires

Introduction

la douleur Neuropathique est généralement persistant et insolubles de type de douleur chronique. Cette condition n’est pas un symptôme d’un trouble mais un état pathologique causé par une lésion primaire ou un dysfonctionnement du système nerveux (Backonja, 2003)., Il est bien connu que la douleur neuropathique est une expression de neuroplasticité et provient à la fois du système nerveux périphérique (SNP) et du système nerveux central (SNC).

les recherches antérieures sur la douleur neuropathique se sont principalement concentrées sur le rôle des neurones (Ji et al., 2003; Chen et coll., 2016, 2017)., Après une lésion nerveuse, la sensibilisation périphérique et centrale agit comme des mécanismes importants de la maladie, y compris la sensibilisation et l’hyperexcitabilité des neurones sensoriels primaires ainsi qu’une transmission synaptique excitatrice améliorée ou une transmission synaptique inhibitrice réduite dans les neurones du SNC (Gold et Gebhart, 2010; Kuner, 2010). Parallèlement aux changements dans l’activité des systèmes neuronaux, les cellules non neuronales, en particulier les cellules gliales, sont de plus en plus reconnues comme importantes dans le développement et le maintien de la douleur neuropathique (Ji et al., 2013, 2016)., En ce qui concerne les cellules gliales du SNC, les astrocytes et les microglies ont des rôles bien documentés dans la régulation de la douleur neuropathique, principalement dans la moelle épinière et le cerveau (Ji et al., 2013, 2016; Chen et coll., 2014, 2018).

Les cellules gliales du SNP comprennent principalement des cellules de Schwann et des cellules gliales satellites. Les cellules gliales satellites entourant le somata des neurones ganglionnaires de la racine dorsale (DRG) sont activées avant les cellules gliales centrales après une lésion nerveuse et jouent un rôle critique dans le développement de la douleur neuropathique (Jasmin et al., 2010; Ji et coll., 2013)., Les cellules de Schwann soutiennent non seulement physiquement les axones longs, mais libèrent également une variété de facteurs de croissance pour nourrir et myéliner les grands axones associés (Chen et al., 2012; Kidd et coll., 2013; Su et coll., 2016). Après une lésion du nerf sciatique, les cellules de Schwann activées subissent des changements spectaculaires dans la réponse, y compris la modulation du phénotype, la prolifération, la migration et la libération de nombreux facteurs, qui favorisent finalement la régénération nerveuse (Scheib et Höke, 2013). Il est bien connu que les lésions nerveuses sont de la plus haute importance dans la génération de douleurs neuropathiques., Ainsi, les cellules de Schwann jouent un rôle clé dans l’étude de la douleur neuropathique, mais on sait peu de choses sur la façon dont ces cellules régulent cette condition. Dans cet article, nous discuterons et mettrons à jour les connaissances actuelles sur la façon dont les cellules de Schwann modulent la douleur neuropathique, et nous fournirons une meilleure compréhension des mécanismes sous-jacents (Figure 1).

les Cellules de Schwann et Leur Multipotence

les cellules de Schwann, la plus abondante de cellules gliales dans le PNS, comprennent deux principaux phénotypes: les cellules de Schwann myélinisantes et non les cellules de Schwann myélinisantes. Les deux types proviennent de précurseurs embryonnaires de cellules de Schwann dérivés de la crête neurale., Initialement, ces cellules entourent les marges externes des faisceaux d’axones (Kidd et al., 2013). Les cellules de Schwann soutiennent l’excroissance axonale au cours de cette étape en produisant une variété de facteurs de croissance, tels que le facteur de croissance nerveuse (NGF), le facteur neurotrophique dérivé de la lignée cellulaire gliale (GDNF) et le facteur neurotrophique dérivé du cerveau (BDNF; Kidd et al., 2013). Lors de la maturation et de l’interaction avec les axones, les cellules de Schwann myélinisantes enveloppent les axones plus grands à un rapport de un pour un pour produire une gaine de myéline, tandis que les cellules de Schwann Non myélinisantes incorporent des axones plus petits, formant un faisceau de Remak (Kidd et al., 2013).,

