Consumo di alcol come fattore di rischio per la malattia autoimmune della tiroide: Uno studio prospettico

Abstract

Background: Il consumo di alcol è stato identificato come un fattore protettivo per alcune malattie autoimmuni come l’artrite reumatoide e il lupus eritematoso sistemico. Obiettivo: Abbiamo ipotizzato che il consumo di alcol ridurrebbe il rischio di sviluppare malattie autoimmuni della tiroide (AITD)., Progettazione dello studio: Due studi caso-controllo annidati nella coorte prospettica Amsterdam AITD. Il follow-up è stato di 5 anni, con valutazioni annuali. Nello studio A, abbiamo confrontato il consumo di alcol tra casi (soggetti che durante il follow-up sono rimasti eutiroidei ma hanno sviluppato anticorpi perossidasi tiroidea (TPO-Ab), chiamati evento) e controlli (soggetti che sono rimasti eutiroidei e TPO-Ab-negativi). Nello studio B, abbiamo confrontato il consumo di alcol tra casi (soggetti che durante il follow-up hanno sviluppato ipotiroidismo palese, chiamato evento) e controlli (soggetti che non hanno sviluppato ipotiroidismo palese)., Per ogni caso, sono stati selezionati 2 controlli, abbinati per età, durata del follow-up e comportamento del fumo al basale e al momento dell’evento. Risultati: Nello studio A, il consumo di alcol non differiva tra i casi e i controlli in qualsiasi momento. Nello studio B, il numero di soggetti che consumano >10 unità di alcol a settimana non era diverso tra casi e controlli all’ingresso di studio (8.3 vs 14,5%, NS), ma inferiore a 1 anno prima (5.3 contro il 19,7%, p = 0.041) e, al momento dell’evento (6.7 contro il 23,7%, p = 0.044); rispettivi odds ratio sono 0.54 (0.14–2.06), 0.23 (0.05–1.,04) e 0,23 (0,05–1,06). Conclusione: il consumo di alcol non è associato allo sviluppo de novo di TPO-Ab, ma è inferiore nei soggetti che hanno sviluppato ipotiroidismo palese. I dati suggeriscono che il consumo di alcol può proteggere contro l’ipotiroidismo autoimmune palese.

© 2012 European Thyroid Association Published by S. Karger AG, Basel

Introduzione

La malattia autoimmune della tiroide (AITD) è una condizione multifattoriale e si pensa che fattori genetici e fattori ambientali giochino un ruolo nella sua patogenesi., Gli studi gemelli suggeriscono che i fattori genetici rappresentano circa il 70% del rischio di ottenere AITD . Il restante 30% è probabilmente dovuto a fattori ambientali che possono provocare reazioni autoimmuni. L’assunzione di iodio, lo stress, il fumo, i farmaci (ad esempio gli estrogeni), la gravidanza e le infezioni sono stati tutti studiati come determinanti putativi dell’AITD.

Studi recenti suggeriscono un effetto protettivo dell’alcol sullo sviluppo dell’artrite reumatoide e del lupus eritematoso sistemico . I dati disponibili in letteratura supportano infatti la possibilità che l’alcol sia un modulatore del sistema immunitario .,

Nel presente studio abbiamo ipotizzato che il consumo di alcol ridurrebbe il rischio di sviluppare AITD. Abbiamo esaminato l’effetto dell’alcol sulle fasi iniziali e tardive dell’AITD. La presenza di anticorpi perossidasi tiroidea (TPO-Ab) nel siero rappresenta uno stadio precoce di AITD e l’insorgenza di ipotiroidismo palese può rappresentare lo stadio finale tardivo di AITD . Così abbiamo eseguito due studi di caso-controllo annidati nella coorte prospettica di Amsterdam AITD. Nello studio A, abbiamo confrontato il consumo di alcol in soggetti eutiroidei che hanno sviluppato o meno TPO-Ab., Nello studio B, abbiamo confrontato il consumo di alcol in soggetti che hanno fatto o non hanno progredito a ipotiroidismo palese.

