FARMACOLOGIA CLINICA
Meccanismo Di Azione
EMLA Crema (lidocaina 2,5% e prilocaina 2.5%), applicato per la pelle intatta underocclusive medicazione, fornisce cutaneo analgesia per il rilascio di lidocaina e prilocaina dalla crema in theepidermal e strati del derma della pelle e dall’accumulo di lidocaina e prilocaina nelle vicinanze ofdermal recettori del dolore e terminazioni nervose. Lidocaina e prilocaina sono agenti anestetici locali di tipo ammidico., Bothlidocaine e prilocaine stabilizzano le membrane neuronali inibendo i flussi ionici richiesti per la conduzione di initiationand degli impulsi, quindi effettuando l’azione anestetica locale.
L’insorgenza, la profondità e la durata dell’analgesia dermica sulla pelle intatta fornita dalla Crema EMLA dipendono principalmente dalla durata dell’applicazione. Per fornire analgesia sufficiente per le procedure cliniche come il posizionamento intravenouscatetere e venipuntura, EMLA Crema deve essere applicato sotto una medicazione occlusiva per almeno 1 ora., Per fornire l’analgesia dermica per le procedure cliniche quale la raccolta spaccata dell’innesto della pelle, EMLA Creamshould è applicato nell’ambito della medicazione occlusiva per almeno 2 ore. L’analgesia dermica soddisfacente si ottiene 1 ora dopo l’applicazione, raggiunge il massimo a 2-3 ore e persiste per 1-2 ore dopo la rimozione. L’assorbimento dalla mucosa genitale è più rapido e il tempo di insorgenza è più breve (da 5 a 10 minuti) rispetto a dopo l’applicazione sulla pelle intatta.,Dopo un’applicazione di 5-10 minuti della crema di EMLA alla mucosa genitale femminile, la durata media di effectiveanalgesia ad uno stimolo del laser dell’argon (che ha prodotto un dolore tagliente e pungente) era 15-20 minuti (variazioni individuali nell’intervallo di 5-45 minuti).
L’applicazione cutanea di EMLA Cream può causare un blanching transitorio e locale seguito da un eritema o da un eritema transitorio e locale.
Farmacocinetica
EMLA Cream è una miscela eutettica di lidocaina 2,5% e prilocaina 2,5% formulata come anoil in emulsione acquosa., In questa miscela eutettica, entrambi gli anestetici sono liquidi a temperatura ambiente (vedi DESCRIZIONE) e la penetrazione e il successivo assorbimento sistemico di prilocaina e lidocaina sono migliorati rispetto a quelli che si vedrebbero se ciascun componente in forma cristallina fosse applicato separatamente come crema topica al 2,5%.
Assorbimento
La quantità di lidocaina e prilocaina assorbite sistematicamente dalla crema EMLA è direttamente correlata sia alla durata dell’applicazione che all’area su cui viene applicata. In due studi farmacocinetici, 60 g di crema EMLA (1,5 g di lidocaina e 1.,5 g prilocaina) è stato applicato a 400 cm2 di pelle intatta sulla coscia thelateral e poi coperto da una medicazione occlusiva. I soggetti sono stati quindi randomizzati in modo tale che la metà dei soggetti ha rimosso la medicazione occlusiva e la crema residua dopo 3 ore, mentre il resto ha lasciato la medicazione in posizione per 24 ore. I risultati di questi studi sono riassunti di seguito.,
TABELLA 1: Assorbimento di lidocaina e prilocaina da crema EMLA: Volontari normali(N=16)
Quando 60 g di crema EMLA sono stati applicati oltre 400 cm2 per 24 ore, i livelli ematici di picco di lidocaina sonocirca 1/20 il livello tossico sistemico. Allo stesso modo, il livello massimo di prilocaina è di circa 1/36 il livello tossico. In uno studio di farmacocinetica, EMLA Crema è stata applicata sulla cute del pene in 20 pazienti adulti di sesso maschile in dosi comprese tra 0,5 g e 3,3 g per 15 minuti. Le concentrazioni plasmatiche di lidocaina e prilocaina dopo l’applicazione di EMLACream in questo studio erano costantemente basse (2.,da 5 a 16 ng/mL per lidocaina e da 2,5 a 7 ng / mL perprilocaina). L’applicazione della crema di EMLA a pelle rotta o infiammata, o a 2.000 cm2 o più di pelle wheremore di entrambi gli anestetici sono assorbiti, ha potuto provocare i più alti livelli del plasma che potrebbero,in individui suscettibili, produrre una risposta farmacologica sistemica.