Après une lésion nerveuse, les anciennes cellules myélinisantes dégradent leur myéline et deviennent une classe de cellules non myélinisantes, réparent les cellules de Schwann, qui retrouvent leur potentiel de développement, y compris leur capacité de prolifération, de production de facteurs de croissance, de tri ou de germination et de myélinisation si elles reçoivent les signaux neuronaux appropriés (Griffin et Thompson, 2008; Scheib et Höke, 2013)., Il est important de noter que les systèmes de signalisation sont cruciaux pour le développement de la lignée cellulaire de Schwann, mais ils n’ont pas ou peu de rôle dans la génération de cellules de Schwann réparatrices et la régénération nerveuse (Jessen et Arthur-Farraj, 2019). Cela encourage l’idée que le phénotype différent des cellules de Schwann et leurs transitions sont susceptibles de jouer un rôle différent dans la régulation de la douleur neuropathique, mais il attend toujours les outils sélectifs pour contrôler les cellules particulières et révéler leur rôle spécifique dans le processus de la douleur neuropathique., Notamment, de multiples récepteurs, canaux et molécules actives sont altérés ou activés dans différentes conditions de douleur neuropathique. Les médiateurs gliaux, y compris les cytokines, les chimiokines et les facteurs de croissance, sont produits et sécrétés par les cellules de Schwann activées.

les récepteurs, canaux et molécules actives des cellules de Schwann médient la douleur neuropathique

comme indiqué dans le tableau 1, Plusieurs récepteurs et canaux sont exprimés dans les cellules de Schwann et régulés dans différentes conditions de douleur., Bien que ces molécules ne soient pas libérées, elles activent la signalisation intracellulaire pour libérer des facteurs de croissance, des cytokines et des chimiokines qui régulent les états douloureux (Tableau 2).

L’adénosine triphosphate (ATP) est une molécule importante dans le processus de transmission de l’information sur la douleur (Kuan et Shyu, 2016). Cette substance module l’activation gliale principalement en activant le récepteur du canal ionique P2X et le récepteur couplé aux protéines G (GPCR) P2Y (Lecca et al., 2012). Bien que les récepteurs P2X et P2Y soient exprimés dans les cellules de Schwann, l’accumulation de preuves montre que les récepteurs P2X jouent un rôle critique dans la régulation de la douleur neuropathique (Mayer et al., 1998)., les ARNm de tous les sous-types de récepteurs P2X sont détectables dans les cellules de Schwann, les récepteurs P2X4 – 7 étant fortement exprimés (Su et al., 2019). Des expériences In vivo et in vitro ont révélé que l’expression du récepteur P2X4 est nettement régulée dans les cellules de Schwann des nerfs lésés. Le blocage du récepteur P2X4 dans la microglie peut inverser l’hypersensibilité à la douleur établie après une lésion nerveuse, et le développement d’une hypersensibilité à la douleur après une lésion nerveuse est empêché chez les souris knockout du récepteur P2X4 (Tsuda et al., 2003; Ulmann et coll., 2008)., Cependant, nous n’avons pas observé d’hypersensibilité accrue à la douleur chez les souris présentant une surexpression spécifique du récepteur P2X4 dans les cellules de Schwann par rapport au groupe témoin (Su et al., 2019). Bien que l’expression du récepteur P2X7 dans les cellules de Schwann et les cellules souches adipeuses dérivées de cellules de Schwann ait contribué à la mort cellulaire induite par L’ATP (Faroni et al., 2013). Notamment, l’étude de souris knockout P2X7 a révélé que les nerfs knockout P2X7 possèdent plus d’axones Non myélinisés contenant un plus grand nombre de faisceaux Remak, ce qui augmente la nociception (Faroni et al., 2014b)., Un autre rapport concernant les cellules de Schwann impliquées dans la régulation de la douleur neuropathique montre que la transplantation de cellules de Schwann microencapsulées peut soulager la douleur neuropathique en inhibant la surexpression du récepteur P2X2 / 3 dans les lésions du nerf sciatique (Zhang et al., 2018). Le mécanisme sous-jacent de la régulation ascendante des récepteurs P2X dans les lésions nerveuses est centré sur l’amélioration de la libération de BDNF (Ulmann et al., 2008; Su et coll., 2019), tandis que les autres mécanismes ne sont toujours pas clairs.,

