Gazzetta di Intenso e Critica di Cura

Keywords

Dexmedetomidine; Sedazione; gravemente malato; ad Alte dosi; Bradicardia, Ipotensione; RASS

Introduzione

l’Agitazione e l’ansia in pazienti criticamente malati sono associati con esiti clinici avversi, tra cui la maggiore unità di cure intensive (ICU) permanenza, la durata della ventilazione meccanica, insorgenza di infezioni nosocomiali, e l’incidenza di selfextubation ., Storicamente, le benzodiazepine sono state gli agenti sedativi più comunemente somministrati. Tuttavia, l’uso di benzodiazepine è diminuito a causa di un profilo di sicurezza sfavorevole, inclusa un’associazione con sedazione prolungata e aumento del rischio di delirio . Le linee guida della Society of Critical Care Medicine (SCCM) per il dolore, l’agitazione e il delirio nei pazienti in terapia intensiva raccomandano la prima sedazione da analgesia seguita da sedativi non benzodiazepinici, come dexmedetomidina o propofol .,

La dexmedetomidina è un agonista del recettore alfa-2 altamente selettivo e possiede circa otto volte la specificità per i recettori alfa-2 rispetto alla clonidina . La dexmedetomidina presenta proprietà sedative, analgesiche e simpaticolitiche . A differenza di altri agenti sedativi, la dexmedetomidina non ha effetti anticonvulsivanti, produce una depressione respiratoria minima e consente una sedazione da leggera a moderata in cui i pazienti sono facilmente risvegliabili . Gli eventi avversi più comuni associati alla dexmedetomidina sono ipotensione e bradicardia ., L’attuale dosaggio di dexmedetomidina approvato dalla FDA per la sedazione ICU include una dose di carico opzionale di 1 mcg / kg seguita da un’infusione continua fino a 24 ore da 0,2 a 0,7 mcg/kg/ora titolata per raggiungere il livello desiderato di sedazione .

Diversi studi, tra cui gli studi MEND, SEDCOM e MIDEX/PRODEX, hanno dimostrato la sicurezza e l’efficacia delle infusioni a dosi più elevate fino a 1,5 mcg/kg / ora . A causa dei dati aggiuntivi presentati da questi studi, dosi più elevate e durate più lunghe della terapia rispetto a quelle approvate dalla FDA per dexmedetomidina sono ora utilizzate nella pratica., I dati che valutano le dosi maggior di 1,5 mcg / kg / ora sono limitati; tuttavia, le dosi fino a 2,5 mcg/kg/ora sono state utilizzate . Non è chiaro se dosi più elevate forniscano ulteriori benefici, ma possano causare più eventi avversi. Lo scopo di questo studio era di confrontare la sicurezza e l’efficacia di dexmedetomidina in pazienti che ricevevano dosi elevate (superiori a 1,5 mcg/kg/ora) rispetto alla dose standard (da 0,2 a 1,5 mcg/kg/ora) di dexmedetomidina.

Metodi

Uno studio retrospettivo di coorte è stato condotto in un centro medico terziario di 851 letti con 72 letti di terapia intensiva., Un rapporto Cerner Analytics® è stato utilizzato per identificare i pazienti che hanno ricevuto dexmedetomidina tra il 1 gennaio 2013 e il 31 maggio 2014 e sono stati successivamente sottoposti a screening per l’inclusione. Il Comitato di revisione istituzionale dell’ospedale ha approvato il protocollo e ha concesso una rinuncia all’approvazione etica e al consenso informato del paziente.,

