en 1960, Peter C. Nowell (Figure (Figure1),1), alors membre junior du corps professoral de la Faculté de Médecine de L’Université de Pennsylvanie, avec un étudiant diplômé, David Hungerford, a décrit un petit chromosome inhabituel présent dans les leucocytes de patients atteints de leucémie myéloïde chronique (LMC) (1). Cette anomalie, désignée chromosome de Philadelphie d’après la ville dans laquelle elle a été découverte (2), n’a pas été trouvée dans les leucocytes normaux mais était présente dans les cellules malignes des patients atteints de LMC., Bien qu’un certain nombre d’études précédentes aient montré des anomalies chromosomiques dans le cancer humain, le chromosome de Philadelphie a été la première documentation d’une signature génétique de bonne foi de malignité, et cette découverte a conduit Nowell à émettre l’hypothèse que cette altération génétique pourrait en quelque sorte fournir un avantage de croissance aux cellules anormales.
Peter Nowell, découvreur du chromosome de Philadelphie, lors du symposium de septembre 2006 en son honneur, avec Brian Druker, Owen Witte (rangée du haut), Carlo Croce, Mark Greene et Tony Hunter (rangée du bas).,
Nowell description du chromosome de Philadelphie a inauguré une nouvelle ère dans la recherche sur le cancer. Comme avec presque toutes les expériences de changement de paradigme, le rapport initial du chromosome de Philadelphie et sa relation apparente avec le cancer a soulevé beaucoup plus de questions qu’il n’a répondu. L’une des questions les plus importantes était de savoir si le chromosome de Philadelphie représentait un changement génétique qui était la cause ou la conséquence de la LMC., Si causal, qu’en était-il de l’anomalie chromosomique qui a conduit à la maladie, et si un produit génétique anormal était le coupable, la connaissance de ce produit génétique pourrait-elle conduire à de nouvelles interventions thérapeutiques? Fait important, il était également essentiel de savoir si l’instabilité génétique associée à la LMC était généralisable à d’autres tumeurs malignes ou si elle représentait une situation unique pour un cancer humain important mais encore relativement rare.
Au cours des 47 dernières années, on a vu une explosion des connaissances à mesure que l’on cherchait des réponses à chacune de ces questions et à d’autres questions connexes., À mesure que les techniques cytogénétiques s’amélioraient, le chromosome anormal visualisé par Hungerford et Nowell était déterminé comme étant le résultat d’une translocation réciproque entre les bras longs des chromosomes 9 et 22 (3). Des travaux ultérieurs ont révélé que cette translocation a entraîné une protéine de fusion qui a été exprimée dans les cellules malignes (4-8). Ce travail a stimulé une évaluation intense d’autres cancers afin de déterminer si d’autres changements cytogénétiques pourraient être liés à des tumeurs malignes, généralisant ainsi ce nouveau paradigme., Comme l’apprécieront les lecteurs de cette série, les résultats de ces études ont eu de profondes implications dans notre compréhension de la base génétique du cancer, car les anomalies chromosomiques sont maintenant connues pour être des signatures de tumeurs malignes dans de multiples tissus.
l’importance potentielle du point de rupture de la protéine de fusion Region–v-Abl Abelson murine leukemia viral oncogene homolog (BCR-Abl), produit en tant que produit génique de la translocation t(9;22), est devenue apparente lorsque des études parallèles menées dans d’autres laboratoires ont identifié et commencé à caractériser les protéines tyrosine kinases., Avec la découverte de cette classe d’enzymes, des expériences séminales ont montré qu’elles étaient des points de contrôle absolument critiques de la croissance et de la différenciation cellulaires et que la dérégulation de ces enzymes pouvait conduire à une croissance cellulaire anormale, c’est-à-dire maligne (9-15). Le lien avec la LMC est devenu clair, car l’homologie de séquence et les analyses enzymatiques ont montré que le composant Abl lui-même était une protéine tyrosine kinase (16) et que la protéine de fusion avait perdu sa régulation appropriée (17)., Par la suite, une série d’études importantes utilisant des modèles animaux ont démontré que BCR-Abl est oncogène (18-21) et est la cause, et non le résultat, de la LMC.
Avec cette information en main, la scène était prête pour les tentatives de conception rationnelle des médicaments. Jusque-là, le traitement standard pour la LMC était similaire au traitement pour d’autres tumeurs malignes: administration d’agents cytotoxiques dans l’espoir que les cellules malignes seraient tuées de manière disproportionnée et que la mise à mort serait suffisamment robuste et sélective pour que l’hôte puisse éventuellement monter une réponse antitumorale efficace., Malheureusement, ce résultat positif était rarement le cas, et sans thérapie spécifique contre les cellules malignes, les remèdes étaient rarement atteints. Cependant, l’identification du produit génique causal de la maladie a encouragé les chercheurs à rechercher des agents qui interféreraient spécifiquement avec la fonction de la protéine de fusion BCR-Abl. Cette recherche a finalement conduit à l’identification du mésylate d’imatinib (Gleevec) comme inhibiteur de BCR-Abl (22-24) et a considérablement affecté la qualité de vie des patients souffrant de LMC (25-27)., Ainsi, l’histoire du chromosome de Philadelphie est un modèle pour la façon dont une observation clinique peut être suivie par une science fondamentale rigoureuse utilisant de nouvelles approches, conduisant à de nouvelles hypothèses pouvant être traduites en pratique clinique.