les récepteurs Toll-like (Tlr) sont connus pour réguler l’immunité innée et ont été fortement liée à l’activation des cellules gliales (Nicotra et coll., 2012). TLR2, 3 et 4 sont fortement exprimés dans les cellules de Schwann à la fois aux niveaux d’ARNm et de protéines (Lee et al., 2013). Lee et coll., (2013) ont découvert que les neurones sensoriels nécrotiques induisaient la libération de médiateurs proinflammatoires tels que le facteur de nécrose tumorale α (TNF-α) et les iNOS par des cellules de Schwann de rat cultivées provenant de souris de type sauvage, mais pas celles de souris knockout TLR2, suggérant que les cellules de Schwann sont activées par la reconnaissance TLR2 Notamment, une étude in vivo de Boivin et coll. (2007) ont démontré que la dégénérescence Wallérienne et l’expression des molécules pro-inflammatoires induites par une lésion nerveuse étaient gravement altérées chez les souris TLR2-knockout., Fait frappant, la spécificité masculine de l’implication de TLR4 rachidien dans la douleur neuropathique suggère une différence de sexe dans TLR4 et la signalisation microgliale (Sorge et al., 2011). Malgré le manque de preuves que les cellules de Schwann sont impliquées dans la différence de sexe dans la signalisation TLR dans la douleur neuropathique, toute recherche visant à développer un analgésique antagoniste TLR ou à caractériser une mutation Tlr doit prendre en compte l’effet des différences de sexe si de telles informations sont disponibles.,

le récepteur transmembranaire endocytaire connu sous le nom de protéine liée aux récepteurs LDL 1 (LRP1) est un puissant régulateur des cellules de Schwann qui orchestre de nombreux changements physiologiques et l’activation des cellules de Schwann après une blessure (Campana et al., 2006a; Mantuano et coll., 2011). Lorsque les cellules de Schwann perdent la fonction LRP1 par une délétion spécifique de type cellulaire chez la souris scLRP1 – / – ou par un antagoniste de la protéine associée au récepteur, la survie et la fonction de ces cellules sont compromises (Campana et al., 2006a; Orita et coll., 2013)., Avant la lésion nerveuse, la délétion du gène LRP1 dans les cellules de Schwann a entraîné l’activation de gènes associés à la régénération dans les neurones DRG et le potentiel de provoquer une douleur chronique. Bien que la présence de cellules de Schwann anormales chez les souris scLRP1−/− ait amorcé les neurones DRG blessés pour développer une douleur neuropathique, la réparation nerveuse chez les souris scLRP1 – / – a été associée à des anomalies de l’ultrastructure et principalement dans les faisceaux de Remak (Orita et al., 2013; Boivin et coll., 2007).,

Il est bien connu que les canaux potentiels transitoires de l’ankyrine 1 (TRPA1) sont fortement exprimés par une sous-population de neurones sensoriels primaires (Story et al., 2003). Il a été démontré que la TRPA1 est à l’origine d’une hypersensibilité mécanique dans différents types de douleurs neuropathiques, y compris celles induites par une lésion nerveuse périphérique (Eid et al., 2008). En 2017, TRPA1 s’est avéré exprimé dans les cellules de Schwann à la fois dans les cultures et dans le tronc du nerf sciatique (de Logu et al., 2017)., La même étude a révélé que le silence TRPA1 chez les nocicepteurs atténuait l’allodynie mécanique sans affecter l’infiltration des macrophages, tandis que le silence TRPA1 dans les cellules de Schwann réduisait à la fois l’allodynie mécanique et la neuroinflammation. L’Activation de la cellule de Schwann TRPA1 induit et maintient l’infiltration des macrophages dans le nerf blessé et envoie des signaux paracrine pour activer TRPA1 dans les nocicepteurs ensheathed pour soutenir l’allodynie mécanique (de Logu et al., 2017).