Soggetti e metodi

Partecipanti

Il presente studio è stato condotto tra gli 803 soggetti della coorte AITD di Amsterdam. La coorte è stata precedentemente descritta in dettaglio . In breve, la coorte era composta da donne tra i 18 ei 65 anni in buona salute autoproclamata senza una storia di malattia della tiroide, che avevano almeno un parente di primo o secondo grado con iper-o ipotiroidismo autoimmune documentato., I soggetti sono stati seguiti per 5 anni, o più breve, quando overt iper – o ipotiroidismo si era verificato (definito come TSH <0.4 mU/l in combinazione con fT4 >20.1 pmol/l, o TSH >5.7 mU/l in combinazione con fT4 <9.3 pmol/l, rispettivamente). I risultati dei test di funzionalità tiroidea all’ingresso dello studio hanno rivelato ipotiroidismo palese in 10 soggetti e ipertiroidismo palese in 3 soggetti, lasciando 790 soggetti da includere nel presente studio.,

Ad ogni visita annuale, stati raccolti campioni di sangue per misurare il TSH, fT4, TPO-Ab, tireoglobulina anticorpi (Tg-Ab) e TSH-associazione di inibitori di immunoglobuline (TBII), e ai soggetti è stato chiesto di compilare dei questionari sul consumo di alcol (numero di bevande alcoliche a settimana) e l’abitudine al fumo (il fumo attuale, definito come il fumo ora o smesso di fumare nell’ultimo anno). Tutti i soggetti hanno dato il consenso scritto informato e il comitato etico medico del Centro medico accademico di Amsterdam ha approvato lo studio.

Abbiamo eseguito due studi di case-control annidati (A e B).,

Studio Uno: il Consumo di Alcol e de novo Sviluppo di TPO-Ab

al fine di valutare la relazione tra consumo di alcol e la de novo verificarsi di TPO-Ab, abbiamo selezionato i partecipanti dall’inizio coorte di 790 eutiroideo soggetti, con esclusione di quelle donne che avevano anticorpi anti-tiroide al basale (cioè delle concentrazioni sieriche di TPO-Ab ≥100 kU/l, Tg-Ab ≥100 kU/l o TBII ≥12 U/l), coloro che avevano subclinica iper – o ipotiroidismo al basale, e a coloro che non avevano il follow-up., Di conseguenza, sono stati arruolati 521 partecipanti eutiroidei senza alcun segno sierologico di AITD al basale. Un soggetto è stato reclutato come caso in cui era rimasta eutiroidea ma aveva sviluppato TPO-Ab durante il follow-up. Il punto finale di un caso era il momento in cui era diventata positiva per la prima volta per TPO-Ab senza sviluppare TSH anormale (chiamato evento). Questo è successo in 81 soggetti.,

I soggetti della coorte AITD di Amsterdam si sono qualificati per agire come controlli se sono rimasti eutiroidei e sieronegativi per TPO-Ab fino al momento in cui il caso a cui sono stati abbinati ha ricevuto il suo punto finale.

Studio B: Consumo di alcol e sviluppo di ipotiroidismo palese

Al fine di valutare la relazione tra consumo di alcol e sviluppo di ipotiroidismo palese, abbiamo progettato uno studio caso-controllo nidificato nella coorte inception come segue. Un soggetto è stato reclutato come caso in cui aveva sviluppato ipotiroidismo palese durante il follow-up (chiamato evento)., Il punto finale di un caso era il momento in cui aveva sviluppato l’ipotiroidismo palese. I soggetti si sono qualificati come controlli se non erano progrediti verso ipo – o ipertiroidismo palese fino al momento in cui il caso a cui erano stati abbinati aveva ricevuto il suo punto finale.

In entrambi gli studi A e B per ciascun caso, sono stati selezionati 2 controlli. Un soggetto può essere campionato una sola volta come controllo. I controlli per entrambi gli studi sono stati confrontati per età, durata del follow-up e stato di fumo al basale e al momento dell’evento., Il consumo di alcol al basale, 1 anno prima del verificarsi dell’evento e al momento dell’evento è stato confrontato tra casi e controlli.

Le misurazioni di laboratorio

Il TSH e l’fT4 sierici sono stati misurati utilizzando il saggio fluoroimmunologico a risoluzione temporale (Delphia, Turku, Finlandia). I valori di riferimento sono per TSH 0,4 – 5,7 mU / l e per fT4 9,3-20,1 pmol / l.Gli anticorpi della perossidasi tiroidea (TPO) e gli anticorpi della tireoglobulina (Tg) sono stati misurati mediante saggi immunologici a chemiluminescenza (LumiTest anti-TPO e LumiTest anti-Tg, rispettivamente; Brahms GmbH, Berlino, Germania)., Versioni migliorate di entrambi i saggi sono diventate disponibili durante il follow-up: i limiti di rilevamento di questi nuovi saggi erano per TPO-Ab 30 kU/l e per Tg-Ab 20 kU / l. Le concentrazioni di TPO-Ab ottenute con il vecchio saggio sono state moltiplicate per un fattore 0.72 per ottenere valori comparativi nel nuovo saggio. Le concentrazioni di TPO-Ab e Tg-Ab sono state considerate positive a valori ≥100 kU / l. Gli anticorpi del recettore del TSH sono stati determinati come TBII utilizzando il test TRAK (Brahms GmbH), i limiti di rilevamento nei test TRAK di prima e seconda generazione erano rispettivamente di 5 e 1 UI/l e i valori >12 e 1.,5 U / l, rispettivamente, sono stati considerati positivi.

