Questo articolo è il secondo di una serie in 2 parti sulla virologia del cancro. Un’introduzione alle cause infettive del cancro può essere trovata qui.
I virus tumorali umani rappresentano una stima del 12% al 20% dei tumori in tutto il mondo. I virus possono portare al cancro associandosi alle proteine ospiti, proliferando quando il sistema immunitario umano è indebolito e dirottando le cellule umane proliferanti. Rispetto ad altri virus, i virus tumorali umani sono insoliti perché infettano, ma non uccidono, le loro cellule ospiti., Ciò consente ai virus tumorali umani di stabilire infezioni persistenti.
Virus di Epstein-Barr: Linfoma di Burkitt, malattia di Hodgkin e carcinoma nasofaringeo
Poiché i virus tumorali umani a volte dipendono dall’immunità dell’ospite indebolita, dai fattori ambientali e dalle mutazioni cellulari dell’ospite, un tipo di virus è in grado di causare vari tipi di cancro. Ad esempio, l’EBV è associato al linfoma di Burkitt, al carcinoma nasofaringeo e ad alcune forme di malattia di Hodgkin., EBV può facilmente infettare e alterare il codice genetico delle cellule B umane e può predisporre i pazienti immunosoppressi a tumori maligni.
La sua scoperta iniziale (1964) e il genoma monoclonale hanno reso il virus Epstein-Barr (EBV) uno degli esempi meglio studiati di un virus che causa il cancro. Il linfoma di Burkitt è causato dalla sovraespressione del gene MYC, che codifica per un fattore di trascrizione che modula i geni relativi alla progressione del ciclo cellulare, all’apoptosi e alla trasformazione cellulare. L’infezione da EBV può portare a una mutazione MYC che consente alle cellule B umane di proliferare indefinitamente., A seconda dello stadio di sviluppo delle cellule B durante l’infezione da EBV, l’infezione da EBV può anche portare a diverse forme di linfoma di Burkitt. Recenti intuizioni indicano che lo sviluppo del linfoma di Burkitt può essere di natura polimicrobica. Ad esempio, i bambini con infezione recente da Plasmodium falciparum che causa la malaria avevano maggiori probabilità di sviluppare il linfoma di Burkitt.
Nei pazienti con malattia di Hodgkin, l’EBV può innescare direttamente la tumorigenesi, specialmente attraverso l’espressione costitutiva di MYC., L’associazione di EBV con la malattia di Hodgkin è multifattoriale e include fattori come il paese di residenza, il sottotipo istologico, il sesso, l’etnia e l’età.
Infine, l’EBV può causare il carcinoma nasofaringeo, che potrebbe essere il risultato della latenza del virus nelle cellule epiteliali nasofaringee. Le mutazioni genetiche causate dall’infezione da EBV dipendono dal tipo virale e dal ceppo, ma il fumo è stato associato al carcinoma nasofaringeo e probabilmente porta alla riattivazione dell’EBV.
I patologi sono stati in grado di sfruttare i recenti progressi nell’oncologia virale per visualizzare il cancro al microscopio., La doppia etichettatura delle cellule maligne, come nella Figura 1, mostra la co-espressione del virus Epstein-Barr primi RNA (di colore nero brunastro) e la proteina di membrana latente 1 (LMP1; di colore rosso). LMP1 è un marker surrogato ben consolidata per EBV, ed è visto in Figura 1 (a destra) tramite immunoistochimica colorazione delle cellule infette EBV.
Papillomavirus umano 16 e 18: Carcinoma cervicale, carcinoma anale, carcinoma orofaringeo, carcinoma del pene
Il papillomavirus umano (HPV) è il virus a trasmissione sessuale più comune al mondo ed è presente in fino a 79 milioni di americani. Il genoma dell’HPV è diviso in tre regioni: la regione regolatoria a monte non codificante; la regione “precoce”, coinvolta nella replicazione virale e nell’oncogenesi; e la regione “tardiva”, che codifica le proteine strutturali per il capside virale., Quando il genoma dell’HPV si integra nei cromosomi umani, interrompe una cornice di lettura aperta e provoca la sovraespressione di due oncogeni virali. Questi oncogeni diminuiscono l’espressione della proteina soppressore del tumore p53 (nota anche come “Guardiano del genoma”) e disregolando la proteina del retinoblastoma (pRB), che alla fine può portare al cancro.
Nei paesi con servizi sanitari preventivi accessibili, c’è stato un forte calo (circa il 70% dal 1955 al 1992) della mortalità causata dal cancro cervicale., Ciò è dovuto allo sviluppo e all’accettazione diffusa dello screening del cancro cervicale (Pap test). Inoltre, la vaccinazione HPV è ora disponibile per gli individui fino a 45 anni di età, che impedisce circa il 70-80% dei casi di cancro.
