Au début de 2017, les patients atteints de carcinome hépatocellulaire inopérable (CHC), ou cancer du foie, avaient faim de nouveaux traitements: cela faisait une décennie que le médicament ciblé Nexavar (sorafenib) avait été approuvé par la Food and Drug Administration (FDA). À la fin de l’année, la boîte à outils des oncologues contenait deux autres médicaments pouvant être utilisés après Nexavar en cas de progression de la maladie: le traitement ciblé Stivarga (regorafenib) et l’immunothérapie Opdivo (nivolumab).,
maintenant, d’autres médicaments et immunothérapies ciblés circulent dans le pipeline, ainsi qu’un virus conçu pour infecter et tuer les cellules cancéreuses du foie, mais épargner les cellules saines environnantes.
approbations récentes
« cela a été une année incroyable et une période positive en ce qui concerne nos thérapies pour (les patients atteints) de cancer du foie”, déclare Ghassan K. Abou-Alfa, MD, oncologue médical au Memorial Sloan Kettering Cancer Center à New York., « Nous essayons depuis 10 ans de voir comment nous pouvons améliorer les résultats du sorafénib en essayant différentes choses — en allant dans des thérapies combinées ou même en regardant un traitement de deuxième intention. Beaucoup de grands efforts ont été faits et, malheureusement, tous ont été négatifs. Cependant, cette année a été assez impressionnant. »
Nexavar a été” la première thérapie systémique avec un bénéfice de survie pour le CHC », selon Amit G. Singal, MD.,, professeur agrégé de médecine interne et directeur médical du Parkland Liver Tumor Program à L’Université du Texas Southwestern Medical Center à Dallas. Le médicament est connu sous le nom d’inhibiteur de la tyrosine kinase (TKI), car il agit en ciblant et en désactivant des protéines cancéreuses spécifiques, ou kinases.
en avril 2017, LA FDA a approuvé un autre TKI, Stivarga (regorafenib), car il a été démontré qu’il améliorait la survie par rapport au placebo après une exposition antérieure à Nexavar, dit Abou-Alfa. Dans un essai de phase 3, la survie globale médiane était de 10.,6 mois avec Stivarga plus les meilleurs soins de soutien contre 7,8 mois pour le placebo plus les meilleurs soins de soutien. Stivarga, qui désactive les protéines qui aident à développer les vaisseaux sanguins qui nourrissent les tumeurs, est destiné à être utilisé après Nexavar si la progression de la maladie se produit.
dans l’essai qui a mené à l’approbation, les effets secondaires graves ou graves les plus courants associés à Stivarga étaient l’hypertension, la réaction cutanée main-pied, la fatigue et la diarrhée., Les autres effets secondaires courants comprenaient la douleur, une diminution de l’appétit, une infection, une dysphonie (un problème de contrôle vocal), une bilirubine élevée (ce qui peut indiquer un problème hépatique), de la fièvre, une mucite (ulcération de la muqueuse du tube digestif), une perte de poids, une éruption cutanée et des nausées.
Une classe différente de médicament a été approuvée en septembre 2017. Opdivo est une immunothérapie connue sous le nom d’inhibiteur de point de contrôle car elle cible une protéine qui maintiendrait normalement le système immunitaire en échec; cela libère le système immunitaire pour lutter plus durement contre le cancer.,
dans un essai de phase 2, 15% à 20% des patients atteints d’un cancer du foie ont répondu à Opdivo, ce qui a conduit à son approbation par la FDA en deuxième intention, ce qui signifie qu’il devrait être utilisé après le traitement initial avec un médicament tel que Nexavar, si nécessaire. Cette désignation de deuxième ligne pourrait changer, cependant, lorsque les résultats d’un grand essai de phase 3, Checkmate-459, entrent en jeu, dit Abou-Alfa; L’essai examine si Opdivo pourrait être plus efficace que Nexavar dans le cadre de la première ligne.,
en passe d’être approuvé
dans L’essai de phase 2, Les effets indésirables les plus fréquents dans L’ensemble avec Opdivo étaient des démangeaisons, de la fatigue, des éruptions cutanées et de la diarrhée. Les effets secondaires graves ou graves les plus courants étaient des indicateurs de dommages potentiels au foie ou au pancréas.
un autre TKI semble susceptible d’être approuvé pour le traitement initial du cancer du foie, selon Abou-Alfa. Lenvima (lenvatinib) a été comparé à Nexavar dans un essai clinique, et aucune différence significative dans les résultats de survie n’a été trouvée, dit-il.,
en juin 2017, les résultats d’un essai de phase 3 ont montré que la survie globale médiane avec Lenvima était de 13,6 mois par rapport à 12,3 mois pour Nexavar, des nombres qui sont statistiquement considérés comme égaux les uns aux autres. Lenvima a cependant été plus efficace pour prolonger la survie sans progression, avec une médiane de 7,4 mois contre 3,7 mois avec Nexavar.
Les effets indésirables graves étaient plus fréquents avec Lenvima qu’avec Nexavar (57% contre 49%, respectivement)., Les effets secondaires graves ou graves les plus courants avec les deux médicaments étaient l’hypertension, une diminution du poids, une diminution du nombre de plaquettes, une augmentation de l’aspartate aminotransférase indiquant des lésions hépatiques potentielles, une diminution de l’appétit, une diarrhée et une réaction cutanée main-pied.
