Frontiere nelle neuroscienze cellulari

Introduzione

Il dolore neuropatico è un tipo di dolore cronico tipicamente persistente e intrattabile. Questa condizione non è un sintomo di un disturbo ma uno stato patologico causato da una lesione primaria o disfunzione nel sistema nervoso (Backonja, 2003)., È noto che il dolore neuropatico è un’espressione di neuroplasticità e deriva sia dal sistema nervoso periferico (PNS) che dal sistema nervoso centrale (CNS).

La ricerca passata sul dolore neuropatico si è concentrata principalmente sul ruolo dei neuroni (Ji et al., 2003; Chen et al., 2016, 2017)., A seguito di una lesione nervosa, sia la sensibilizzazione periferica che quella centrale agiscono come importanti meccanismi di malattia, tra cui la sensibilizzazione e l’ipereccitabilità dei neuroni sensoriali primari, nonché una maggiore trasmissione sinaptica eccitatoria o una ridotta trasmissione sinaptica inibitoria nei neuroni del SNC (Gold e Gebhart, 2010; Kuner, 2010). Parallelamente ai cambiamenti nell’attività dei sistemi neuronali, le cellule non neuronali, in particolare le cellule gliali, sono sempre più riconosciute come importanti nello sviluppo e nel mantenimento del dolore neuropatico (Ji et al., 2013, 2016)., Per quanto riguarda le cellule gliali nel SNC, sia gli astrociti che la microglia hanno ruoli ben documentati nella regolazione del dolore neuropatico, principalmente nel midollo spinale e nel cervello (Ji et al., 2013, 2016; Chen et al., 2014, 2018).

Le cellule gliali del PNS includono principalmente cellule di Schwann e cellule gliali satelliti. Le cellule gliali satelliti che circondano i somati dei neuroni del ganglio della radice dorsale (DRG) vengono attivate prima delle cellule gliali centrali dopo la lesione del nervo e svolgono un ruolo critico nello sviluppo del dolore neuropatico (Jasmin et al., 2010; Ji et al., 2013)., Le cellule di Schwann non solo supportano fisicamente gli assoni lunghi, ma rilasciano anche una varietà di fattori di crescita per nutrire e mielinare i grandi assoni associati (Chen et al., 2012; Kidd et al., 2013; Su et al., 2016). Dopo la lesione del nervo sciatico, le cellule di Schwann attivate subiscono cambiamenti drammatici nella risposta, tra cui modulazione del fenotipo, proliferazione, migrazione e rilascio di numerosi fattori, che alla fine promuovono la rigenerazione nervosa (Scheib e Höke, 2013). È ben noto che la lesione del nervo è della massima importanza nella generazione di dolore neuropatico., Pertanto, le cellule di Schwann svolgono un ruolo chiave nello studio del dolore neuropatico, ma si sa poco su come queste cellule regolano questa condizione. In questo articolo di revisione, discuteremo e aggiorneremo le attuali conoscenze su come le cellule di Schwann modulano il dolore neuropatico e forniremo una migliore comprensione dei meccanismi sottostanti (Figura 1).

Le cellule di Schwann e la loro multipotenza

Le cellule di Schwann, le cellule gliali più abbondanti nel PNS, comprendono due fenotipi principali: cellule di Schwann mielinizzanti e cellule di Schwann non mielinizzanti. Entrambi i tipi provengono da precursori embrionali delle cellule di Schwann derivati dalla cresta neurale., Inizialmente, queste cellule circondano i margini esterni dei fasci di assoni (Kidd et al., 2013). Le cellule di Schwann supportano la crescita assonale durante questa fase producendo una varietà di fattori di crescita, come il fattore di crescita del nervo (NGF), il fattore neurotrofico derivato dalla linea cellulare gliale (GDNF) e il fattore neurotrofico derivato dal cervello (BDNF; Kidd et al., 2013). Mentre maturano e interagiscono con gli assoni, le cellule di Schwann mielinizzanti avvolgono assoni più grandi in un rapporto uno a uno per produrre una guaina mielinica, mentre le cellule di Schwann non mielinizzanti incorporano assoni più piccoli, formando un fascio Remak (Kidd et al., 2013).,