Herpesvirus associato al sarcoma di Kaposi: Sarcoma di Kaposi, linfoma di versamento primario, malattia multicentrica di Castleman
Il sarcoma di Kaposi è il tumore più comune negli individui non trattati con stato HIV positivo. L’herpesvirus associato al sarcoma di Kaposi è anche noto come herpesvirus-8 (HHV-8)., KSHV infetta le cellule endoteliali e modula le vie che controllano la proliferazione cellulare, l’espressione genica e il metabolismo. KSHV può selettivamente attivare e sopprimere i suoi cicli di replicazione litica durante co-infezioni con altri microbi rilevando risorse e condizioni cellulari. Nella figura 2 (a sinistra), si può visualizzare il sarcoma di Kaposi, causato da KSHV, sui polmoni di un paziente con AIDS. L’infezione da più virus è probabile che sia sinergica, una considerazione importante per gli individui immunocompromessi perché hanno maggiori probabilità di sviluppare infezioni.,
Hepatitis B Virus and Hepatitis C Virus: Hepatocellular Carcinoma
Hepatitis B virus (HBV) is an enveloped DNA hepadnavirus that can cause hepatocellular carcinoma (HCC). HCC is the third leading cause of cancer deaths worldwide., L’HBV può integrarsi nel genoma umano e replicarsi all’interno delle cellule epatiche, aumentando direttamente l’attività cancerogena attraverso diverse vie di segnalazione nel fegato. L’antigene di superficie dell’epatite B (HBsAg), un marcatore popolare per la diagnosi medica dell’epatite B attiva, si accumula all’interno del reticolo endoplasmatico inducendo lo stress ossidativo a causare danni al fegato. HBsAg aumenta anche la motilità cellulare e diminuisce l’apoptosi.,
Almeno due proteine virali (tra cui la proteina HBV X e l’antigene di superficie dell’epatite B) e diversi MRNA umani (come miR-122) sono stati collegati al carcinoma epatocellulare. La proteina HBV X si trova ad alte concentrazioni citosoliche negli epatociti infetti da HBV. La proteina HBV X ha un ruolo complesso nel carcinoma epatocellulare. È stato dimostrato di diminuire l’apoptosi indotta da diversi mediatori cellulari, come p53, Fas, TNF e TGF-beta, ma è stato anche dimostrato di aumentare l’apoptosi promuovendo la produzione di specie reattive dell’ossigeno (ROS) che danneggiano gli epatociti.,
Il virus dell’epatite C (HCV), un virus a RNA, è la causa più comune di carcinoma epatocellulare. Come il virus dell’epatite B, l’HCV ha un ruolo multifattoriale nello sviluppo del cancro del fegato. Ad esempio, l’HCV può attivare percorsi che portano alla fibrosi epatica, all’impatto sull’apoptosi e alla sopravvivenza cellulare, interagire con le cellule immunitarie e influenzare i processi metabolici. A differenza dell’HBV, l’HCV non può integrarsi nel genoma umano. La progressione dell’HCV può richiedere fino a 20-40 anni e comporta una fibrosi epatica progressiva attraverso alterazioni genetiche ed epigenetiche irreversibili., La trasformazione maligna delle cellule epatiche in HCC coinvolge una varietà di percorsi e può causare mutazioni di geni come p53, PIKCA e beta-catenina. Il rischio di cancro al fegato sembra dipendere dal genotipo virale e il genotipo HCV 3, 25, 26 e 27 sono più cancerogeni.
Virus umano adulto della leucemia a cellule T Tipo 1 (HTLV-1): Leucemia a cellule T
HTLV-1 è un’infezione retrovirale che colpisce i globuli bianchi noti come cellule T., Sebbene l’infezione HTLV-1 causi raramente una malattia grave, può portare alla leucemia a cellule T adulte nel 2-5% degli individui infetti o disturbi muscolari associati a HTLV-1 nello 0,25-2% delle persone infette. Nonostante l’associazione di HTLV – 1 con il cancro, i suoi meccanismi che causano il cancro sono poco conosciuti a causa delle difficoltà che propagano questo virus nella coltura tissutale. Tuttavia, le cellule T che sono infettate da HTLV-1 possono subire alterazioni genetiche ed epigenetiche. Inoltre, la poliproteina gag può essere un attore importante perché è responsabile dell’assemblaggio e del rilascio di particelle virali., Nella figura 3 (a destra), HTLV-1 è visibile tramite microscopia elettronica a trasmissione criogenica. Attraverso la TEM criogenica, la struttura reticolare delle proteine Gag può essere studiata e confrontata con altri retrovirus (come l’HIV).
Poliomavirus a cellule di Merkel: Carcinoma a cellule di Merkel
Il virus finale collegato ai tumori umani è il poliomavirus a cellule di Merkel (MCV)., Un raro cancro della pelle, il carcinoma a cellule di Merkel (MCC) è stato il primo cancro umano ad essere associato a un poliomavirus. Ad oggi, è l’unico polyomavirus con una solida raccolta di prove scientifiche a sostegno della sua classificazione come agente causale di una neoplasia umana. MCC è considerato un cancro neuroendocrino che si verifica comunemente in individui esposti al sole con un sistema immunitario indebolito (ad esempio, negli anziani). Alcuni sottotipi di MCV sono residenti del microbioma cutaneo, ma gli studi sul ciclo di vita virale di MCV rimangono inconcludenti.
Ulteriori letture
Bianco Martyn K et al. (2014)., Virus e tumori umani: una lunga strada di scoperta dei paradigmi molecolari.
Schlom e Gulley (2018). Vaccini come componente integrante dell’immunoterapia del cancro.