L’assorbimento della Crema EMLA applicata alle mucose genitali è stato studiato in due clinicaltrials in aperto. Ventinove pazienti hanno ricevuto 10 g di crema EMLA applicata per 10-60 minuti nei fornici vaginali.,Le concentrazioni plasmatiche di lidocaina e prilocaina dopo l’applicazione di crema EMLA in questi studi variavano da 148 a 641 ng / mL per lidocaina e da 40 a 346 ng/mL per prilocaina e il tempo per raggiungere la massima concentrazione (tmax) variava da 21 a 125 minuti per lidocaina e da 21 a 95 minuti per prilocaina.Questi livelli sono ben al di sotto delle concentrazioni previste per dare origine a tossicità sistemica (circa 5000ng/mL per lidocaina e prilocaina).,
Distribuzione
Il più grande volume di distribuzione per prilocaina produce le concentrazioni plasmatiche più basse di prilocaina observedwhen gli importi uguali di prilocaina e di lidocaina sono amministrati. A concentrazioni prodotte dall’applicazione della crema di ofEMLA, la lidocaina è legata approssimativamente al 70% alle proteine plasmatiche, principalmente alfa-1-acido glycoprotein.At concentrazioni plasmatiche molto più elevate (da 1 a 4 µg/mL di base libera) il legame alle proteine plasmatiche della lidocaina dipende dalla concentrazione. La prilocaina è legata al 55% alle proteine plasmatiche., Sia la lidocaina che la prilocaina attraversano la barriera placentare e ematoencefalica, presumibilmente per diffusione passiva.
Metabolismo
Non è noto se la lidocaina o la prilocaina siano metabolizzate nella pelle. La lidocaina è metabolizedrapidly dal fegato ad un certo numero di metaboliti compreso il monoethylglycinexylidide (MEGX) andglycinexylidide (GX), di cui entrambi hanno attività farmacologica simile a, ma meno potente che quello oflidocaine. Il metabolita, la 2,6-xilidina, ha attività farmacologica sconosciuta., Dopo somministrazione endovenosa, le concentrazioni di MEGX e GX nel siero variano rispettivamente dall ’11 al 36% e dal 5 all’ 11% delle concentrazioni di lidocaina. La prilocaina è metabolizzata sia nel fegato che nei reni dalle amidasi ai varimetaboliti compreso orto-toluidina e N-n-propilalanina. Non è metabolizzato dalle esterasi plasmatiche. Il metabolita della Teortho-toluidina ha dimostrato di essere cancerogeno in diversi modelli animali (vedere la sottosezione della carcinogenesi delle PRECAUZIONI)., Inoltre, l’orto-toluidina può produrre metaemoglobinemia seguentedosi sistemiche di prilocaina che si avvicinano a 8 mg / kg (vedi REAZIONI AVVERSE). I pazienti molto giovani, i pazienti con carenze di glucosio-6-fosfato deidrogenasi e i pazienti che assumono farmaci ossidanti comeantimalariali e sulfonamidi sono più suscettibili alla metaemoglobinemia (vedere la sottosezione di PRECAUZIONI sulla metaemoglobinemia).
Eliminazione
L ‘ emivita terminale di eliminazione della lidocaina dal plasma dopo somministrazione endovenosa è approssimativamente di 65-150 minuti (media 110, ±24 DS, n=13)., Più del 98% di una dose assorbita di lidocaina può essere recuperato nelle urine come metaboliti o farmaco progenitore. La clearance sistemica è compresa tra 10 e 20 mL/min/kg (media 13, ±3 DS, n=13). L’emivita di eliminazione della prilocaina è di circa 10-150 minuti (media 70,±48 SD, n=13). La clearance sistemica è compresa tra 18 e 64 mL / min / kg (media 38, ±15 DS, n=13). Durante gli studi endovenosi, l’emivita di eliminazione della lidocaina è risultata statisticamente significativamente più lunga nei pazienti anziani (2,5 ore)rispetto ai pazienti più giovani (1,5 ore)., Non sono disponibili studi sulla farmacocinetica endovenosa di pazienti anziani con prilocaina.
