leucémie myélomonocytaire chronique
la leucémie myélomonocytaire chronique (CMML) est une maladie à cellules souches clonales qui présente à la fois un syndrome myélodysplasique (SDM) et un néoplasme myéloprolifératif (NMP) et est donc classée par L’Organisation Mondiale de la santé (OMS) comme une maladie mixte SDM / NMP. La manifestation typique de la CMML est la monocytose du sang périphérique. Les Patients présentent généralement des cytopénies et une splénomégalie. C’est une maladie rare, avec un mauvais pronostic à long terme et peu d’options de traitement efficaces.,
Êtes-vous sûr que votre patient a une leucémie myélomonocytaire chronique? Que devriez-vous vous attendre à trouver?,moins de 20% de blastes dans le sang ou la moelle osseuse (y compris les myéloblastes, les monoblastes et les promonocytes)
Absence de chromosome Philadelphie et de gène de fusion BCR/ABL
caractéristiques myélodysplasiques: dysplasie impliquant une ou plusieurs lignées myéloïdes
si les caractéristiques myélodysplasiques sont absentes, le diagnostic de cmml peut toujours être posé si les trois autres critères ci-dessus sont remplis et qu’une anomalie clonale acquise est présente, ou s’il existe une monocytose persistante dans le sang périphérique et que toutes les autres causes de monocytose ont été exclues.,
LMMC peuvent être subdivisés en deux catégories en fonction du nombre de blastes trouvé dans le sang périphérique et la moelle osseuse, la LMMC-1 avec moins de 5% de blastes dans le sang périphérique et moins de 10% dans la moelle osseuse, et LMMC-2 avec 5 à 19% de blastes dans le sang périphérique et/ou 10 et 19% dans la moelle osseuse.
Les caractéristiques cliniques, hématologiques et morphologiques de la LMMC sont hétérogènes, et la présentation de la maladie peut aller d’une variante principalement myélodysplasique à une apparence principalement myéloproliférative., Les signes et symptômes courants comprennent la fatigue, la splénomégalie et l’hépatomégalie, la perte de poids, les fièvres et les sueurs nocturnes. Environ 50% des patients ont un nombre de globules blancs (WBC) normal ou légèrement diminué avec une monocytose. Les Patients peuvent être neutropéniques et présenter d’autres caractéristiques du SMD. Chez le reste des patients, le nombre de globules blancs est augmenté au moment du diagnostic et la maladie présente des caractéristiques de nature myéloproliférative.
des anomalies cytogénétiques sont trouvées chez 20 à 40% des patients atteints de CMML, mais il n’y a pas de caractéristiques récurrentes.,
méfiez-vous des autres affections pouvant imiter la leucémie myélomonocytaire chronique:
afin de confirmer le diagnostic de CMML, d’autres malignités myéloïdes doivent être exclues.
la leucémie myéloïde chronique (LMC) doit être éliminée par un dépistage de la fusion des gènes BCR-ABL. En outre, la LMC atypique du chromosome de Philadelphie négatif (Ph -) doit être exclue., Les cas de MDS / MPN avec éosinophilie associée à t (5;12) (q31-33; p12)/ETV6-Pdgfrbqui étaient auparavant inclus dans la catégorie CMML sont maintenant attribués à un groupe distinct de néoplasmes myéloïdes associés à l’éosinophilie et d’anomalies du PDGFRa, du PDGFRB ou du FGFR1 (récepteur du facteur de croissance des fibroblastes 1).Ce groupe de néoplasmes myéloïdes est généralement sensible au traitement par imatinib.
D’autres troubles malins et non malins pouvant provoquer une monocytose du sang périphérique doivent être pris en compte dans le diagnostic différentiel., Ceux-ci comprennent les infections aiguës et chroniques (tuberculose, virus de l’herpès), les affections inflammatoires chroniques (sarcoïde) et d’autres affections malignes telles que le lymphome de Hodgkin.
quelles sont les personnes les plus à risque de développer une leucémie myélomonocytaire chronique:
Il n’existe pas de données fiables sur l’incidence de la LMMC, car elle a souvent été regroupée dans différentes catégories diagnostiques telles que la LMC ou la SMD.
La LMMC est un trouble à prédominance masculine, avec environ deux fois plus d’hommes que de femmes atteints de la maladie. L’âge médian à la présentation est de l’ordre de 65 à 75 ans.,
l’étiologie de cette malignité hématologique est inconnue. Les cancérogènes environnementaux, les rayonnements ionisants et l’exposition antérieure à des agents cytotoxiques peuvent être responsables de certains cas.
quelles études de laboratoire devriez-vous commander pour aider à établir le diagnostic et comment devez-vous interpréter les résultats?