L’inhibiteur de la kinase Cabometyx (cabozantinib), un inhibiteur de la protéine C-MET, semble prometteur pour le traitement de seconde ligne. Dans le passé, le médicament expérimental tivantinib, qui inhibe également le c-MET, ne s’est pas révélé efficace par rapport au placebo chez les patients c-MET positifs atteints d’un cancer du foie., Mais lorsque Cabometyx a été étudié versus placebo dans un groupe plus large de patients précédemment traités — ceux dont les cancers du foie ont exprimé c-MET muté et ceux dont la maladie était négative pour la protéine — L’essai a apporté des résultats prometteurs, dit Abou-Alfa.
ces données ont été rapportées lors du Symposium annuel sur les Cancers gastro-intestinaux organisé en janvier par L’American Society of Clinical Oncology. Les chercheurs ont cité une survie globale médiane de 10,2 mois avec Cabometyx contre 8 mois pour le placebo, et une survie sans progression médiane de 5,2 mois avec Cabometyx contre 1,9 mois avec le placebo., Le taux de réponse global parmi les participants était de 4% avec Cabometyx et de 0,4% avec le placebo.
première ligne Versus deuxième ligne
Les effets secondaires graves ou graves les plus fréquents dans le groupe Cabometyx comprenaient une réaction cutanée main-pied, une hypertension, des signes de lésions hépatiques, de la fatigue et de la diarrhée.
Si tous ou plusieurs de ces médicaments sont approuvés, les scientifiques et les médecins seront aux prises avec la question de savoir lesquels devraient être utilisés comme traitements initiaux et lesquels en deuxième ligne., Abou-Alfa décrit ce problème de séquençage comme l’un de ses plus grands défis. Les réponses dépendront des données des essais cliniques en cours sur Cabometyx, Opdivo et d’autres médicaments, dit-il.,
à l’HORIZON
Si L’essai de phase 3 CheckMate-459 prouve Qu’Opdivo est plus efficace que Nexavar comme traitement de première intention, et que d’autres études favorisent également l’immunothérapie initiale, les patients s’attendront à ce que les médecins utilisent des inhibiteurs de checkpoint comme traitement initial, poussant les TKIs dans le cadre de deuxième intention, dit Abou-Alfa, ajoutant qu’il n’y a pas encore assez de données pour deviner quels TKIs seront utilisés avant les autres..
d’Autres traitements potentiels sont plus à l’horizon.,
en tant que traitement de première ligne, les chercheurs testent une combinaison des inhibiteurs de checkpoint Imfinzi (durvalumab) et tremelimumab dans L’étude HIMALAYA.
en deuxième ligne, Le Keytruda (pembrolizumab), un autre inhibiteur du point de contrôle, est testé. Les résultats publiés lors du Symposium sur les Cancers gastro-intestinaux ont montré que le médicament a déclenché une réponse chez 16, 1% des patients atteints d’un cancer du foie avancé, précédemment traités par Nexavar, qui ont participé à un essai.
Six mois, de ces premiers intervenants, 43.,1 pour cent ont continué à tirer profit du médicament et 77,9 pour cent n’avaient pas connu de progression de la maladie.
des effets secondaires sont survenus chez 73,1% des patients, avec de la fatigue et des signes de lésions hépatiques observés chez plus de 10%, et des effets secondaires graves, dont un décès, observés chez 25%.
Il n’est pas encore certain que l’utilisation d’immunothérapies et de TKIs ensemble améliorera les résultats, mais L’idée est sur la table, dit Abou-Alfa. Il est également très optimiste quant aux approches de traitement qui sont locales, plutôt que systémiques., ” Je suis très heureux de voir, et très fier de participer, à L’effort avec Pexa-Vec, qui est considéré comme une injection intratumorale en plus du sorafénib », dit Abou-Alfa à propos du virus oncolytique, conçu pour cibler et tuer spécifiquement les cellules cancéreuses du foie. « Nous verrons bientôt cet essai de phase 3. Il est en cours, et nous verrons où il va nous mener.
« c’est un effort impressionnant”, poursuit-il, « mais l’autre chose qui aura beaucoup de potentiel, bien que nous n’ayons pas encore vu de données, sera la thérapie CAR (chimeric antigen receptor) – T cell., »Cela implique d’éliminer les cellules immunitaires des patients, de les concevoir pour reconnaître et tuer les cellules cancéreuses associées à des protéines spécifiques, et de réinfuser les puissants lymphocytes T. Actuellement, on pense que les thérapies à cellules T car visant le cancer du foie pourraient être plus efficaces si elles ciblent l’alpha-fœtoprotéine, mais des questions demeurent, dit Abou-Alfa.,
Dans un an, avec plus de données, Abou-Alfa s’attend à ce que la communauté scientifique ait plus de réponses pour savoir si Opdivo sera le meilleur Nexavar dans le traitement de première ligne, ainsi que si Imfinzi et tremelimumab, utilisés ensemble, apporteront des avantages significatifs. « Plus important encore », dit-il, » nous verrons des efforts concernant les réponses sur le séquençage, et j’aimerais voir plus d’activité des nouveaux composants que j’ai mentionnés, tels que le virus Pexa-Vec ou la thérapie par cellules T CAR.”