I pazienti sono stati inclusi se avevano almeno 18 anni di età, ricoverati o consultati al servizio di medicina critica, ventilati meccanicamente al momento dell’inizio della somministrazione di dexmedetomidina, e hanno ricevuto dexmedetomidina per la sedazione con una scala di sedazione dell’agitazione (RASS) di Richmond target da -2 a +1 per almeno 24 ore., Se i pazienti sono stati ricoverati per traumi o ustioni; ricevuta bloccanti neuromuscolari, oltre che per l’intubazione o epidurale/spinale analgesia, mentre la ricezione di dexmedetomidine; ricevuta vasopressori durante l’intero periodo di studio; sono stati diagnosticati con l’malattie neurologiche, come la demenza o attivo convulsioni; esperienza di ritiro dell’alcool; sono stati mcg/kg/ora. I pazienti sono stati assegnati per l’SD-DEX gruppo se la dose massima di dexmedetomidine ricevuto in qualsiasi punto tra 0,2 e 1,5 mcg/kg/ora., Viceversa, i pazienti sono stati assegnati al gruppo HD-DEX se la dose massima di dexmedetomidina ricevuta era superiore a 1,5 mcg/kg/ora.

La raccolta dei dati è iniziata al momento dell’inizio della dexmedetomidina per il gruppo SD-DEX e nel momento in cui è stata raggiunta una dose superiore a 1,5 mcg/kg/ora per il gruppo HD-DEX. I dati sono stati raccolti per entrambi i gruppi fino a quando la dexmedetomidina non è stata interrotta per almeno 48 ore o è stata raggiunta la durata di sette giorni, a seconda di quale si è verificata per prima, indipendentemente dalle modifiche del dosaggio., I dati sui pazienti sono stati raccolti solo per il primo ciclo di utilizzo di dexmedetomidina e qualsiasi uso successivo dopo una sospensione superiore a 48 ore non è stato incluso nello studio. Per i pazienti a cui sono stati somministrati vasopressori durante il periodo di studio, la raccolta dei dati è stata interrotta quando è stato iniziato il vasopressore.

Il risultato primario è stato un composto dell’incidenza di bradicardia (frequenza cardiaca inferiore a 55 battiti / min) o ipotensione (pressione arteriosa media inferiore a 60 mmHg)., L ‘esito secondario è stato la proporzione di tempo all’ interno del RASS target da -2 a +1, calcolata come il tempo trascorso all ‘ interno del RASS target diviso per il periodo totale di studio di dexmedetomidina. Il periodo totale di studio di dexmedetomidina è stato definito come il tempo di inizio dello studio fino al completamento della raccolta dei dati. Altri risultati clinici includevano l’uso di analgesici, sedativi e antipsicotici, la durata della ventilazione meccanica, l’ospedale e l’ICU LOS e la disposizione di scarico.

È stata utilizzata un’analisi del chi-quadrato per tutti i dati nominali (cioè per confrontare l’incidenza di eventi avversi)., I dati continui sono stati analizzati utilizzando un test Mann-Whitney U (cioè la proporzione di tempo all’interno del RASS target). Un valore p inferiore a 0,05 indica la significatività statistica.

Risultati

Un totale di 799 pazienti sono stati sottoposti a screening per l’inclusione e 120 pazienti sono stati inclusi nello studio: 69 nel gruppo HD-DEX e 51 nel gruppo SD-DEX. La ragione più comune per l’esclusione dello studio è stata la non somministrazione di dexmedetomidina per almeno 24 ore (n=253), i pazienti che non venivano intubati al momento dell’inizio della somministrazione di dexmedetomidina (n=155) e l’uso concomitante di vasopressori all’inizio della somministrazione di dexmedetomidina (n=56).,

I gruppi avevano caratteristiche basali simili (Tabella 1). Tutti i parametri di dosaggio della dexmedetomidina sono risultati più elevati nel gruppo HDDEX rispetto al gruppo SD-DEX, inclusa una differenza assoluta nella dose media di 1 mcg / kg / ora (Tabella 2). Una grande percentuale di pazienti in entrambi i gruppi ha ricevuto analgesici oppioidi; tuttavia, più pazienti nel gruppo HD-DEX hanno richiesto sia sedativi che antipsicotici (Tabella 2). I pazienti nel gruppo HD-DEX tendevano anche a ricevere dosi giornaliere più elevate di farmaci concomitanti, inclusi oppioidi, benzodiazepine e propofol.,

Tabella 1: Caratteristiche basali.

