Progressi Clinici in Ematologia & Oncologia
Volume 14, numero 11, novembre 2016
Contrappunti:
Circa il 20% e il 30% degli adulti con diagnosi di leucemia linfoblastica acuta positiva per il cromosoma Philadelphia, che è associato con una prognosi infausta. Questi pazienti richiedono un trattamento intensivo?, Nei Contrappunti di questo mese, i dottori Nicholas Short ed Elias Jabbour sostengono il trattamento intensivo, mentre la dott. ssa Sabina Chiaretti sostiene il trattamento non intensivo.
Nicholas J. Short, MD, e Elias Jabbour, MD
Nicholas J. Short, MD, è un ematologia / oncology fellow nella Divisione di Medicina del cancro presso l’Università del Texas MD Anderson Cancer Center di Houston, Texas. Elias Jabbour, MD, è un professore associato nel Dipartimento di leucemia presso l’Università del Texas MD Anderson Cancer Center di Houston, Texas.,
I risultati per i pazienti con leucemia linfoblastica acuta positiva per il cromosoma Philadelphia (LLA Ph+) erano tristi. Il tasso di risposta alla sola chemioterapia variava dal 50% al 70% e la sopravvivenza globale a lungo termine (OS) era inferiore al 20%.1 Nell’era del trattamento solo chemioterapico, l’unico modo per migliorare l’esito dei pazienti con LLA Ph+ era attraverso il trapianto di cellule staminali allogeniche (ASCT). Molti pazienti non sono candidati per questa procedura, tuttavia, a causa della mancanza di un donatore, età avanzata o comorbidità.,
Il ruolo degli inibitori della tirosina chinasi
La prognosi dei pazienti con Ph+ ALL è cambiata con l’introduzione degli inibitori della tirosina chinasi (TKIS) nel 2000. In uno studio, Thomas e colleghi della nostra istituzione hanno dimostrato che l’aggiunta di imatinib (Gleevec, Novartis) alla chemioterapia con ciclofosfamide iperfrattionata, vincristina, doxorubicina e desametasone (iper-CVAD) ha più che raddoppiato il tasso di sopravvivenza a 5 anni da meno del 20% al 43%.,2,3 Da allora, sono stati pubblicati diversi studi in cui imatinib più chemioterapia intensiva ha prodotto tassi di sopravvivenza a lungo termine nell’intervallo dal 30% al 50%.4,5 Ad esempio, in un’ampia serie prospettica del Medical Research Council del gruppo di lavoro Adult ALL del Regno Unito, l’aggiunta di imatinib alla chemioterapia ha chiaramente migliorato i risultati.5
Uno studio francese ha confrontato un approccio chemioterapico a intensità ridotta rispetto all’iper-CVAD come trattamento di induzione e consolidamento per adulti con LLA Ph+.,6 Questo studio ha rilevato che questi approcci avevano un’efficacia equivalente, ma meno decessi per induzione si sono verificati nel braccio meno intensivo. Ciò ha sostenuto l’uso della chemioterapia non intensiva in combinazione con un TKI. L’avvertenza, tuttavia, è che imatinib è stato somministrato 2 settimane e 2 settimane di riposo in questo studio, che non è il modo migliore per combinare la chemioterapia con un TKI. La somministrazione continua piuttosto che intermittente di TKI ha dimostrato di essere un modo più efficace per fornire il TKI nella LLA Ph+.,7
Noi di MD Anderson siamo passati da imatinib al più potente TKI dasatinib di seconda generazione (Sprycel, Bristol-Myers Squibb) in combinazione con hyper-CVAD.8 Questa combinazione ha portato ad una risposta molecolare completa (CMR) nel 65% dei pazienti e ad un tasso di OS a 5 anni del 46%. Uno studio francese di Rousselot e colleghi ha adottato un approccio diverso nei pazienti che non erano adatti a ricevere la chemioterapia.9 Un totale di 71 pazienti ha ricevuto dasatinib più un corticosteroide, seguito da un trattamento di consolidamento., Il tasso di remissione completa (CR) era del 94%, il tasso di sopravvivenza a 5 anni senza eventi (EFS) era del 27% e il tasso di OS a 5 anni era del 35%. L’emergenza della mutazione T315I era comune tra i pazienti al momento della recidiva, interessando il 63% di questi pazienti.