Dopo la lesione del nervo, le ex cellule mielinizzanti degradano la loro mielina e diventano una classe di cellule non mielinizzanti, riparano le cellule di Schwann, che riacquistano il loro potenziale di sviluppo, compresa la capacità di proliferazione, produzione di fattori di crescita, ordinamento o germinazione e mielinizzazione se ricevono i segnali neuronali adatti (Griffin e Thompson, 2008; Scheib e Höke, 2013)., È importante sottolineare che i sistemi di segnalazione sono cruciali per lo sviluppo del lignaggio delle cellule di Schwann, ma non hanno alcun o poco ruolo nella generazione di cellule di Schwann riparatrici e nella rigenerazione dei nervi (Jessen e Arthur-Farraj, 2019). Ciò incoraggia l’opinione che il diverso fenotipo delle cellule di Schwann e le loro transizioni possano svolgere un ruolo diverso nella regolazione del dolore neuropatico, ma attende ancora gli strumenti selettivi per controllare le particolari cellule e rivelare il loro ruolo specifico nel processo del dolore neuropatico., In particolare, più recettori, canali e molecole attive sono alterati o attivati in diverse condizioni di dolore neuropatico. Mediatori gliali, tra cui citochine, chemochine e fattori di crescita sono prodotti e secreti da cellule di Schwann attivate.

I recettori, i canali e le molecole attive delle cellule di Schwann mediano il dolore neuropatico

Come mostrato nella Tabella 1, più recettori e canali sono espressi nelle cellule di Schwann e regolati in diverse condizioni di dolore., Sebbene queste molecole non vengano rilasciate, attivano la segnalazione intracellulare per rilasciare fattori di crescita, citochine e chemochine che regolano gli stati di dolore (Tabella 2).

L’adenosina trifosfato (ATP) è una molecola importante nel processo di trasmissione delle informazioni sul dolore (Kuan e Shyu, 2016). Questa sostanza modula l’attivazione gliale principalmente attivando il recettore del canale ionico P2X e il recettore accoppiato alla proteina G (GPCR)-recettore P2Y (Lecca et al., 2012). Sebbene sia i recettori P2X che P2Y siano espressi nelle cellule di Schwann, l’accumulo di prove mostra che i recettori P2X svolgono un ruolo critico nella regolazione del dolore neuropatico (Mayer et al., 1998)., Gli MRNA per tutti i sottotipi del recettore P2X sono rilevabili nelle cellule di Schwann, con i recettori P2X4-7 altamente espressi (Su et al., 2019). Esperimenti in vivo e in vitro hanno rivelato che l’espressione del recettore P2X4 è marcatamente sovraregolata nelle cellule di Schwann dei nervi feriti. Il blocco del recettore P2X4 nella microglia può invertire l’ipersensibilità al dolore stabilita dopo la lesione del nervo e lo sviluppo di ipersensibilità al dolore dopo la lesione del nervo è prevenuto nei topi knockout del recettore P2X4 (Tsuda et al., 2003; Ulmann et al., 2008)., Tuttavia, non abbiamo osservato un aumento dell’ipersensibilità al dolore nei topi con sovraespressione specifica del recettore P2X4 nelle cellule di Schwann rispetto al gruppo di controllo (Su et al., 2019). Mentre l’espressione del recettore P2X7 nelle cellule di Schwann e nelle cellule staminali derivate adipose simili a cellule di Schwann è stata trovata per contribuire alla morte cellulare indotta da ATP (Faroni et al., 2013). In particolare, lo studio dei topi knockout P2X7 ha rivelato che i nervi knockout P2X7 possiedono più assoni non mielinati contenenti un numero maggiore di bundle Remak, che aumentano la nocicezione (Faroni et al., 2014b)., Un altro rapporto riguardante le cellule di Schwann coinvolte nella regolazione del dolore neuropatico mostra che il trapianto di cellule di Schwann microincapsulate può alleviare il dolore neuropatico inibendo la sovraespressione del recettore P2X2/3 nella lesione del nervo sciatico (Zhang et al., 2018). Il meccanismo sottostante di upregulation dei ricevitori di P2X nella lesione del nervo è centrato sul potenziamento del rilascio di BDNF (Ulmann et al., 2008; Su et al., 2019), mentre gli altri meccanismi non sono ancora chiari.,