Pediatria
Alcuni dati farmacocinetici (PK) sono disponibili nei neonati (da 1 mese a<2 anni) e nei bambini (da 2 a<12 anni). Uno studio di farmacocinetica è stato condotto su 9 neonati a termine (età media: 7 giorni e età gestazionale media: 38,8 settimane)., I risultati dello studio mostrano che i neonati avevano concentrazioni plasmatiche comparabili di lidocaina e prilocaina e concentrazioni di metaemoglobina nel sangue come quelle riscontrate in precedenti studi farmacocinetici pediatrici e studi clinici. C’era una tendenza verso un aumento della formazione di metaemoglobina. Tuttavia, a causa delle limitazioni del test e di una quantità molto ridotta di sangue che potrebbe essere raccolto dai neonati, sono state riscontrate grandi variazioni nelle concentrazioni riportate sopra.
Popolazioni speciali
Non sono stati condotti studi farmacocinetici specifici. L’emivita può essere aumentata nella disfunzione cardiaca oepatica., L’emivita di Prilocaina può anche essere aumentata nella disfunzione epatica o renale poiché entrambi gli organi di ofthese sono coinvolti nel metabolismo della prilocaina.
Studi clinici
L’applicazione di EMLA Cream negli adulti prima della cannulazione endovenosa o della venipuntura è stata studiata in 200 pazienti in quattro studi clinici in Europa. L’applicazione per almeno 1 ora ha fornito significativamente più analgesia dermica rispetto alla crema di placebo o al cloruro di etile. La crema EMLA era paragonabile alla lidocaina sottocutanea, ma era menoefficace della lidocaina intradermica., La maggior parte dei pazienti ha trovato il trattamento con crema EMLA preferibile alla lidocaineinfiltration o allo spray di cloruro di etile.
La crema EMLA è stata confrontata con l’infiltrazione di lidocaina allo 0,5% prima della raccolta dell’innesto cutaneo in un’etichetta apertastudio in 80 pazienti adulti in Inghilterra. L’applicazione della crema EMLA per 2-5 ore ha fornito l’analgesico dermicocomparabile all’infiltrazione di lidocaina.
L’applicazione di EMLA Cream nei bambini è stata studiata in sette studi non statunitensi (320 pazienti) e in uno studio statunitense(100 pazienti)., In studi controllati, l ‘applicazione di EMLA Crema per almeno 1 ora con o senza presurgicalmedication prima dell ‘inserimento dell’ ago ha fornito una riduzione significativamente maggiore del dolore rispetto al placebo. Nei bambini al di sotto dell’età di sette anni, la crema EMLA era meno efficace rispetto ai bambini più grandi o agli adulti.
EMLA Crema è stata confrontata con placebo nel trattamento laser delle macchie port-wine facciali in 72 pazienti pediatrici (di età compresa tra 5 e 16 anni). EMLA Crema è stata efficace nel fornire sollievo dal dolore durante il trattamento laser.,
La crema EMLA da sola è stata confrontata con la crema EMLA seguita da infiltrazione di lidocaina e lidocaina da sola prima della crioterapia per la rimozione delle verruche genitali maschili. I dati di 121 pazienti hanno dimostrato che la crema EMLA non era efficace come unico agente anestetico nella gestione del dolore dalla procedura chirurgica., L’amministrazione di crema di EMLA prima di infiltrazione della lidocaina ha fornito il disagio reliefof significativo connesso con infiltrazione anestetica locale e così era efficace nella riduzione globale di painfrom la procedura soltanto una volta usata insieme con infiltrazione anestetica locale di lidocaina.
EMLA Cream è stato studiato in 105 neonati a termine (età gestazionale: 37 settimane) per le procedure di prelievo del sangue e circoncisione., Quando si considera l’uso della crema EMLA nei neonati, le preoccupazioni principali sono ilassorbimento sistematico dei principi attivi e la successiva formazione di metaemoglobina. Negli studi clinici condotti nei neonati, i livelli plasmatici di lidocaina, prilocaina e metaemoglobina non sono stati riportati in un intervallo che dovrebbe causare sintomi clinici.