Les tests de laboratoire suivants sont nécessaires pour le diagnostic et la prise en charge de la suspicion de CMML
tests sanguins de Routine
numération formule sanguine complète avec un examen attentif du frottis périphérique, des tests de la fonction rénale et hépatique, des électrolytes, de l’acide urique et de la lactate déshydrogénase., La cytogénétique et l’analyse des poissons doivent être effectuées. La monocytose du sang périphérique est la principale découverte sur le frottis périphérique. Des blastes et des promonocytes peuvent être observés, mais devraient être inférieurs à 20%. D’autres changements dans le sang périphérique sont variables. Les précurseurs de neutrophiles représentent généralement moins de 10% des WBCs. Les éosinophiles sont généralement en nombre normal, mais dans des cas spécifiques peuvent être augmentés de manière spectaculaire; ce dernier est généralement associé à des anomalies cytogénétiques spécifiques. L’anémie légère est une constatation courante. La numération plaquettaire varie, mais une thrombocytopénie est souvent présente. De grandes plaquettes peuvent être observées.,
procédures invasives
biopsie de moelle osseuse et aspiration. La moelle osseuse de CMML est généralement hypercellulaire et peut présenter une hyperplasie monocytaire ou granulocytaire. La prolifération monocytaire est toujours présente, mais peut être difficile à apprécier. La dysgranulopoïèse est présente dans la moelle osseuse de la plupart des patients et une dysérythropoïèse est observée chez plus de la moitié des patients. On trouve des micromégakaryocytes ou des mégacaryocytes avec des noyaux anormalement lobés chez la majorité des patients. Un certain degré de fibrose est observé chez jusqu’à 30% des patients atteints de CMML.,
quelles études d’imagerie (le cas échéant) seront utiles pour établir ou exclure le diagnostic de leucémie myélomonocytaire chronique?
aucune étude d’imagerie spécifique n’est nécessaire pour le diagnostic de CMML.
si vous décidez que le patient a une leucémie myélomonocytaire chronique, quels traitements devriez-vous initier immédiatement?
aucun traitement d’urgence n’est habituellement requis. En cas de transformation en leucémie myéloïde aiguë (LMA), un traitement approprié peut devoir être instauré rapidement.
des thérapies plus définitives?,
Le traitement de la LMMC est très hétérogène, allant des meilleurs soins de soutien, des traitements cytoréductifs et des agents hypométhylants à la transplantation de cellules souches allogènes.
puisque la LMMC était, jusqu’à récemment, incluse dans la catégorie MDS, la plupart des données sur le traitement de la LMMC proviennent des essais MDS, et à ce stade, les deux agents hypométhylants, l’azacitidine et la décitabine sont les deux seuls agents approuvés par la Food and Drug Administration (FDA) pour le traitement de la LMMC. Cependant, seul un petit nombre de patients atteints de LMMC ont été inclus dans les essais testant ces agents dans le SMD.,
quelques petites études portant sur les agents hypométhylants spécifiquement chez les patients atteints de CMML montrent également une activité. Une seule étude de Centre azacitidine a examiné 38 patients atteints de CMML. Le taux de réponse global était de 39%, avec 11% de rémission complète (CR), 3% de rémission partielle (PR) et 28% montrant des améliorations hématologiques selon les critères du groupe de travail International (IWG). La survie globale médiane était de 12 mois. Il y avait un avantage de survie chez les répondants par rapport aux non-répondants; 15,5 mois contre 9 mois, respectivement.,
dans une autre étude portant sur la décitabine, 19 patients atteints de LMMC traités par la décitabine ont été analysés. Le taux de réponse global était de 69%, 58% des patients obtenant une réponse complète et 11% présentant une amélioration hématologique. Ces études et d’autres montrent que les agents hypométhylants sont capables d’induire des réponses complètes ou partielles chez un sous-ensemble de patients atteints de CMML présentant des toxicités acceptables, mais des études supplémentaires sont nécessaires.
la transplantation de cellules souches allogènes reste la seule option curative possible pour la LMMC., Parce que l’âge médian au diagnostic est de 65 à 75 ans, cette option n’est disponible que pour une minorité de patients. Des régimes entièrement myéloablatifs et un conditionnement à intensité réduite ont été utilisés dans ce groupe de patients, le conditionnement à intensité réduite permettant d’envisager la transplantation à une plus grande cohorte de patients. En raison de l’occurrence rare de ce trouble et de l’âge avancé de la plupart des patients, il existe des données limitées sur les résultats des greffes de cellules souches allogènes chez les patients atteints de CMML.,
la mortalité liée au traitement serait de 30 à 40%, avec une survie globale de 25 à 40% sur 2 à 3 ans. Les Patients recevant des greffes à un stade relativement précoce de la maladie semblent avoir les meilleurs résultats.
quelles autres thérapies sont utiles pour réduire les complications?