I recettori toll-like (TLR) sono noti per regolare l’immunità innata e sono stati fortemente legati all’attivazione delle cellule gliali (Nicotra et al., 2012). TLR2, 3 e 4 sono altamente espressi nelle cellule di Schwann sia a livello di mRNA che di proteine (Lee et al., 2013). Lee et al., (2013) ha scoperto che i neuroni sensoriali necrotici hanno indotto il rilascio di mediatori proinfiammatori come il fattore di necrosi tumorale-α (TNF-α) e iNOS da cellule di Schwann di ratto coltivate da topi wild-type ma non da quelli di topi knockout TLR2, suggerendo che le cellule di Schwann vengono attivate attraverso il riconoscimento TLR2 di modelli molecolari associati In particolare, uno studio in vivo di Boivin et al. (2007) ha dimostrato che la degenerazione walleriana e l’espressione di molecole proinfiammatorie indotte da lesioni nervose erano gravemente compromesse nei topi TLR2-knockout., Sorprendentemente, la specificità maschile del coinvolgimento del TLR4 spinale nel dolore neuropatico suggerisce una differenza di sesso nel TLR4 e nella segnalazione microgliale (Sorge et al., 2011). Nonostante la mancanza di prove che le cellule di Schwann siano coinvolte nella differenza di sesso nella segnalazione TLR nel dolore neuropatico, qualsiasi ricerca per sviluppare un analgesico TLR-antagonista o caratterizzare una mutazione Tlr deve tenere conto dell’effetto delle differenze di sesso se tali informazioni sono disponibili.,

Il recettore transmembrana endocitico noto come proteina 1 correlata al recettore LDL (LRP1) è un potente regolatore delle cellule di Schwann che orchestra molti dei cambiamenti fisiologici e l’attivazione delle cellule di Schwann dopo la lesione (Campana et al., 2006a; Mantuano et al., 2011). Quando le cellule di Schwann perdono la funzione LRP1 attraverso una delezione specifica del tipo cellulare nei topi scLRP1−/− o attraverso un antagonista della proteina associata al recettore, sia la sopravvivenza che la funzione di tali cellule sono compromesse (Campana et al., 2006a; Orita et al., 2013)., Prima della lesione del nervo, la delezione del gene LRP1 nelle cellule di Schwann ha comportato l’attivazione di geni associati alla rigenerazione nei neuroni DRG e il potenziale di causare dolore cronico. Sebbene la presenza di cellule di Schwann anormali nei topi scLRP1−/− abbia innescato neuroni DRG feriti per sviluppare dolore neuropatico, la riparazione del nervo nei topi scLRP1−/− è stata associata ad anomalie nell’ultrastruttura e principalmente nei fasci Remak (Orita et al., 2013; Boivin et al., 2007).,

È ben noto che i canali transitori del potenziale recettore dell’ankyrin 1 (TRPA1) sono altamente espressi da una sottopopolazione di neuroni sensoriali primari (Story et al., 2003). TRPA1 ha dimostrato di mediare l’ipersensibilità meccanica in diversi tipi di dolore neuropatico, compresi quelli indotti da lesioni dei nervi periferici (Eid et al., 2008). In 2017, TRPA1 è stato trovato per essere espresso in cellule di Schwann sia in colture che nel tronco del nervo sciatico (De Logu et al., 2017)., Lo stesso studio ha rilevato che il silenziamento di TRPA1 nei nocicettori attenuava l’allodinia meccanica senza influenzare l’infiltrazione dei macrofagi, mentre il silenziamento di TRPA1 nelle cellule di Schwann riduceva sia l’allodinia meccanica che la neuroinfiammazione. L’attivazione della cellula di Schwann TRPA1 induce e mantiene l’infiltrazione dei macrofagi al nervo danneggiato e invia segnali paracrini per attivare TRPA1 in nocicettori inguainati per sostenere l’allodinia meccanica (De Logu et al., 2017).