Nell’analisi primaria dei risultati di sicurezza, l’incidenza composita di bradicardia o ipotensione non è stata statisticamente diversa tra i gruppi; tuttavia, ci sono stati più eventi avversi nel gruppo SD-DEX (Tabella 3). L’analisi dell’esito secondario di efficacia ha rivelato una percentuale significativamente maggiore di tempo all’interno del RASS target nel gruppo SD-DEX rispetto al gruppo HD-DEX (p<0,001).,

I risultati clinici, compresa la durata della ventilazione meccanica e la terapia intensiva e la LOS ospedaliera, erano simili tra i gruppi (Tabella 3). La disposizione della dimissione non era statisticamente diversa tra i gruppi SD-DEX e HD-DEX, con il 33% rispetto al 46% dei pazienti che erano dimessi a casa, rispettivamente.

Discussione

Diversi studi hanno valutato l’uso di dexmedetomidina con dosi fino a 1,5 mcg/kg / ora . A nostra conoscenza, non è stata eseguita alcuna valutazione della dexmedetomidina per la sedazione in pazienti critici per determinare se dosi superiori a 1.,5 mcg / kg / ora sono sicuri ed efficaci come quelli precedentemente studiati. Il nostro studio suggerisce che mentre dosi più elevate di dexmedetomidina possono essere sicure, potrebbero non fornire una maggiore proporzione di tempo all’interno della sedazione target rispetto alle dosi standard.

Tutti i parametri di dosaggio di dexmedetomidina erano significativamente più alti nel gruppo HD-DEX, a supporto di una differenza significativa nelle pratiche di dosaggio tra i gruppi., Poiché sono spesso necessarie titolazioni della dose per mantenere la sedazione desiderata ed evitare eventi avversi, ci si aspettava che la dose media di HD-DEX fosse inferiore alla dose massima come dimostrato nella Tabella 2. Le dosi massime e medie di dexmedetomidina nel gruppo HD-DEX (rispettivamente 2,4 e 1,6 mcg/kg/ora) sono entrambe superiori a 1,5 mcg/kg/ora e rientrano nell’intervallo di dosaggio prespecificato per il gruppo HD-DEX.,

Tabella 2: Somministrazione di farmaci.

Tabella 3: Risultati.

Gli eventi avversi di dexmedetomidina includono ipotensione e bradicardia; tuttavia, l ‘ incidenza riportata di questi eventi è variata a causa delle diverse definizioni utilizzate negli studi ., Sebbene non sia statisticamente significativo, i pazienti nel gruppo SD-DEX presentavano un tasso più elevato di ipotensione o bradicardia rispetto a quelli nel gruppo HD-DEX. È possibile che una bassa frequenza cardiaca o la pressione sanguigna può avere una limitata capacità di titolare dexmedetomidine nella SD-DEX gruppo a dosi superiori a 1,5 mcg/kg/ora. In alternativa, i pazienti in HD-DEX gruppo hanno avuto altri fattori che influenzano il loro stato emodinamico, come delirium iperattivo, che potrebbe avere bloccato il dexmedetomidine effetto nel diminuire la frequenza cardiaca o la pressione sanguigna., Sebbene il delirio non sia stato valutato direttamente in questo studio, i pazienti nel gruppo HD-DEX hanno richiesto più frequentemente farmaci antipsicotici, suggerendo che il delirio potrebbe essere stato più comune in questo gruppo.

