i Sospetti crescono che le nanoparticelle in Pfizer COVID-19 vaccino trigger rare reazioni allergiche

La segnalazione COVID-19 della scienza è supportata dal Pulitzer Center e dalla Fondazione Heising-Simons.

Gravi reazioni allergiche in almeno otto persone che hanno ricevuto il vaccino COVID-19 prodotto da Pfizer e BioNTech nelle ultime 2 settimane possono essere dovute a un composto nella confezione dell’RNA messaggero (mRNA) che costituisce l’ingrediente principale del vaccino, dicono gli scienziati., Un vaccino mRNA simile sviluppato da Moderna, che è stato autorizzato per l’uso di emergenza negli Stati Uniti il Venerdì, contiene anche il composto, polietilenglicole (PEG).

PEG non è mai stato usato prima in un vaccino approvato, ma si trova in molti farmaci che hanno occasionalmente innescato anafilassi—una reazione potenzialmente pericolosa per la vita che può causare eruzioni cutanee, un crollo della pressione sanguigna, mancanza di respiro e un battito cardiaco accelerato., Alcuni allergologi e immunologi ritengono che un piccolo numero di persone precedentemente esposte a PEG possa avere alti livelli di anticorpi contro PEG, mettendoli a rischio di una reazione anafilattica al vaccino.

Altri sono scettici sul collegamento. Tuttavia, l’Istituto nazionale statunitense di allergie e malattie infettive (NIAID) era abbastanza preoccupato da convocare diversi incontri la scorsa settimana per discutere le reazioni allergiche con rappresentanti di Pfizer e Moderna, scienziati e medici indipendenti e la Food and Drug Administration (FDA).,

NIAID è anche la creazione di uno studio in collaborazione con la FDA per analizzare la risposta al vaccino in persone che hanno alti livelli di anticorpi anti-PEG o hanno sperimentato gravi risposte allergiche a farmaci o vaccini prima. “Fino a quando non sappiamo che c’è veramente una storia di PEG, dobbiamo essere molto attenti nel parlare di questo come un affare fatto”, dice Alkis Togias, capo del ramo di allergia, asma e biologia delle vie aeree a NIAID.

Pfizer, anche, dice che è ” attivamente alla ricerca di follow-up.,”Una dichiarazione inviata via email a Science ha osservato che già raccomanda che” un trattamento medico appropriato e la supervisione dovrebbero sempre essere prontamente disponibili ” nel caso in cui un vaccinato sviluppi anafilassi.

Le reazioni anafilattiche possono verificarsi con qualsiasi vaccino, ma di solito sono estremamente rare—circa una ogni 1 milione di dosi. A partire dal 19 dicembre, gli Stati Uniti avevano visto sei casi di anafilassi tra 272.001 persone che hanno ricevuto il vaccino COVID-19, secondo una recente presentazione di Thomas Clark dei Centri statunitensi per il controllo e la prevenzione delle malattie (CDC); il Regno Unito ha registrato due., Poiché i vaccini Pfizer e Moderna mRNA utilizzano una nuova piattaforma, le reazioni richiedono un attento esame, afferma Elizabeth Phillips, ricercatrice di ipersensibilità ai farmaci presso il Vanderbilt University Medical Center che ha partecipato a una riunione NIAID il 16 dicembre. “Questo è nuovo.”

Notizie sulle reazioni allergiche hanno già creato ansia. “I pazienti con gravi allergie negli Stati Uniti si stanno innervosendo per la possibilità che potrebbero non essere in grado di vaccinarsi, almeno con quei due vaccini”, ha scritto Togias in un invito ai partecipanti alla riunione., “Le allergie in generale sono così comuni nella popolazione che questo potrebbe creare una resistenza contro i vaccini nella popolazione”, aggiunge Janos Szebeni, un immunologo dell’Università Semmelweis di Budapest, in Ungheria, che ha studiato a lungo le reazioni di ipersensibilità al PEG e che ha anche partecipato al raduno 16 di dicembre.

Gli scienziati che credono che PEG possa essere il colpevole sottolineano che la vaccinazione dovrebbe continuare. ” Abbiamo bisogno di essere vaccinati”, dice Phillips. “Dobbiamo cercare di ridurre questa pandemia.”Ma sono urgentemente necessari altri dati, aggiunge:” Queste prossime due settimane negli Stati Uniti., saranno estremamente importanti per definire cosa fare dopo.”