L’acido lisofosfatidico (LPA) è un lipido bioattivo che interagisce con GPCR specifici (Ishii et al., 2004)., Almeno tre specifici recettori LPA sono espressi nelle cellule di Schwann, e questo tipo di cellule è noto per esprimere principalmente il recettore LPA1 (Weiner et al., 2001). Il recettore LPA1 è sovraregolato a seguito di lesioni del nervo sciatico e le cellule di Schwann coltivate da topi LPA1-null mostrano risposte morfologiche notevolmente diminuite a LPA (Weiner et al., 2001). L’iniezione intratecale di LPA ha indotto cambiamenti morfologici, biochimici e comportamentali simili a quelli osservati dopo la lesione del nervo., Tuttavia, i topi privi del recettore LPA1 non sviluppano segni di dolore neuropatico dopo lesione del nervo periferico, suggerendo che la segnalazione LPA mediata dal recettore è cruciale nell’inizio del dolore neuropatico (Inoue et al., 2004). Sebbene non vi sia alcuna prova diretta e accurata che caratterizzi il ruolo dei recettori LPA1 delle cellule di Schwann nel dolore neuropatico, il recettore LPA1 è un fattore critico nella mediazione del dolore neuropatico da parte delle cellule di Schwann.,

Recettore dell’acido carbossilico idrossilico di tipo 2 (HCAR2), un’altra classe di GPCR è espressa principalmente su adipociti, cellule immunitarie periferiche e microglia cerebrale e coinvolta nella lipogenesi, processi infiammatori (Offermanns, 2017). Recentemente, l’espressione HCAR2 è stata evidenziata nel nervo sciatico, principalmente in cellule positive per S100 specificamente contrassegnate da cellule di Schwann. Un up-regolazione di HCAR2 nel nervo sciatico e il DRG è presente nei topi neuropatici., Inoltre, il β-idrossibutirrato endogeno del legante HCAR2 può ridurre l’allodinia tattile nei modelli di dolore neuropatico in topi femminili ma non maschi. Ma l’effetto si verifica solo nei topi wild-type ma non nei topi HCAR2-null (Boccella et al., 2019). Sebbene HCAR2 non sia specificamente espresso nelle cellule di Schwann e non abbia le prove per indagare il suo ruolo nei modelli murini condizionali di knockout, HCAR2 può essere un nuovo recettore per la regolazione del dolore neuropatico.,

il recettore dell’acido γ-aminobutirrico di tipo B (GABA-B) è uno degli obiettivi nativi del GABA e media la trasmissione inibitoria nel SNC. Le prove emergenti delle funzioni del recettore GABA-B nel PNS suggeriscono il suo contributo nella regolazione della maturazione e della plasticità delle cellule di Schwann (Magnaghi et al., 2006). Entrambi i recettori GABA-B1 e GABA-B2 sono presenti nei neuroni e anche nelle cellule di Schwann (Magnaghi et al., 2004)., I topi condizionali con delezione specifica dei recettori GABA-B nelle cellule di Schwann sono iperalgesici e allodinia, associati a un fenotipo morfologico caratterizzato da un particolare aumento del numero di piccole fibre non mielinizzate e fasci di Remak, comprese le fibre C nocicettive (Procacci et al., 2012; Faroni et al., 2014a). Nel frattempo, l’attivazione del ricevitore di GABA-B che segue i trattamenti dei leganti di GABA-B con baclofen e CGP56433, promuove la rigenerazione del nervo e migliora il dolore neuropatico (Magnaghi et al., 2014)., Questi risultati supportano l’importanza dei recettori GABA-B nel processo di mielinizzazione periferica e nella modulazione dell’attività delle fibre nocicettive.