La thérapie Cytoréductive est couramment utilisée dans la LMMC et comprend de la cytarabine, de l’étoposide et du topotécan à faible dose, bien que les taux de réponse soient très faibles.,
l’association d’hydroxyurée avec des soins de soutien (Soutien transfusionnel, facteurs de croissance) est souvent utilisée chez les patients présentant un mauvais état de performance et les patients plus âgés.
que devez-vous dire au patient et à la famille sur le pronostic?
la survie médiane des patients atteints de LMMC est d’environ 12 à 40 mois. La progression vers la leucémie aiguë se produit dans environ 15 à 30% des cas.
étant donné que le système international de notation pronostique (IPSS) ne devrait pas être utilisé pour la LMMC, d’autres modèles pronostiques ont été proposés., Un certain nombre de paramètres cliniques et hématologiques, y compris la gravité de l’anémie, le degré de leucocytose, la cytogénétique et le pourcentage de blastes sanguins et médullaires, ont été signalés comme des facteurs importants dans le pronostic.
le Score pronostique de MD Anderson est basé sur une étude d’une cohorte de 213 patients atteints de LMMC, où les caractéristiques de la maladie étaient corrélées avec les temps de survie. La survie médiane était de 12 mois dans ce groupe de patients. Taux d’hémoglobine inférieur à 12g / dL, présence de cellules myéloïdes immatures circulantes, nombre absolu de lymphocytes supérieur à 2.,5 x109 / L, et des blastes de moelle osseuse de 10% ou plus ont été associés indépendamment à une survie plus courte par analyse multivariée, et ont été utilisés pour générer un score pronostique. Ce modèle a identifié quatre sous-groupes de patients avec une survie globale médiane de 24, 15, 8 et 5 mois, et a ensuite été validé dans une étude prospective.,
dans un autre modèle portant spécifiquement sur la cytogénétique de 414 patients du registre espagnol des Syndromes myélodysplasiques, diagnostiqués avec une CMML selon les critères de l’OMS, un caryotype anormal était associé à une survie globale plus faible et à un risque plus élevé de transformation leucémique.
scénarios »et si ».
que se passe-t-il si les patients ont une éosinophilie?
La LMMC avec éosinophilie est diagnostiquée lorsque les critères de la LMMC sont présents et que le nombre d’éosinophiles dans le sang périphérique est supérieur à 1,5 x 109/L., Ces patients sont à risque de complications liées à la dégranulation des éosinophiles.
Les Patients atteints de t(5:12) (q31;p12) qui entraîne la formation du gène de fusion TEL/PDGFßR sont maintenant inclus dans une entité unique de néoplasmes myéloïdes associés à une éosinophilie et à des anomalies du PDGFRA, du PDGFRB ou du FGFR1. Ces translocations entraînent une activation constitutive de la fonction tyrosine kinase du PDGFRB et ces patients doivent être traités par imatinib.
l’augmentation focale des éosinophiles peut également être due à la mastocytose qui l’accompagne., La CMML est le néoplasme myéloïde le plus fréquent associé à une mastocytose systémique associée à une maladie hématologique clonale non mastocytaire.
physiopathologie
des anomalies cytogénétiques clonales sont trouvées chez 20 à 40% des patients atteints de CMML, mais aucune n’est spécifique à la maladie. Les anomalies récurrentes les plus fréquentes comprennent la trisomie 8, la délétion 7/7q-et les anomalies structurelles de 12p., Les mutations ponctuelles d’activation de L’oncogène RAS semblent être plus fréquentes dans la CMML que dans les autres troubles du MPN ou du SMD et sont observées chez jusqu’à 40% des patients au moment du diagnostic ou au cours de la maladie. Les Patients atteints de CMML myéloproliférative semblent avoir un taux de mutation plus élevé par rapport à la variante myélodysplasique. Les Patients atteints de CMML myéloproliférative ont montré des taux de survie plus faibles, et il est possible que les mutations RAS soient pertinentes pour la progression de CMML.