Dentifricio e shampoo

Gli studi clinici di Pfizer e Moderna sui vaccini, che hanno coinvolto decine di migliaia di persone, non hanno riscontrato gravi eventi avversi causati dal vaccino. Ma entrambi gli studi hanno escluso le persone con una storia di allergie ai componenti dei vaccini COVID-19; Pfizer ha anche escluso coloro che in precedenza avevano una grave reazione avversa da qualsiasi vaccino. Le persone con precedenti reazioni allergiche al cibo o ai farmaci non sono state escluse, ma potrebbero essere state sottorappresentate.,

I due vaccini contengono entrambi mRNA avvolto in nanoparticelle lipidiche (LNPs) che aiutano a portarlo alle cellule umane, ma agiscono anche come adiuvante, un ingrediente vaccino che rafforza la risposta immunitaria. Gli LNP sono “pegilati” – chimicamente attaccati alle molecole di PEG che coprono l’esterno delle particelle e aumentano la loro stabilità e durata.

I pioli sono utilizzati anche in prodotti di uso quotidiano come dentifricio e shampoo come addensanti, solventi, ammorbidenti e portatori di umidità, e sono stati usati come lassativo per decenni., Un numero crescente di biofarmaci include anche composti pegilati.

I PIOLI sono stati a lungo considerati biologicamente inerti, ma un crescente numero di prove suggerisce che non lo sono. Fino al 72% delle persone ha almeno alcuni anticorpi contro i PIOLI, secondo uno studio del 2016 condotto da Samuel Lai, un ingegnere farmaceutico presso l’Università della Carolina del Nord, Chapel Hill, presumibilmente a causa dell’esposizione a cosmetici e prodotti farmaceutici. Circa il 7% ha un livello che può essere abbastanza alto da predisporli a reazioni anafilattiche, ha trovato., Altri studi hanno anche trovato anticorpi contro PEG, ma a livelli più bassi.

” Alcune aziende hanno abbandonato i prodotti pegilati dalla loro pipeline di conseguenza”, afferma Lai. Ma osserva che il record di sicurezza di molti farmaci pegilati ha convinto altri che “le preoccupazioni sugli anticorpi anti-PEG sono sopravvalutate.”

Szebeni afferma che il meccanismo alla base dell’anafilassi coniugata con PEG è relativamente sconosciuto perché non coinvolge l’immunoglobulina E (IgE), il tipo di anticorpo che causa reazioni allergiche classiche. (Ecco perché preferisce chiamarle reazioni “anafilattoidi”.,) Invece, PEG innesca altre due classi di anticorpi, l’immunoglobulina M (IgM) e l’immunoglobulina G (IgG), coinvolte in un ramo dell’immunità innata del corpo chiamato sistema del complemento, che Szebeni ha trascorso decenni a studiare in un modello di maiale da lui sviluppato.

Nel 1999, mentre lavorava presso il Walter Reed Army Institute of Research, Szebeni descrisse un nuovo tipo di reazione indotta da farmaci che chiamò pseudoallergia correlata all’attivazione del complemento (CARPA), una risposta immunitaria non specifica ai farmaci a base di nanoparticelle, spesso pegilati, che vengono erroneamente riconosciuti dal sistema immunitario come virus.,

Szebeni ritiene che CARPA spieghi le gravi reazioni anafilattoidi che alcuni farmaci pegilati sono occasionalmente noti per causare, incluso il blockbuster del cancro Doxil. Un team assemblato da Bruce Sullenger, un chirurgo della Duke University, ha sperimentato problemi simili con un anticoagulante sperimentale contenente RNA pegilato. Il team ha dovuto interrompere uno studio di fase III in 2014 dopo che circa 0.6% di 1600 persone che hanno ricevuto il farmaco hanno avuto gravi risposte allergiche e un partecipante è morto. “Questo ha fermato il processo”, dice Sullenger., Il team ha scoperto che ogni partecipante con anafilassi aveva alti livelli di IgG anti-PEG. Ma alcuni senza alcuna reazione avversa avevano anche livelli elevati, aggiunge Sullenger. “Quindi, non è sufficiente avere solo questi anticorpi.”

Fino a quando non sappiamo che c’è veramente una storia di PEG, dobbiamo essere molto attenti nel parlare di questo come un affare fatto.