Il complesso di istocompatibilità maggiore di classe II (MHC-II) è presentato sulle superfici delle cellule presentanti l’antigene (APC) per il riconoscimento da parte delle cellule T. I principali APC professionali sono cellule dendritiche, macrofagi e cellule B (Neefjes et al., 2011). Tuttavia, in condizioni traumatiche e infiammatorie, le cellule di Schwann hanno il potenziale per esprimere MHC-II e presentare antigeni (Meyer zu Hörste et al.,2010 bis, b)., In particolare, le cellule di Schwann upregulate MHC-II in condizioni traumatiche in ratti femmine ma non maschi (Liu et al., 2012). MHC-II sulle cellule di Schwann attiva le cellule T helper e promuove la perdita post-traumatica dell’assone e il successivo dolore neuropatico. Nel frattempo, la delezione di MHC-II nelle cellule mielinizzanti di Schwann può diminuire l’allodinia meccanica e l’iperalgesia termica in un modello CCI (chronic constriction injury) in topi femmine (Hartlehnert et al., 2017).

Altri esempi interessanti suggeriscono che le cellule di Schwann controllano direttamente lo sviluppo del dolore neuropatico., La carenza della via di segnalazione delle cellule Neuregulin/ErbB induce una risposta migliorata all’allodinia meccanica ma nessun cambiamento nell’iperalgesia termica (Chen et al., 2006). Inoltre, i topi che esprimevano la glicoproteina gp120 della busta dell’HIV-1 in cellule di Schwann non mielinizzanti e trattati con didanosina, un farmaco antiretrovirale, hanno avuto cambiamenti nella funzione sensoriale (allodinia termica; Keswani et al., 2006). Un altro obiettivo candidato è il sistema di acetilcolina., Le neurotossine botuliniche, un inibitore del rilascio di neurotrasmettitori di acetilcolina, che esercitano la loro azione scindendo le proteine di attacco NSF solubili, le proteine RULLANTI, sono ben consolidate nel trattamento del dolore neuropatico (Oh e Chung, 2015). Esperimenti in vitro hanno dimostrato che le neurotossine botuliniche erano in grado di interagire con lo stato proliferativo delle cellule di Schwann e facilitare la proliferazione delle cellule di Schwann (Marinelli et al., 2012)., Inoltre, i recettori dell’acetilcolina sono presenti sulla membrana cellulare di Schwann e l’attivazione dei recettori dell’acetilcolina può indurre la riorganizzazione della struttura della mielina (Verdiyan et al., 2016). Sebbene non vi sia alcuna prova diretta per caratterizzare fortemente il ruolo del sistema di acetilcolina delle cellule di Schwann nel dolore neuropatico, questi studi indicano che le neurotossine botuliniche possono regolare la funzione delle cellule di Schwann dal sistema di acetilcolina per ridurre il dolore neuropatico.,

Regolazione dei fattori di crescita, citochine e chemochine nelle cellule di Schwann nel dolore neuropatico

In risposta alla lesione nervosa, i mediatori gliali prodotti o rilasciati dalle cellule di Schwann attivate o dalle cellule immunitarie reclutate sono anche un problema chiave nel controllo del dolore neuropatico da parte delle cellule di Schwann. Come mostrato nella Tabella 2, le cellule di Schwann producono sia grandi molecole, come fattori di crescita, citochine e chemochine, sia piccole molecole, incluso l’ATP. Questi mediatori delle cellule di Schwann svolgono un ruolo critico nell’attività neuronale e sinaptica e nel dolore.,