Analisi statistica

I dati normalmente distribuiti sono presentati come media ± SD e le differenze di gruppo sono state analizzate dal test t dello studente. I dati che non sono distribuiti normalmente sono espressi come mediana e 25 ° e 75 ° percentili, e sono stati analizzati da Mann-Whitney U test. I dati categoriali sono espressi come percentuali. Il significato delle differenze tra i gruppi è stato analizzato con il test χ2 o con il test esatto di Fisher nel caso di piccoli numeri. La significatività statistica è stata fissata al 5%.,

Risultati

Studio A: Consumo di alcol e sviluppo de novo di TPO-Ab

Durante il periodo di follow-up di 5 anni, 81 dei 521 soggetti (15,5%) avevano sviluppato TPO-Ab in mantenimento di un TSH normale, e sono stati considerati casi. è possibile selezionare 162 controlli corrispondenti. I casi e i controlli non differivano per età (al basale 36 ± 12 e 36 ± 12 anni, rispettivamente), o per durata del follow-up (2,8 ± 1,3 e 2,8 ± 1,3 anni, rispettivamente). Lo stesso vale per la percentuale di fumatori attuali., La funzione tiroidea non è cambiata durante il follow-up, né nei casi né nei controlli. Al momento della sieroconversione la concentrazione di TPO-Ab aveva un valore mediano di 140 kU/l (intervallo interquartile 110-160 kU/l) (tabella 1).,

Studio B: Consumo di alcol e sviluppo di ipotiroidismo palese

Durante il periodo di follow-up di 5 anni, si sono verificati 38 casi di ipotiroidismo autoimmune palese, come riportato altrove ., è stato possibile selezionare controlli corrispondenti nei quali non si è verificata ipo – o ipertiroidismo palese. I casi e i controlli non differivano per quanto riguarda l’età media (al basale 38 ± 12 e 38 ± 12 anni, rispettivamente), il follow-up medio (3,2 ± 1,3 e 3,2 ± 1,2 anni, rispettivamente) e la percentuale di fumatori in corso al basale, 1 anno prima dell’evento e al momento dell’evento. I casi avevano già concentrazioni sieriche di TSH più elevate e concentrazioni sieriche di fT4 più basse rispetto ai controlli al basale (tabella 1).

Discussione

Lo scopo del presente studi caso-controllo nidificato nell’osservazione Amsterdam AITD studio di coorte è stato quello di valutare in prospettiva il coinvolgimento di alcol in entrambe le fasi iniziali (quando anticorpi anti-tiroide, sviluppare, ma la funzione della tiroide è ancora normale) e fasi tardive (quando palesi disfunzioni della tiroide emerge) del corso naturale di AITD. Troviamo che il consumo di alcol non è associato al verificarsi de novo di TPO-Ab., Tuttavia, abbiamo osservato che il consumo di alcol diminuisce il rischio di sviluppo di ipotiroidismo palese in soggetti suscettibili di sviluppare AITD. All’ingresso dello studio, il consumo di alcol non differiva tra coloro che hanno successivamente sviluppato ipotiroidismo palese e quelli che non lo hanno fatto; l’effetto del consumo di alcol è diventato evidente durante il follow-up, sebbene il rapporto di probabilità al basale fosse già 0.54.

Il presente studio è il primo a valutare la relazione tra consumo di alcol e autoimmunità tiroidea in modo prospettico., La sua natura prospettica garantisce prove solide. Casi e controlli sono stati abbinati per età, durata del follow-up e comportamento del fumo come maggiore età e aumento del tempo di esposizione più lungo mentre il fumo diminuisce la probabilità di sviluppare ipotiroidismo autoimmune e anticorpi tiroidei . La perfetta procedura di corrispondenza tra casi e controlli esclude efficacemente i potenziali pregiudizi e aumenta la validità dei nostri risultati., Un punto debole del nostro studio è il numero limitato di soggetti che si sono convertiti dall’eutiroidismo all’ipotiroidismo palese (n = 38), ma anche con questa piccola dimensione del campione troviamo prove che il consumo di alcol mostra un’associazione inversa con l’ipotiroidismo autoimmune palese. Tuttavia, la limitata dimensione del campione potrebbe aver impedito di trovare una relazione dose-risposta nel nostro studio., Non abbiamo osservato differenze tra casi e controlli quando abbiamo classificato il consumo di alcol in tre gruppi: non bevitori, basso consumo (>0 ma ≤10 unità/settimana) e alto consumo (>10 unità/settimana).