Alla riunione NIAID, diversi partecipanti hanno sottolineato che le nanoparticelle pegilate possono causare problemi attraverso un meccanismo diverso da CARPA., Proprio il mese scorso, Phillips e gli scienziati della FDA e di altre istituzioni hanno pubblicato un documento che mostra i pazienti che hanno subito una reazione anafilattica ai farmaci pegilati hanno avuto anticorpi IgE per PEG dopo tutto, suggerendo quelli possono essere coinvolti, piuttosto che IgG e IgM.

Altri scienziati, nel frattempo, non sono affatto convinti che PEG sia coinvolto. ” C’è molta esagerazione quando si tratta del rischio di pioli e CARPA”, dice Moein Moghimi, un ricercatore di nanomedicina all’Università di Newcastle che sospetta che un meccanismo più convenzionale stia causando le reazioni., “Tecnicamente stai somministrando un adiuvante nel sito di iniezione per eccitare il sistema immunitario locale. Succede che alcune persone si eccitano troppo, perché hanno un numero relativamente alto di cellule immunitarie locali.”

Altri notano che la quantità di PEG nei vaccini mRNA è di ordini di grandezza inferiore rispetto alla maggior parte dei farmaci pegilati. E mentre questi farmaci sono spesso somministrati per via endovenosa, i due vaccini COVID-19 vengono iniettati in un muscolo, che porta ad un’esposizione ritardata e un livello molto più basso di PEG nel sangue, dove la maggior parte degli anticorpi anti-PEG sono.,

Tuttavia, le società erano consapevoli del rischio. In un prospetto di mercato azionario depositato il 6 dicembre 2018, Moderna ha riconosciuto la possibilità di ” reazioni al PEG da alcuni lipidi o PEG altrimenti associati al LNP.”E in un articolo di settembre, i ricercatori BioNTech hanno proposto un’alternativa al PEG per la somministrazione terapeutica di mRNA, notando:” La pegilazione delle nanoparticelle può anche avere notevoli svantaggi in materia di attività e sicurezza.,'”

Katalin Karikó, un vice presidente senior di BioNTech che ha co-inventato la tecnologia mRNA alla base di entrambi i vaccini, dice che ha discusso con Szebeni se PEG nel vaccino potrebbe essere un problema. (I due si conoscono bene; entrambi sono ungheresi e negli anni ‘ 80, Karikó ha insegnato a Szebeni come fare i liposomi nel suo laboratorio.) Hanno convenuto che data la bassa quantità di lipidi e la somministrazione intramuscolare, il rischio era trascurabile.

Karikó sottolinea che in base a ciò che sappiamo finora, il rischio è ancora basso. “Tutti i vaccini comportano qualche rischio., Ma il beneficio del vaccino supera il rischio”, dice.

Szebeni è d’accordo, ma dice che spera che sia vero anche a lungo termine. Egli osserva che entrambi i vaccini mRNA richiedono due colpi, e si preoccupa anticorpi anti-PEG innescati dal primo colpo potrebbe aumentare il rischio di una reazione allergica al secondo o ai farmaci pegilati.

Rimanere per 30 minuti.

Per capire il rischio, Phillips dice, è fondamentale per svelare i meccanismi alla base delle reazioni immunitarie e scoprire quanto spesso sono suscettibili di verificarsi. Il noto U. S., i casi sono attualmente in fase di studio, ma gli indizi chiave potrebbero essere scomparsi: le reazioni anafilattiche producono biomarcatori che rimangono nel sangue solo per poche ore. Alla riunione NIAID, i partecipanti hanno discusso i modi per garantire che i campioni di sangue provenienti da casi futuri vengano prelevati immediatamente e testati per quei marcatori.

Se PEG risulta essere il colpevole, la domanda è: cosa si può fare? Lo screening di milioni di persone per gli anticorpi anti-PEG prima di essere vaccinati non è fattibile., Invece, le linee guida CDC raccomandano di non somministrare i vaccini Pfizer o Moderna a chiunque abbia una storia di grave reazione allergica a qualsiasi componente del vaccino. Per le persone che hanno avuto una grave reazione ad un altro vaccino o farmaci iniettabili, i rischi ei benefici della vaccinazione devono essere attentamente valutati, CDC dice. E le persone che potrebbero essere ad alto rischio di una reazione anafilattica dovrebbero rimanere nel sito di vaccinazione per 30 minuti dopo l’iniezione in modo che possano essere trattate se necessario.

“Almeno è qualcosa che accade rapidamente”, dice Philips., “Quindi, è qualcosa a cui puoi essere molto avvisato, pronto a riconoscere presto ed essere pronto a trattare presto.”