Le citochine proinfiammatorie come TNF-α, IL-1 e IL-6 sono mediatori gliali ben studiati. I livelli di espressione di queste molecole sono sovraregolati nel nervo sciatico, nel midollo spinale e nel DRG degli animali dopo CCI (Martucci et al., 2008). Le cellule di Schwann attivate e i macrofagi infiltranti rilasciano questi mediatori, che contribuiscono al danno assonale e migliorano l’attività dei nocicettori (Campana, 2007; Sacerdote et al., 2008)., Il TNF, la citochina proinfiammatoria più importante, è rilevabile già 6 ore dopo la lesione del nervo sciatico, ma non ha alcuna differenza significativa dal gruppo di controllo entro 7 giorni dopo la lesione del nervo (Scholz e Woolf, 2007). Si pensa che le cellule e i macrofagi di Schwann residenti attivati siano le fonti per la produzione di TNF nella fase iniziale della lesione del nervo sciatico (Campana, 2007; Sacerdote et al., 2008). IL-1 e IL-6 sono anche prodotti all’inizio della lesione, ma hanno un effetto prolungato sul dolore neuropatico., Nei modelli CCI, i livelli di mRNA di queste citochine aumentano a 1 giorno dopo l’infortunio e i livelli rimangono elevati fino a 21 giorni dopo l’intervento chirurgico. Oltre alle citochine proinfiammatorie, i mediatori antinfiammatori sono anche critici per la regolazione del dolore neuropatico (Martucci et al., 2008). I rapporti accumulati mostrano che IL-10, il mediatore antinfiammatorio predominante, viene rilevato nel nervo sciatico dopo lo sviluppo di una lesione (Austin e Moalem-Taylor, 2010; Franchi et al., 2012)., Nel frattempo, diverse strategie volte a migliorare il livello di IL-10 endogeno sono riuscite a prevenire e alleviare l’ipersensibilità al dolore in diversi modelli di dolore neuropatico (Franchi et al., 2012; Wang et al., 2012).

L’eritropoietina (Epo), un’altra citochina antinfiammatoria, viene sovraregolata insieme al suo recettore EpoR dopo lesione nervosa e la fonte cellulare primaria di EPO viene attivata dalle cellule di Schwann (Li et al., 2005). Nella fase iniziale della lesione nervosa, l’Epo è in grado di ridurre la produzione di TNF-α e facilitare il recupero dagli stati di dolore cronico (Keswani et al.,, 2004; Campana et al., 2006b). Pertanto, l’equilibrio dei mediatori infiammatori e antinfiammatori può essere un obiettivo futuro per l’intervento terapeutico.

Le chemochine, come un altro modulatore del dolore, sono espresse nei neuroni e nelle cellule gliali (Ji et al., 2013, 2016). Nelle cellule di Schwann, la cicloossigenasi – 2 (COX-2) e la proteina chemoattrattante monocitaria-1 (MCP-1) sono espresse dopo lesioni nervose (Toews et al., 1998; Takahashi et al., 2004). Tuttavia, le fonti cellulari di queste molecole differiscono tra le fasi iniziali e tardive della lesione nervosa., Il primo aumento del numero di cellule positive si è verificato circa 1 giorno dopo la lesione del nervo nelle cellule di Schwann che coesprimevano S-100. Il secondo aumento è stato notato dopo 7-14 giorni e queste cellule erano macrofagi che coesprimevano ED-1 (Toews et al., 1998; Takahashi et al., 2004). In particolare, una distinta via CCL2 e TRPA1/stress ossidativo ha indotto l’accumulo di macrofagi nelle cellule di Schwann (De Logu et al., 2017). Lo stress ossidativo è stato pensato per esercitare un effetto chemoattrattante da infiltrazione dei macrofagi. La NADPH ossidasi – 1 (NOX1) è notevolmente espressa nelle cellule di Schwann., TRPA1 nelle cellule di Schwann attiva una via di segnalazione intracellulare mediata da NOX1 per produrre stress ossidativo prolungato e mantiene anche l’infiltrazione dei macrofagi nei siti di lesione, che induce l’allodinia attivando TRPA1 sui nocicettori (De Logu et al., 2017).