Le Facteur de transcription runt-related 1 (RUNX1) joue un rôle important dans l’hématopoïèse normale., Les études de séquençage ont montré des mutations RUNX1 chez 37% des patients atteints de CMML au moment du diagnostic. Des Mutations du gène TET2 ont été identifiées dans plusieurs tumeurs malignes myéloïdes, et une fréquence élevée de mutations TET2 a été décrite dans CMML (15 à 50% dans différentes études). En fait, il semble être muté à une fréquence beaucoup plus élevée dans CMML par rapport à d’autres sous-types de MDS. Des Mutations dans le gène CBL, IDH1 et IDH2 et Asxl1 ont également été décrites pour exister dans des fréquences plus élevées dans CMML., Les études portant sur la signification pronostique de ces mutations dans la LMMC sont contradictoires et des recherches plus approfondies sont en cours.
Environ 5% des patients atteints de CMML portent la mutation JAK2 V617F. Ces patients présentent la variante myéloproliférative de la maladie et présentent une splénomégalie, une fibrose de la moelle osseuse et une augmentation de la mégacaryopoïèse. L’analyse des mutations dans la LMMC montre une hétérogénéité moléculaire de cette maladie et qu’elle peut être associée à de multiples mutations qui s’accumulent probablement au cours de l’évolution de la maladie., À l’avenir, une sous-classification supplémentaire des patients basée sur les mutations présentes aidera probablement dans les décisions de pronostic et de thérapie.
quelles autres manifestations cliniques peuvent m’aider à diagnostiquer la leucémie myélomonocytaire chronique?
la rate, le foie, la peau et les ganglions lymphatiques sont les sites les plus courants d’infiltration leucémique extramédullaire, et une lymphodénopathie généralisée peut être la manifestation de la CMML.
la splénomégalie est généralement le résultat de l’infiltration de la pulpe rouge par les cellules leucémiques., La lymphodénopathie est une présentation rare, mais elle peut être un signe d’accélération de la maladie et de transformation en une phase plus aiguë.
quelles autres études de laboratoire supplémentaires peuvent être commandées?
Les études cytochimiques qui aident à l’identification des monocytes, tels que l’Alpha naphtyl acétate estérase ou l’alpha naphtyl butyrate estérase sont fortement recommandées lorsque le diagnostic de CMML est suspecté.
quelles sont les preuves?
Bacher, U, Haferlach, T, Schnittger, S. « les progrès Récents dans le diagnostic moléculaire de la pathologie et le traitement de la leucémie myélomonocytaire chronique”. Br J Haemat., vol. 153. 2011. p. 149 à 67.
Onida, F, Kantarjian, H, Smith, T. « les facteurs Pronostiques et les systèmes de notation dans la leucémie myélomonocytaire chronique: une analyse rétrospective de 213 patients”. Sang. vol. 99. 2002. p. 840 à 9, 2002.
Beran, M, Wen, S, Shen, Y. « les facteurs Pronostiques et de l’évaluation des risques chroniques meylomonocytic la leucémie: étude de Validation du M. D. Anderson prognostic Scoring System”. La leucémie et le Lymphome. vol. 48. 2007. p. 1150 à 60.
Emanuel, P. « Mixte myéloprolifératif myélodysplasique et de troubles”. Rapports Actuels De Maligancie Hématologique. vol. 2. 2007. pp. 9-12.,
Krishnamurthy, P, Lim, ZY, Nagi, W., « la transplantation Allogénique de cellules souches hématopoïétiques transplantation (SCT) pour la leucémie myélomonocytaire chronique: un seul centre de l’expérience”. Greffe De Moelle Osseuse. vol. 45. 2010. p. 1502 à 7.
Braun, T, Itzykson, R, Renneville, A. « Moléculaires prédictifs de la réponse à la décitabine avancé de la leucémie myélomonocytaire chronique: un essai de phase II”. Sang. vol. 118. 2011. p. 3824 à 31.
Ricci, C, Fermo, E, Corti, S. « Les mutations RAS contribuent à l’évolution de la leucémie myélomonocytaire chronique vers la variante proliférative”. Recherche Clinique Sur Le Cancer. vol. 16. 2010. pp., 2246-56.
Smith, AE, Mohamedali, AM, Kulasekararaj, A. « Le séquençage de nouvelle génération du gène TET2 chez 355 patients atteints de MDS et de CMML révèle une faible abondance de clones Mutants d’origine précoce, mais n’indique Aucune valeur pronostique définie”. Sang. vol. 116. 2010. p. 3923-32.