La dexmedetomidina fornisce un livello di sedazione da leggero a moderato, correlato con un RASS da -2 a +1 . Altri farmaci sedativi come oppioidi, benzodiazepine e propofol forniscono un livello più profondo di sedazione, con la capacità di indurre punteggi RASS fino a -5., Se si desidera un livello più profondo di sedazione rispetto a RASS -2, la dexmedetomidina potrebbe non essere la scelta ottimale dell’agente sedativo ed è improbabile che fornisca ulteriori benefici se combinata con altri farmaci sedativi . Ciò è supportato dai nostri risultati che dimostrano che i pazienti nel gruppo HD-DEX, nonostante ricevessero dosi più elevate di dexmedetomidina e altri sedativi concomitanti, trascorrevano meno tempo all’interno del RASS target rispetto a quelli nel gruppo SD-DEX. Inoltre, uno studio ha precedentemente rilevato che dosi di dexmedetomidina superiori a 0.,7 mcg / kg / ora non hanno migliorato la sedazione per mirare a RASS rispetto a dosi più basse, suggerendo che anche dosi fino a 1,5 mcg/kg/ ora potrebbero non fornire ulteriori benefici . Inoltre, un piccolo studio prospettico ha osservato livelli di sedazione variabili con dexmedetomidina tra i pazienti e fattori identificati che possono influenzare la risposta del paziente, tra cui una minore gravità della malattia e l’uso di antidepressivi a casa . Questi risultati, combinati con quelli del nostro studio, suggeriscono che non tutti i pazienti possono rispondere alla dexmedetomidina e la titolazione verso l’alto delle dosi potrebbe non portare a una sedazione più efficace.,

Si ritiene che la dexmedetomidina abbia un effetto benefico sul delirio, come dimostrato in studi precedenti. Nello studio SEDCOM, la prevalenza del delirio è stata inferiore nei pazienti trattati con dexmedetomidinetreated rispetto a quelli trattati con midazolam (54% vs. 76,6%, p<0,001) . Inoltre, un piccolo studio in aperto in pazienti ventilati meccanicamente con delirio associato a terapia intensiva ha rilevato che la dexmedetomidina ha ridotto significativamente la durata dei requisiti di propofol, il tempo di estubazione e la terapia intensiva rispetto all’aloperidolo ., Suggerendo che dexmedetomidine può avere un ruolo nel trattamento del delirio ICUassociated. Sono stati proposti due meccanismi per spiegare la diminuzione del delirio con dexmedetomidina . La prima teoria suggerisce che la mancanza di azione della dexmedetomidina sui recettori GABA e acetilcolina e la sua capacità di imitare uno stato naturale simile al sonno forniscono proprietà intrinseche di risparmio delirio. La seconda teoria suggerisce che la capacità della dexmedetomidina di diminuire la necessità di agenti gabaminergici, come le benzodiazepine, può ridurre il rischio di sviluppare delirio., I nostri risultati non supportano un effetto di risparmio delle benzodiazepine come descritto in precedenza, poiché una grande percentuale di pazienti richiedeva farmaci sedativi concomitanti, incluse benzodiazepine e propofol, con un requisito maggiore osservato nel gruppo HDDEX. Inoltre, più pazienti nel gruppo HD-DEX hanno richiesto farmaci antipsicotici, suggerendo che il delirio potrebbe non essere stato in grado di essere superato con la somministrazione di dexmedetomidina.

Ci sono alcune limitazioni che giustificano la discussione., Il design dello studio retrospettivo ha reso difficile tenere conto di tutte le potenziali variabili confondenti. I metodi di documentazione incoerenti di somministrazione del farmaco possono aver consentito discrepanze nel dosaggio riportato di dexmedetomidina rispetto alle dosi effettive somministrate. Inoltre, il delirio non ha potuto essere adeguatamente valutato, in quanto vi era una documentazione variabile del metodo di valutazione della confusione nei punteggi di valutazione dell’ICU (CAM-ICU)., Inoltre, non è stato possibile delineare se eventi di ipotensione o bradicardia possano essere stati influenzati dalla somministrazione di farmaci concomitanti.

In conclusione, dosi di dexmedetomidina superiori a 1,5 mcg / kg / ora possono essere sicure come dosi standard da 0,2 a 1,5 mcg/kg/ora; tuttavia, non è stato riscontrato alcun beneficio aggiuntivo nel mantenimento del livello di sedazione target. Pertanto, se la sedazione non è adeguatamente controllata o la sedazione target non può essere raggiunta con dexmedetomidina a dosi superiori a 1.,5 mcg / kg / ora, può essere consigliabile prendere in considerazione farmaci sedativi alternativi al posto di dexmedetomidina.

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