I fattori di crescita sono noti per svolgere un ruolo importante nella sopravvivenza neuronale, nella mielinizzazione e nella plasticità sinaptica (Park e Poo, 2013). In risposta alla lesione del nervo sciatico, le cellule di Schwann secernono più fattori di crescita, come NGF, BDNF e neurotrofina-3 e 4 (Scheib e Höke, 2013)., Tra questi fattori, abbiamo scoperto che il rilascio di BDNF indotto da TNF-α oltre il livello basale nelle cellule di Schwann dipende da P2X4R (Su et al., 2019). Tuttavia, i topi P2X4R-knockout non mostrano ipersensibilità al dolore dopo lesioni nervose, che ha un effetto negativo sul rilascio di fattori di segnalazione intracellulari, tra cui BDNF (Tsuda et al., 2003). D’altra parte, poiché BDNF è un mediatore chiave del dolore neuropatico, i topi BDNF-knockout mostrano una ridotta ipersensibilità al dolore dopo lesione nervosa rispetto ai topi wild-type (Yajima et al., 2005)., Tuttavia, la sovraespressione di P2X4R nelle cellule di Schwann non ha determinato un aumento dell’ipersensibilità al dolore. Inoltre, l’iniezione intraplantare di BDNF ha indotto l’allodinia meccanica solo in topi naïve e non in topi con lesioni da schiacciamento del nervo sciatico(Su et al., 2019).

L’ATP è un’importante molecola messaggero intracellulare che interagisce con i purinocettori, svolgendo un ruolo cruciale nella formazione e regolazione del dolore neuropatico (Burnstock, 2006). Diversi sottotipi di recettori P2X sono altamente espressi nelle cellule di Schwann (Su et al., 2019)., L’ATP viene rilasciato dalle cellule di Schwann in condizioni fisiologiche e, dopo la lesione del nervo, i livelli crescenti di ATP svolgono un ruolo importante nella sensibilizzazione periferica e centrale (Martucci et al., 2008; Tsuda et al., 2010). L’ATP rilasciato attiva i neuroni e le cellule di Schwann per rilasciare alcuni mediatori, tra cui citochine proinfiammatorie e chemochine (Inoue, 2006)., In particolare, quando l’antagonista del recettore P2 ad ampio spettro piridossale fosfato-6-azofenil-2′, acido 4 ‘ -disolfonico (PPADS) è stato somministrato dopo lesioni nervose, ha ridotto significativamente i livelli di IL-1 e IL-6, diminuito l’allodinia tattile e l’iperalgesia termica e ha continuato a esercitare un effetto per 2-3 settimane dopo la somministrazione (Martucci et al., 2008).,

Relazione di demielinizzazione e remielinizzazione con dolore neuropatico

È ben noto che la demielinizzazione contribuisce allo sviluppo del dolore neuropatico interrompendo le precise caratteristiche molecolari e strutturali delle fibre nervose. Ad esempio, nelle femmine in particolare, i frammenti algesici MBP rilasciati dalla guaina mielinica intatta dopo la lesione del nervo tramite la proteolisi MT1-MMP controllano l’allodinia meccanica (Hong et al., 2017). L’alterazione della segnalazione ErbB nelle cellule di Schwann mielinizzazione porta alla demielinizzazione e induce ipersensibilità meccanica (Tao et al., 2013).,

Tuttavia, non è stata studiata una relazione diretta tra remielinizzazione e sollievo dal dolore. Diversi studi hanno dimostrato un’associazione indiretta tra di loro. Ad esempio, Gabapentin allevia l’allodinia meccanica e termica e migliora la rimielinizzazione dei nervi dopo la costrizione cronica del nervo sciatico (Camara et al., 2015). La demielinizzazione focale indotta dalla lisolecitina degli afferenti periferici si traduce in comportamenti di dolore neuropatico, che sono reversibili dai cannabinoidi dopo la remielinizzazione del nervo quasi 3 settimane dopo il trattamento (Wallace et al., 2003)., Il nostro lavoro rivela che il gruppo P2X4-LV è correlato al miglioramento della remielinizzazione e ha il potenziale per ridurre l’allodinia meccanica indotta dalla lesione del nervo sciatico (Su et al., 2019). Pertanto, l’accurata relazione di remielinizzazione con dolore neuropatico richiederà ulteriori studi.