La validità esterna del presente studio è limitata perché abbiamo studiato solo donne che avevano una storia familiare di AITD. I nostri risultati sono in accordo con un recente studio caso-controllo dalla Danimarca in cui è stata ottenuta anche la prova che il consumo di alcol è protettivo per lo sviluppo di ipotiroidismo autoimmune., I casi sono stati 140 pazienti con ipotiroidismo manifesto autoimmune incidente identificati in uno studio danese basato sulla popolazione e sono stati abbinati per età e sesso con 560 controlli reclutati dalla stessa popolazione che avevano una normale funzione tiroidea e nessuna storia di malattia della tiroide. L’odds ratio per lo sviluppo di ipotiroidismo per i consumatori di alcol di 1-10 unità / settimana è stato 0,58 (95% IC 0,35–0,96) e per i consumatori di alcol di >11 unità/settimana è stato 0,40 (95% IC 0,21–0,78) mentre i non bevitori (astensionisti) sono stati utilizzati come gruppo di riferimento., Gli odds ratio osservati non sono cambiati dopo un aggiustamento multivariato per le abitudini al fumo e la storia familiare di ipotiroidismo (0,59 (95% IC 0,35–0,99) e 0,41 (95% IC 0,21–0,79), rispettivamente). I nostri dati su un effetto protettivo dell’alcol sull’ipotiroidismo autoimmune ricordano l’effetto protettivo dell’alcol sullo sviluppo del lupus eritematoso sistemico come trovato in una meta-analisi . L’alcol protegge anche dall’artrite reumatoide: i non bevitori hanno un odds ratio di 4.,17 rispetto ai soggetti che consumano alcol > 10 giorni/mese , e in un altro studio il rapporto di probabilità è 0,5–0,6 per i soggetti nel quartile con il più alto consumo di alcol rispetto al quartile più basso .

Il meccanismo alla base dell’effetto dell’alcol sull’autoimmunità tiroidea non è chiaro. Sebbene i dati sperimentali e clinici suggeriscano che l’alcol è un potenziale modulatore del sistema immunitario, i nostri risultati non suggeriscono alcuna associazione tra alcol e risposta immunitaria nelle prime fasi dell’autoimmunità tiroidea., Si può quindi porre la domanda se i nostri risultati riguardanti lo sviluppo di ipotiroidismo palese sono dovuti ad un effetto diretto dell’alcol sulla ghiandola tiroidea. Studi in passato hanno riportato una diminuzione degli ormoni tiroidei sierici, TSH normale e una risposta smussata del TSH al TRH tra i pazienti alcol-dipendenti . Un effetto tossico diretto e irreversibile dell’alcol sulla ghiandola tiroidea è stato proposto come spiegazione per la riduzione degli ormoni tiroidei sierici., Un effetto tossico diretto potrebbe anche spiegare che l’alcol protegge dallo sviluppo del gozzo, come evidente da una significativa diminuzione del volume tiroideo osservata nei pazienti alcol-dipendenti . Tuttavia, nel nostro studio, il consumo di alcol protetto contro la carenza di ormone tiroideo, rendendo così altamente improbabile un effetto tossico diretto dell’alcol sulla ghiandola tiroidea nel nostro studio.

Recentemente, noi e altri abbiamo riferito che il fumo ha un effetto protettivo sullo sviluppo di anticorpi tiroidei e anche sullo sviluppo dell’ipotiroidismo di Hashimoto., Anche i meccanismi alla base dell’effetto protettivo del fumo su AITD non sono ben compresi finora. Poiché sia il fumo che l’alcol sembrano proteggere dall’ipotiroidismo autoimmune, si può ipotizzare che il fumo e l’alcol agiscano attraverso le stesse vie immunitarie; tuttavia, questo sembra essere meno probabile se ci si rende conto che l’associazione tra il consumo di alcol e l’ipotiroidismo palese nel nostro studio era indipendente dal fumo. Un’ipotesi alternativa potrebbe essere basata sulla genetica., Studi gemelli e studi su ceppi selezionati di animali da laboratorio suggeriscono una forte influenza genetica sulla responsabilità sia per la dipendenza da alcol che da nicotina. Da questo punto di vista si può ipotizzare che i fattori genetici che predispongono al comportamento di dipendenza siano anche coinvolti nella patogenesi dell’autoimmunità tiroidea.

In conclusione, il consumo di alcol di>10 unità / settimana può proteggere dallo sviluppo di ipotiroidismo palese, indipendentemente dal fumo. Il meccanismo alla base di questo fenomeno rimane da chiarire.,

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