Mandel è nato il 29 novembre 1955 a Toronto, Ontario. È cresciuto con una paura malsana dei germi che si rifiutano di allacciarsi le scarpe. Anche alle prese con l’ADHD, il liceo è stato un momento difficile per il comico che alla fine ha abbandonato dopo essere stato espulso per aver tirato scherzi sui compagni di scuola.
Lasciando la scuola, è diventato un venditore di tappeti e di iniziare una routine di stand-up. Mentre eseguiva la sua routine al Yuk Yuk’s di Toronto, alla fine ottenne un atto di prenotazione di una settimana nel 1978., Durante un viaggio a Los Angeles, Mandel ha eseguito un set al Comedy Store, che ha portato al suo diventare un interprete regolare lì. È venuto all’attenzione nazionale negli Stati Uniti durante una corsa di sei anni a St. Elsewhere nel 1982, interpretando il Dr. Wayne Fiscus. Durante questo periodo ha anche doppiato Gizmo nel successo del 1984 Gremlins, e nel suo sequel del 1990 Gremlins 2: The New Batch. Per le prime due stagioni di Muppet Babies, ha doppiato Bunsen Honeydew, Animal e Skeeter. Andando oltre i ruoli recitativi, Mandel è stato il creatore e produttore esecutivo di Bobby’s World dal 1990 al 1998.,
Nel 2005, Mandel ha trovato il suo più grande successo come il game show host per Deal or No Deal. Trademarking la sua firma pugno urto per evitare di stringere la mano, Mandel finalmente rivelato al mondo quanto male il suo OCD era. Controllo maniglie delle porte 32 volte, lavarsi le mani fino a quando non erano grezzi, rifiutando di toccare corrimano e bagni pubblici per citarne alcuni, Mandel ha usato la sua nuova fama trovato per far luce sullo stigma della salute mentale, testimoniando a Capitol Hill. Nel 2008, ha pubblicato un’autobiografia intitolata “Here’s the Deal: Don’t Touch Me” che brilla di luce, ma prende anche in giro le sue paure irrazionali.,
Attualmente, Mandel è un giudice di America’s Got Talent, che ha mostrato la sua paura dei germi un certo numero di volte da vari atti. Tuttavia, niente di tutto questo gli ha impedito di portare una migliore consapevolezza a questi problemi per aiutare le persone in tutto il mondo.