en septembre 2006, le Département de pathologie et de Médecine de laboratoire et L’Abramson Cancer Center de L’école de Médecine de L’Université de Pennsylvanie ont parrainé un symposium pour honorer les contributions de Peter Nowell après 50 ans à sa faculté., Nous avons pu réunir quelques-unes des personnes qui ont fait des découvertes séminales directement liées ou inspirées par le travail de Nowell (Figure (Figure1).1). Cette série de critiques est une collection d’articles de ceux qui ont présenté au symposium.
le premier article de la série est écrit par Nowell lui-même (28). Dans sa revue, Nowell présente une perspective historique décrivant ce qui était connu en 1960 sur le cancer et la génétique et quels étaient les problèmes techniques qui limitaient la capacité des chercheurs à poursuivre leur travail au niveau suivant de la rigueur., Cette revue rappelle au lecteur les progrès réalisés au cours des dernières décennies pour surmonter les obstacles techniques, car nous sommes maintenant en mesure de mener des études définitives pour étudier les fondements moléculaires des tumeurs malignes. Surtout, le point de vue de Nowell souligne comment le travail des autres a influencé sa pensée et comment les efforts de plusieurs chercheurs du monde entier ont collectivement conduit à de nouvelles découvertes majeures. Cette revue prépare le terrain pour les cinq autres articles de la série.,
Tony Hunter du Salk Institute for Biological Studies a été invité à participer au symposium en raison de ses travaux séminaux sur la biologie des protéines tyrosine kinases et sur la façon dont la dérégulation de ces enzymes peut contribuer à la malignité. Comme Nowell, Hunter fournit une perspective historique large sur la façon dont notre compréhension des tyrosine kinases s’est déroulée, soulignant comment les études peuvent catalyser de nouvelles découvertes de manière inattendue (29)., Hunter fournit une chronologie détaillée des expériences effectuées après l’identification du chromosome de Philadelphie qui ont conduit à notre compréhension de la base moléculaire de la LMC et, finalement, au développement d’une thérapie efficace.
Owen Witte de L’Université de Californie à Los Angeles, travaillant avec David Baltimore, a réalisé certaines des études les plus critiques démontrant l’activité tyrosine kinase de c-Abl, la dérégulation de la fonction kinase lorsque Abl est fusionné à BCR et la capacité de transformation de la protéine de fusion., Dans leur revue, Devon Lawson et Witte établissent le lien conceptuel entre la découverte précoce du chromosome de Philadelphie et les altérations génétiques caractéristiques du cancer et la notion actuelle de cellules souches cancéreuses (30). L’étude de ces cellules importantes, en particulier de leur rôle dans le cancer de la prostate, est devenue un objectif majeur, et les études les plus récentes sur le terrain sont soulignées dans la revue.
Le prochain article de notre série est fourni par Mark Greene et ses collègues (31)., Greene, un collègue de Nowell à L’Université de Pennsylvanie, a été recruté par Nowell pour rejoindre la faculté de Penn, en grande partie à cause de L’intérêt du groupe Greene pour les protéines tyrosine kinases (dans ce cas, les membres de la famille EGFR) en ce qui concerne le cancer (32-34). Dans leur revue, Greene et ses collègues décrivent l’histoire de la découverte du rôle de ces kinases dans la malignité, en mettant l’accent sur la base moléculaire de la façon dont les kinases mutantes présentent une fonction dérégulée., Ils décrivent ensuite le développement de nouveaux traitements dirigés contre les membres de la famille EGFR, fournissant un autre exemple passionnant de la façon dont la découverte fondamentale de la pathogenèse moléculaire de la maladie conduit à des interventions spécifiques.
La Cinquième critique de notre série est rédigée par George Calin et Carlo Croce, qui est actuellement à L’Université D’État de L’Ohio (35). Avant son déménagement à Columbus, Croce a passé de nombreuses années à Philadelphie et a été un collaborateur actif avec Nowell sur un certain nombre de projets intrigants., La collaboration Nowell/Croce a mené à plusieurs découvertes importantes examinant d’autres altérations chromosomiques dans les tumeurs malignes, en particulier la découverte que le proto-oncogène Myc était transcriptionnellement activé en raison d’une translocation associée au lymphome de Burkitt (36-38). Dans leur revue, Croce et Calin décrivent des travaux beaucoup plus récents, examinant la possibilité que les gènes codant pour les microARN puissent fonctionner comme des locus de susceptibilité au cancer.
la dernière revue de la série ramène les découvertes fondamentales entourant le chromosome de Philadelphie au chevet du patient (39)., Cette revue, rédigée par Brian Druker et Daniel Sherbenou de L’Oregon Health Sciences University, met en évidence le développement de l’imatinib. Druker, qui a contribué plus que tout autre chercheur, cette agent du laboratoire au patient, décrit la chronologie de son utilisation. Bien que ce médicament ait révolutionné le traitement de la LMC (ainsi que le traitement d’autres tumeurs malignes), trouver de nouveaux traitements pour la rechute de la LMC due au développement de la résistance aux médicaments est le prochain défi., Druker et Sherbenou décrivent des stratégies qui sont prises comme la prochaine génération d’inhibiteurs est envisagée.
Les personnes qui ont assisté au symposium à l’Université de Pennsylvanie en septembre dernier ont eu droit à une journée spéciale qui a réuni les auteurs de ces revues, ainsi que Janet Rowley de l’Université de Chicago , qui ont chacun donné un séminaire engageant. Nous espérons que les articles compilés dans cette série de critiques permettront aux lecteurs de la JCI de capturer une partie de l’excitation de cette journée.