l’acide Lysophosphatidique (LPA) est un lipide bioactif qui interagit avec des RCPG spécifiques (Ishii et al., 2004)., Au moins trois récepteurs LPA spécifiques sont exprimés dans les cellules de Schwann, et ce type de cellule est connu pour exprimer principalement le récepteur LPA1 (Weiner et al., 2001). Le récepteur LPA1 est régulé à la hausse à la suite d’une lésion du nerf sciatique, et les cellules de Schwann cultivées à partir de souris LPA1-null présentent des réponses morphologiques considérablement diminuées au LPA (Weiner et al., 2001). L’injection intrathécale de LPA a induit des changements morphologiques, biochimiques et comportementaux similaires à ceux observés après une lésion nerveuse., Cependant, les souris dépourvues du récepteur LPA1 ne développent pas de signes de douleur neuropathique après une lésion nerveuse périphérique, ce qui suggère que la signalisation LPA médiée par les récepteurs est cruciale dans l’initiation de la douleur neuropathique (Inoue et al., 2004). Bien qu’il n’existe aucune preuve directe et précise caractérisant le rôle des récepteurs LPA1 des cellules de Schwann dans la douleur neuropathique, le récepteur LPA1 est un facteur critique dans la médiation de la douleur neuropathique par les cellules de Schwann.,

le récepteur de l’acide hydroxyle carboxylique de type 2 (HCAR2), une autre classe de GPCR est principalement exprimé sur les adipocytes, les cellules immunitaires périphériques et la microglie cérébrale, et impliqué dans la lipogenèse, les processus inflammatoires (Offermanns, 2017). Récemment, L’expression HCAR2 a été mise en évidence dans le nerf sciatique, principalement dans les cellules positives pour S100 spécifiquement marquées par les cellules de Schwann. Une régulation ascendante de HCAR2 dans le nerf sciatique et le DRG est présente chez les souris neuropathiques., De plus, Le β-hydroxybutyrate, ligand endogène HCAR2, peut réduire l’allodynie tactile dans les modèles de douleur neuropathique chez les souris femelles mais pas mâles. Mais l’effet ne se produit que chez les souris de type sauvage, mais pas chez les souris HCAR2-nulles (Boccella et al., 2019). Bien que HCAR2 ne soit pas spécifiquement exprimé dans les cellules de Schwann, et ne dispose pas de preuves pour étudier son rôle dans les modèles de souris knockout conditionnel, HCAR2 peut être un nouveau récepteur pour la régulation de la douleur neuropathique.,

le récepteur de l’acide γ-aminobutyrique de type B (GABA-B), est l’une des cibles natives du GABA, et Médie la transmission inhibitrice dans le SNC. Les preuves émergentes des fonctions du récepteur GABA-B dans le PNS suggèrent sa contribution à la régulation de la maturation et de la plasticité des cellules de Schwann (Magnaghi et al., 2006). Les récepteurs GABA-B1 et GABA-B2 sont présents dans les neurones, ainsi que dans les cellules de Schwann (Magnaghi et al., 2004)., Les souris conditionnelles avec délétion spécifique des récepteurs GABA-B dans les cellules de Schwann sont hyperalgésiques et allodynies, associées à un phénotype morphologique caractérisé par une augmentation particulière du nombre de petites fibres non myélinisées et de faisceaux Remak, y compris les fibres c nociceptives (Procacci et al., 2012; Faroni et coll., 2014a). Pendant ce temps, l’activation du récepteur GABA-B suite à des traitements de ligands GABA-B avec baclofène et CGP56433, favorise la régénération nerveuse et améliore la douleur neuropathique (Magnaghi et al., 2014)., Ces résultats confirment l’importance des récepteurs GABA-B dans le processus de myélinisation périphérique et dans la modulation de l’activité des fibres nociceptives.