Gli effetti dermici locali associati all’applicazione di Crema EMLA in questi studi sulla pelle intatta hanno incluso pallore,arrossamento ed edema e sono stati di natura transitoria (vedere REAZIONI AVVERSE).,
L’applicazione di EMLA Crema sulle mucose genitali per interventi chirurgici superficiali minori (ad es. rimozione di condilomi acuminati) è stata studiata in 80 pazienti in uno studio clinico controllato con placebo (60 pazienti hanno ricevuto EMLA Crema e 20 pazienti hanno ricevuto placebo). Crema EMLA (da 5 a 10 g) applicata tra 1 e 75 minuti prima dell’intervento, con un tempo mediano di 15 minuti, ha fornito un’anestesia locale efficace per i minoriprocedure chirurgiche superficiali. La maggiore estensione di analgesia, misurata dai punteggi VAS, è stata raggiunta dopo l’applicazione da 5 a 15 minuti., L’applicazione della crema EMLA alle mucose genitali come pretrattamento per l’infiltrazione anestetica locale è stata studiata in uno studio in doppio cieco, controllato con placebo in 44 pazienti di sesso femminile (21 pazienti hanno ricevuto crema EMLA e 23 pazienti hanno ricevuto placebo) programmato per l’infiltrazione prima di una procedura chirurgica della vulva esterna o della mucosa genitale. La crema di EMLA applicata alle membrane mucose genitali per5-10 minuti ha provocato l’anestesia attuale adeguata per l’iniezione anestetica locale.,
Individualizzazione della dose
La dose di Crema EMLA che fornisce un’efficace analgesia dipende daldurata dell’applicazione sull’area trattata.
Tutti gli studi farmacocinetici e clinici hanno impiegato uno spesso strato di Crema EMLA (da 1 a 2 g / 10 cm2). La durata dell’applicazione prima della venipuntura era di 1 ora. La durata dell’applicazione prima di prendere splittspessore innesti cutanei era di 2 ore. Un’applicazione più sottile non è stata studiata e può risultare in una meno completeanalgesia o una durata più breve di analgesia adeguata.,
L’assorbimento sistemico di lidocaina e prilocaina è un effetto collaterale dell’effetto locale desiderato. La quantità di droga assorbita dipende dalla superficie e dalla durata dell’applicazione. I livelli ematici sistemici dipendono dalquantità assorbita e dalle dimensioni del paziente (peso) e dal tasso di eliminazione sistemica del farmaco. La lunga durata dell’applicazione, l’ampia area di trattamento, i piccoli pazienti o l’eliminazione compromessa possono causare livelli ematici elevati. I livelli ematici di Thesystemic sono tipicamente una piccola frazione (1/20-1/36) dei livelli ematici che producono la tossicità.,La tabella 2 riporta le dosi massime raccomandate, le aree di applicazione e i tempi di applicazione per i lattanti e i bambini.,/td>
* Queste sono le linee guida generali per evitare la tossicità sistemica nell’applicazione di EMLA Cream a pazienti con pelle normale intatta e con normale funzionalità renale ed epatica.
* * Per un calcolo più individualizzato di quanta lidocaina e prilocaina possono essere assorbite, i medici possono utilizzare le seguenti stime di assorbimento di lidocaina e prilocaina per bambini e adulti:
L’assorbimento medio stimato (±SD) della lidocaina è 0,045 (±0,016) mg/cm2/ora.
L’assorbimento medio stimato (±SD) della prilocaina è 0,077 (±0,036) mg/cm2/ora.,
Una dose antiaritmica IV di lidocaina è di 1 mg/kg (70 mg/70 kg) e dà un livello ematico di circa 1 µg / mL.Si prevede tossicità a livelli ematici superiori a 5 µg / mL. Aree più piccole di trattamento sono raccomandate in un paziente debilitato, in un bambino piccolo o in un paziente con eliminazione compromessa. Diminuire la durata dell’applicazione èlikely per diminuire l’effetto analgesico.