Conclusioni

Il dolore neuropatico periferico è un disturbo causato da traumi o malattie nervose. In questo articolo di revisione, discutiamo principalmente il ruolo delle cellule di Schwann nello sviluppo e nel sollievo del dolore neuropatico direttamente indotto da lesioni nervose., In effetti, il diabete può indurre diversi tipi di neuropatie, con conseguente dolore spontaneo e eventuale perdita di sensazione di dolore (Mizisin, 2014; Gonçalves et al., 2017). Lo stato delle cellule di Schwann e la loro comunicazione con gli assoni potrebbero essere disturbati, portando alla perdita di fibre e al dolore. Tuttavia, la comprensione meccanicistica della risposta delle cellule di Schwann al diabete non è chiara. Oltre all’importanza dei recettori e dei mediatori gliali, l’autofagia delle cellule di Schwann rappresenta un potente approccio per prevenire l’insorgenza e la cronificazione del dolore neuropatico (Marinelli et al., 2014)., In particolare, la restrizione calorica promuove l’autofagia delle cellule di Schwann attraverso la chinasi proteica attivata da AMP e facilita la remielinizzazione nella lesione nervosa, che fornisce nuove prove per l’autofagia delle cellule di Schwann come approccio terapeutico contro il dolore neuropatico (Coccurello et al., 2018). Nel complesso, l’accumulo di prove ha rivelato il ruolo chiave delle cellule di Schwann nella regolazione del dolore neuropatico. Una migliore ed estesa comprensione dei meccanismi neurobiologici sottostanti al dolore neuropatico consentirebbe lo sviluppo di una terapia del dolore mirata con successo.,

Prospettive future

L’aumento dello studio meccanicistico della risposta delle cellule di Schwann alle lesioni nervose potrebbe rivelare i meccanismi molecolari sottostanti specifici del dolore neuropatico. Il primo approccio pertinente sarebbe quello di espandere il recente sviluppo di modelli di topi knockin/knockout condizionali per studiare i ruoli specifici dei geni bersaglio espressi nelle cellule di Schwann in seguito a lesioni nervose., In secondo luogo, le cellule non mielinizzanti di Remak Schwann sono caratterizzate da una mancanza di mielina, ma esprimono anche in modo caratteristico i recettori della superficie cellulare e le molecole di adesione cellulare che sono downregolate sulle cellule mielinizzanti di Schwann. La differenza tra i due tipi di cellule di Schwann è un fattore che merita ulteriori studi in futuro. In terzo luogo, il dolore neuropatico può derivare da diversi tipi di lesioni nervose o malattie, ma ha una prevalenza più elevata nelle femmine rispetto ai maschi. Come le differenze di sesso influenzano il dolore neuropatico deve anche essere chiarito in studi futuri., Infine, il drug targeting o il trapianto di cellule di Schwann sarà di grande interesse nella ricerca di strategie terapeutiche contro il dolore neuropatico.

Contributi dell’autore

GC e ZW hanno contribuito alla concezione e alla progettazione della recensione e hanno scritto la prima bozza del manoscritto. ZW, GC, WS e YF hanno scritto sezioni del manoscritto. Tutti gli autori hanno contribuito alla revisione del manoscritto, hanno letto e approvato la versione presentata.,

Funding

Questo lavoro è stato sostenuto dal National Key Programma di Ricerca e Sviluppo di Cina (2017YFA0104704), la National Natural Science Foundation of China (31872773), il Programma di Ricerca del Dipartimento Istruzione della Provincia di Jiangsu (17KJA180009), Provincia di Jiangsu, Scienze Naturali Fondazione della Cina (BK20181460), e il corso di dottorato di Ricerca & Pratica il Programma per l’Innovazione della Provincia di Jiangsu (KYCX17-1906).,

Dichiarazione sul conflitto di interessi

Gli autori dichiarano che la ricerca è stata condotta in assenza di relazioni commerciali o finanziarie che potrebbero essere interpretate come un potenziale conflitto di interessi.