Le complexe majeur d’histocompatibilité de classe II (CMH-II) est présenté à la surface des cellules présentant l’antigène (APC) pour être reconnu par les lymphocytes T. Les principaux APC professionnels sont les cellules dendritiques, les macrophages et les cellules B (Neefjes et al., 2011). Cependant, dans des conditions traumatiques et inflammatoires, les cellules de Schwann ont le potentiel d’exprimer le CMH-II et de présenter des antigènes (Meyer zu Hörste et al., 2010A, b)., Notamment, les cellules de Schwann régularisent à la hausse le CMH-II dans des conditions traumatiques chez les rats femelles mais pas mâles (Liu et al., 2012). Le CMH-II sur les cellules de Schwann active les cellules auxiliaires T et favorise la perte d’axones post-traumatiques et la douleur neuropathique subséquente. Pendant ce temps, la délétion du CMH-II dans les cellules de Schwann myélinisantes peut diminuer l’allodynie mécanique et l’hyperalgésie thermique dans un modèle de lésion de constriction chronique (CCI) chez la souris femelle (Hartlehnert et al., 2017).

D’autres exemples intéressants suggèrent que les cellules de Schwann contrôlent directement le développement de la douleur neuropathique., Une déficience de la voie de signalisation cellulaire Neuréguline/ErbB induit une réponse accrue à l’allodynie mécanique mais aucun changement dans l’hyperalgésie thermique (Chen et al., 2006). De plus, des souris exprimant la glycoprotéine gp120 de L’enveloppe du VIH-1 dans des cellules de Schwann Non myélinisantes et traitées avec de la didanosine, un médicament antirétroviral, présentaient des modifications de la fonction sensorielle (allodynie thermique; Keswani et al., 2006). Une autre cible candidate est le système d’acétylcholine., Les neurotoxines botuliniques, inhibiteurs de la libération de neurotransmetteurs de l’acétylcholine, exerçant leur action en clivant les protéines solubles de fixation du NSF, les protéines SNARE, sont bien établies dans le traitement de la douleur neuropathique (Oh et Chung, 2015). Des expériences in vitro ont montré que les neurotoxines botuliques étaient capables d’interagir avec l’état prolifératif des cellules de Schwann et de faciliter la prolifération des cellules de Schwann (Marinelli et al., 2012)., De plus, les récepteurs de l’acétylcholine sont présents sur la membrane cellulaire de Schwann, et l’activation des récepteurs de l’acétylcholine peut induire une réorganisation de la structure de la myéline (Verdiyan et al., 2016). Bien qu’il n’existe aucune preuve directe pour caractériser fortement le rôle du système acétylcholine des cellules de Schwann dans la douleur neuropathique, ces études indiquent que les neurotoxines Botuliniques peuvent réguler la fonction des cellules de Schwann par le système acétylcholine pour réduire la douleur neuropathique.,

régulation des facteurs de croissance, des Cytokines et des chimiokines dans les cellules de Schwann dans la douleur neuropathique

en réponse à une lésion nerveuse, les médiateurs gliaux produits ou libérés par les cellules de Schwann activées ou les cellules immunitaires recrutées sont également un problème clé dans le contrôle de la douleur neuropathique par les cellules de Schwann. Comme le montre le tableau 2, les cellules de Schwann produisent à la fois de grandes molécules, telles que des facteurs de croissance, des cytokines et des chimiokines, et de petites molécules, y compris L’ATP. Ces médiateurs des cellules de Schwann jouent un rôle critique dans l’activité neuronale et synaptique ainsi que dans la douleur.,

