3.3 les polymorphismes génétiques dans les gènes codant pour les enzymes xénobiotiques impliquées dans la bioactivation des AHA
les polymorphismes génétiques dans les gènes codant pour les enzymes catalysant l’activation et/ou la détoxification des AHA pourraient expliquer les différences interindividuelles de susceptibilité à ce groupe de cancérogènes . Les niveaux constitutifs d’expression de l’ARNm P450 1A2 dans le foie humain peuvent varier jusqu’à 15 fois , et l’expression interindividuelle de la protéine P450 1A2 peut varier de 60 fois ., Les facteurs environnementaux et alimentaires , les divers degrés de méthylation de la CpG et les polymorphismes génétiques dans la région amont de régulation 5’du gène P450 1A2 , qui affectent le niveau d’expression de L’ARNm P450 1A2 , peuvent tous conduire à des variations des niveaux de protéines P450 1A2. Cependant, le génotype responsable de l’intervalle de 60 fois >des différences interindividuelles dans L’expression constitutive de P450 1A2 hépatique humaine n’est toujours pas bien compris ., Contrairement à ce qui est observé chez l’homme, la quantité de protéine P450 1A2 dans le foie des rongeurs consanguins ne varie que de plusieurs fois selon les différentes souches . Le niveau d’expression de la protéine P450 1A2 dans le foie humain, en moyenne, est de plusieurs à 10 fois ou supérieur au niveau d’expression de la protéine P450 1A2 dans le foie des rongeurs consanguins . Les différences interspécifiques dans le niveau d’expression de P450 1A2, l’activité catalytique et la régiosélectivité de L’oxydation catalysée par P450 1A2 influencent les propriétés toxicologiques des AHA et doivent être prises en compte dans toute évaluation du risque humain.,
plus de 20 polymorphismes génétiques ont été identifiés dans ces gènes NAT; ces polymorphismes peuvent affecter l’activité catalytique des Nat vers les AAs et les HAAs . Chez l’homme, un polymorphisme génétique commun est observé dans l’arylamine NAT2, donnant lieu à des phénotypes acétylateurs rapides et lents. L’allèle de type sauvage NAT2*4 est associé au phénotype acétylateur rapide, tandis que L’allèle NAT2 * 5b est l’haplotype le plus commun associé au phénotype acétylateur lent ., Certains Aha N-hydroxy-AIA et N-hydroxy-pyrolytiques sont préférentiellement ou exclusivement activés par la protéine NAT2 4, mais pas par la protéine NAT2 5 . Le rôle du polymorphisme génétique NAT2 dans le risque de cancer de la vessie, chez les travailleurs d’usine ou les fumeurs de tabac exposés aux amines aromatiques, est bien documenté . Ce risque accru de cancer a été attribué à l’altération de la capacité des individus N-acétylateurs lents à détoxifier les amines aromatiques, qui sont des cancérogènes de la vessie humaine ., Les données épidémiologiques sur le rôle du polymorphisme génétique NAT2, dans la sensibilité à divers cancers, suggèrent que le rôle de ce polymorphisme varie à la fois avec le cancérogène spécifique et avec le site de l’organe .
contrairement aux amines aromatiques, de nombreux Aha ne sont pas détoxifiés par le NAT2, mais leurs métabolites n-hydroxylés subissent une o-acétylation par le NAT2 pour former des intermédiaires n-acétoxy réactifs qui se lient à l’ADN . Les études épidémiologiques sur le rôle des polymorphismes génétiques NAT2 et le risque de cancer des AHA ont fourni des résultats incohérents ., Étant donné que les enzymes de phase I et II sont nécessaires pour bioactiver les AHA, le risque peut être nettement élevé chez les personnes qui sont à la fois des n-oxydants rapides et des O-acétylateurs rapides. Le tabagisme est un facteur de risque connu pour le cancer colorectal . Deux études épidémiologiques ont rapporté un risque accru marqué de cancer colorectal chez les personnes qui étaient des fumeurs de tabac et qui mangeaient fréquemment des viandes bien cuites. La fumée de tabac et les viandes bien faites sont des sources d’exposition aux AHA., Le risque de cancer élevé n’a été observé que chez les individus possédant des activités élevées des enzymes P450 1A2 et NAT2; ces sujets présentaient un risque de cancer colorectal jusqu’à 8,8 fois plus élevé . Il est à noter que L’AaC, un cancérogène formé en quantités substantielles dans la fumée de tabac et les viandes cuites bien faites, est un puissant génotoxique dans le côlon des rongeurs .
les polymorphismes Mono-nucléotidiques (SNP) dans les gènes SULT peuvent entraîner des changements fonctionnels dans la stabilité ou l’activité catalytique de la protéine traduite., En général, ces SNP sont assez rares dans la population, mais certains, notamment pour L’isoforme SULT 1A1, sont communs. Ils ont été associés non seulement au risque de cancer pour une variété de sites tumoraux, mais aussi à la réponse aux agents thérapeutiques . Les études épidémiologiques sur les polymorphismes génétiques des ult et le risque de cancer posé par les AHA sont limitées et ont fourni des résultats incohérents. Une transition GC → AT AU codon 213 (CGC / Arg à CAC / His) du gène SULT1A1 est un polymorphisme génétique commun ., Le produit génique de cet allèle a une activité enzymatique sensiblement plus faible que le produit génique de l’allèle de type sauvage. Les femmes qui possèdent le génotype Arg/Arg (SULT1A1*1) et qui mangeaient fréquemment des viandes cuites bien cuites présentaient un risque élevé de cancer du sein (odds ratio 3.6); aucune association de ce type n’était évidente chez les femmes avec le génotype His/His, dans cette sous-population de femmes qui mangeaient de la viande . Ainsi, le génotype His/His , caractérisé par une mauvaise bioactivation du HONH-HAAs et du HONH-AAs, était protecteur contre le cancer du sein dans cette population exposée décrite ci-dessus., D’autres études sont justifiées pour confirmer cette observation. Cependant, les polymorphismes génétiques dans SULT1A1 et SULT1A2 n’ont pas été démontrés pour influencer le risque de cancer colorectal , et L’allèle variant SULT1A1*2 n’a pas montré d’association avec le risque de cancer de la prostate .