les cytokines pro-inflammatoires telles que le TNF-α, l’IL-1 et l’IL-6 sont des médiateurs gliaux bien étudiés. Les niveaux d’expression de ces molécules sont régulés à la hausse dans le nerf sciatique, la moelle épinière et le DRG des animaux après CCI (Martucci et al., 2008). Les cellules de Schwann activées et les macrophages infiltrants libèrent ces médiateurs, qui contribuent aux dommages axonaux et augmentent l’activité nociceptrice (Campana, 2007; Sacerdote et al., 2008)., Le TNF, la cytokine pro-inflammatoire la plus importante, est détectable dès 6 h après une lésion du nerf sciatique, mais ne présente aucune différence significative par rapport au groupe témoin dans les 7 jours suivant une lésion nerveuse (Scholz et Woolf, 2007). On pense que les cellules de Schwann résidentes activées et les macrophages sont les sources de la production de TNF au stade précoce de la lésion du nerf sciatique (Campana, 2007; Sacerdote et al., 2008). IL-1 et IL-6 sont également produits au début de la blessure, mais ont un effet soutenu sur la douleur neuropathique., Dans les modèles CCI, les niveaux d’ARNm de ces cytokines augmentent 1 jour après la blessure, et les niveaux restent élevés jusqu’à 21 jours après la chirurgie. En plus des cytokines pro-inflammatoires, les médiateurs anti-inflammatoires sont également essentiels à la régulation de la douleur neuropathique (Martucci et al., 2008). Les rapports accumulés montrent que L’IL-10, le médiateur anti-inflammatoire prédominant, est détecté dans le nerf sciatique après le développement d’une lésion (Austin et Moalem-Taylor, 2010; Franchi et al., 2012)., Pendant ce temps, plusieurs stratégies visant à améliorer le niveau d’il-10 endogène ont réussi à prévenir et à soulager l’hypersensibilité à la douleur dans plusieurs modèles de douleur neuropathique (Franchi et al., 2012; Wang et coll., 2012).

L’érythropoïétine (Epo), une autre cytokine anti-inflammatoire, est régulée à la hausse avec son récepteur EpoR après une lésion nerveuse, et la principale source cellulaire d’EPO est activée cellules de Schwann (Li et al., 2005). Au stade précoce de la lésion nerveuse, L’Epo est capable de réduire la production de TNF-α et de faciliter la récupération des états de douleur chronique (Keswani et al.,, 2004; Campana et coll., 2006b). Par conséquent, l’équilibre des médiateurs inflammatoires et anti-inflammatoires pourrait être une cible future pour une intervention thérapeutique.

les chimiokines, en tant qu’autre modulateur de la douleur, sont exprimées dans les neurones ainsi que dans les cellules gliales (Ji et al., 2013, 2016). Dans les cellules de Schwann, la cyclooxygénase – 2 (COX-2) et la protéine chimioattractant monocytaire-1 (MCP-1) sont exprimées après une lésion nerveuse (Toews et al., 1998; Takahashi et coll., 2004). Cependant, les sources cellulaires de ces molécules diffèrent entre les stades précoce et tardif de la lésion nerveuse., La première augmentation du nombre de cellules positives s’est produite environ 1 jour après une lésion nerveuse dans les cellules de Schwann coexprimant S-100. La deuxième augmentation a été notée après 7-14 jours et ces cellules étaient des macrophages coexprimant ED-1 (Toews et al., 1998; Takahashi et coll., 2004). Notamment, une voie distincte CCL2 et TRPA1/stress oxydatif a induit une accumulation de macrophages dans les cellules de Schwann (de Logu et al., 2017). On pense que le stress oxydatif exerce un effet chimioattractant par infiltration de macrophages. La NADPH oxydase – 1 (NOX1) est notablement exprimée dans les cellules de Schwann., TRPA1 dans les cellules de Schwann active une voie de signalisation intracellulaire médiée par NOX1 pour produire un stress oxydatif soutenu, et il maintient également l’infiltration des macrophages dans les sites de lésion, ce qui induit une allodynie en activant TRPA1 sur les nocicepteurs (de Logu et al., 2017).

Les facteurs de croissance jouent un rôle important dans la survie neuronale, la myélinisation et la plasticité synaptique (Park et Poo, 2013). En réponse à une lésion du nerf sciatique, les cellules de Schwann sécrètent plusieurs facteurs de croissance, tels que le NGF, le BDNF et la neurotrophine-3 et 4 (Scheib et Höke, 2013)., Parmi ces facteurs, nous avons constaté que la libération de BDNF induite par le TNF-α Au-delà du niveau basal dans les cellules de Schwann dépend de P2X4R (Su et al., 2019). Cependant, les souris p2x4r-knockout ne présentent pas d’hypersensibilité à la douleur après une lésion nerveuse, ce qui a un effet néfaste sur la libération de facteurs de signalisation intracellulaires, y compris le BDNF (Tsuda et al., 2003). D’autre part, comme le BDNF est un médiateur clé de la douleur neuropathique, les souris BDNF-knockout présentent une hypersensibilité à la douleur réduite après une lésion nerveuse par rapport aux souris de type sauvage (Yajima et al., 2005)., Cependant, la surexpression de P2X4R dans les cellules de Schwann n’a pas entraîné d’augmentation de l’hypersensibilité à la douleur. De plus, l’injection intraplantaire de BDNF n’a induit une allodynie mécanique que chez des souris naïves et non chez des souris présentant des lésions par écrasement du nerf sciatique (Su et al., 2019).

L’ATP est une molécule messagère intracellulaire importante qui interagit avec les purinocepteurs, jouant un rôle crucial dans la formation et la régulation de la douleur neuropathique (Burnstock, 2006). Plusieurs sous-types de récepteurs P2X sont fortement exprimés dans les cellules de Schwann (Su et al., 2019)., L’ATP est libéré des cellules de Schwann dans des conditions physiologiques, et après une lésion nerveuse, des niveaux croissants d’ATP jouent un rôle important dans la sensibilisation périphérique et centrale (Martucci et al., 2008; Tsuda et coll., 2010). L’ATP libéré active les neurones et les cellules de Schwann pour libérer certains médiateurs, y compris les cytokines et les chimiokines pro-inflammatoires (Inoue, 2006)., Notamment, lorsque l’antagoniste des récepteurs P2 à large spectre pyridoxal phosphate-6-azophényl-2′, 4 ‘ – acide disulfonique (PPADS) a été administré après une lésion nerveuse, il a considérablement réduit les niveaux D’IL-1 et D’IL-6, diminué l’allodynie tactile et l’hyperalgésie thermique et a continué à exercer un effet pendant 2-3 semaines après l’administration (Martucci et al., 2008).,

relation entre la démyélinisation et la remyélinisation avec la douleur neuropathique

Il est bien établi que la démyélinisation contribue au développement de la douleur neuropathique en perturbant les caractéristiques moléculaires et structurelles précises des fibres nerveuses. Par exemple, chez les femelles en particulier, les fragments algésiques MBP libérés de la gaine de myéline intacte après une lésion nerveuse via la protéolyse MT1-MMP contrôlent l’allodynie mécanique (Hong et al., 2017). L’altération de la signalisation ErbB dans les cellules de Schwann de myélinisation entraîne une démyélinisation et induit une hypersensibilité mécanique (Tao et al., 2013).,

Cependant, une relation directe entre la remyélinisation et le soulagement de la douleur n’a pas été étudiée. Plusieurs études ont montré une association indirecte entre eux. Par exemple, la gabapentine soulage l’allodynie mécanique et thermique et améliore la remyélinisation nerveuse après une constriction chronique du nerf sciatique (Camara et al., 2015). La démyélinisation focale induite par la lysolécithine des afférents périphériques entraîne des comportements de douleur neuropathique, qui sont réversibles par les cannabinoïdes après la remyélinisation nerveuse près de 3 semaines après le traitement (Wallace et al., 2003)., Nos travaux révèlent que le groupe P2X4-LV est lié à l’amélioration de la remyélinisation et a le potentiel de réduire l’allodynie mécanique induite par une lésion du nerf sciatique (Su et al., 2019). Ainsi, la relation précise de la remyélinisation avec la douleur neuropathique nécessitera une étude plus approfondie.

Conclusions

la douleur neuropathique périphérique est un trouble causé par un traumatisme ou une maladie nerveuse. Dans cet article, nous discutons principalement du rôle des cellules de Schwann dans le développement et le soulagement de la douleur neuropathique directement induite par une lésion nerveuse., En fait, le diabète peut induire plusieurs types de neuropathies, entraînant une douleur spontanée et une perte éventuelle de la sensation de douleur (Mizisin, 2014; Gonçalves et al., 2017). L’état des cellules de Schwann et leur communication avec les axones pourraient être perturbés, conduisant finalement à la perte de fibres et à la douleur. Cependant, la compréhension mécaniste de la réponse cellulaire de Schwann au diabète n’est pas claire. En plus de l’importance des récepteurs gliaux et des médiateurs, L’autophagie cellulaire de Schwann représente une approche puissante pour prévenir l’apparition et la chronification de la douleur neuropathique (Marinelli et al., 2014)., Notamment, la restriction calorique favorise l’autophagie des cellules de Schwann via la protéine kinase activée par L’AMP et facilite la remyélinisation dans les lésions nerveuses, ce qui fournit de nouvelles preuves de L’autophagie des cellules de Schwann en tant qu’approche thérapeutique contre la douleur neuropathique (Coccurello et al., 2018). Dans l’ensemble, l’accumulation de preuves a révélé le rôle clé des cellules de Schwann dans la régulation de la douleur neuropathique. Une compréhension améliorée et étendue des mécanismes neurobiologiques sous-jacents de la douleur neuropathique permettrait le développement d’un traitement efficace de la douleur ciblée.,

Perspectives d’avenir

Une étude mécaniste accrue de la réponse des cellules de Schwann aux lésions nerveuses pourrait révéler les mécanismes moléculaires sous-jacents spécifiques à la douleur neuropathique. La première approche pertinente serait d’étendre le développement récent de modèles de souris Knockin/knockout conditionnels pour étudier les rôles spécifiques des gènes cibles exprimés dans les cellules de Schwann suite à une lésion nerveuse., Deuxièmement, les cellules Remak Schwann Non myélinisantes sont caractérisées par un manque de myéline, mais elles expriment également de manière caractéristique les récepteurs de surface cellulaire et les molécules d’adhésion cellulaire qui sont régulées à la baisse sur les cellules myélinisantes de Schwann. La différence entre les deux types de cellules de Schwann est un facteur qui mérite une étude supplémentaire à l’avenir. Troisièmement, la douleur neuropathique peut résulter de différents types de lésions nerveuses ou de maladies, mais a une prévalence plus élevée chez les femmes que chez les hommes. La façon dont les différences entre les sexes influencent la douleur neuropathique doit également être élucidée dans les études futures., Enfin, le ciblage médicamenteux ou la transplantation de cellules de Schwann sera d’un grand intérêt dans la recherche de stratégies thérapeutiques contre la douleur neuropathique.

contributions des auteurs

GC et ZW ont contribué à la conception et à la conception de la revue et ont rédigé la première ébauche du manuscrit. ZW, GC, WS et YF ont écrit des sections du manuscrit. Tous les auteurs ont contribué à la révision du manuscrit, ont lu et approuvé la version soumise.,

Financement

Ce travail a été soutenu par le programme national de recherche et Développement clé de Chine (2017yfa0104704), la Fondation Nationale des sciences naturelles de Chine (31872773), le programme de recherche fondamentale du Département de L’éducation de la Province du Jiangsu (17kja180009), la Fondation des sciences naturelles de la province »5f7e5396b3″> programme D’innovation pratique de la province du Jiangsu (Kycx17-1906).,

déclaration de conflit d’intérêts

Les auteurs déclarent que la recherche a été menée en l’absence de toute relation commerciale ou financière pouvant être interprétée comme un conflit d’intérêts potentiel.