In Italia, Chiaretti e colleghi hanno studiato dasatinib come parte di un regime non intensivo in pazienti fit con età media di 42 anni.10 Pazienti hanno ricevuto dasatinib e un corticosteroide per 3 mesi, e quelli che hanno raggiunto una CMR hanno continuato a ricevere dasatinib da solo. I pazienti che non hanno raggiunto una CMR hanno ricevuto chemioterapia più intensiva e / o ASCT., Lo studio ha dimostrato che con l’approccio non intensivo, il tasso di CMR era del 19%, con un tasso di OS a 3 anni per l’intera coorte del 58%. I pazienti che hanno raggiunto la CMR hanno avuto risultati migliori rispetto a quelli con risultati minori (tassi di sopravvivenza libera da malattia del 75% vs 44%, rispettivamente). Inoltre, un’analisi multivariata ha concluso che la CMR ha previsto in modo indipendente il risultato.
Questi risultati suggeriscono che dovremmo lottare per strategie di trattamento in Ph+ ALL che migliorano il tasso di CMR e prevenire la mutazione BCR-ABL1 T315I emergano., La chiave per migliorare il tasso di CMR è con regimi chemioterapici più intensi che incorporano TKI più potenti. La chiave per prevenire l’acquisizione di questa mutazione è utilizzare il potente inibitore di ultima generazione BCR-ABL1 ponatinib (Iclusig, Ariad).
Ponatinib è superiore a dasatinib, nilotinib (Tasigna, Novartis) e imatinib nell’inibire il prodotto del gene BCR-ABL1, quindi abbiamo combinato ponatinib con hyper-CVAD per il nostro prossimo studio.11 All’inizio dello studio, abbiamo usato 45 mg al giorno di ponatinib., Tuttavia, dopo che si sono verificati 2 eventi vascolari tra i primi 30 pazienti, abbiamo modificato lo studio e ridotto la dose di ponatinib a 45 mg al giorno per le prime 2 settimane, seguita da 30 mg al giorno fino al raggiungimento della CMR, e poi seguita da 15 mg al giorno indefinitamente. Abbiamo trattato quasi 60 pazienti (età mediana, 54 anni) con questo regime e abbiamo prodotto un tasso di CMR del 79% e un tasso di sopravvivenza a 3 anni dell ‘ 80%, risultati che sono superiori a qualsiasi altro rapporto precedente nella LLA Ph+., Inoltre, quando abbiamo eseguito un’analisi a 4 mesi dopo l’ASCT, non abbiamo osservato una differenza a favore del trapianto. Ciò suggerisce che l’ASCT potrebbe non essere necessaria nei pazienti trattati con chemioterapia intensiva più ponatinib. In particolare, non abbiamo visto ulteriori eventi vascolari dopo aver modificato il nostro regime per ridurre la dose di ponatinib.
Utilizzando i dati del nostro istituto su hyper-CVAD più dasatinib o ponatinib, abbiamo eseguito un’analisi del punteggio di propensione di questi due studi di fase 2 al fine di confrontare l’efficacia relativa di ciascuno di questi regimi.,12 In una popolazione corrispondente, il regime contenente ponatinib è stato associato ad un miglioramento significativo dei tassi di sopravvivenza a 3 anni rispetto al regime contenente dasatinib (83% vs 61%, rispettivamente). Questo miglioramento è stato probabilmente determinato dalle risposte molecolari più profonde ottenute con ponatinib.
Il valore della chemioterapia intensiva
Noi di MD Anderson adottiamo l’approccio della chemioterapia intensiva più ponatinib, mentre Chiaretti e altri usano la chemioterapia non intensiva più un TKI., Il tasso di CR con entrambi gli approcci è simile, a quasi il 100%, ma il tasso di CMR è di circa l ‘ 80% con il nostro regime, rispetto a solo il 20% con il regime non intensivo. In particolare, la CMR è un importante risultato terapeutico e il nostro gruppo ha recentemente riportato il suo impatto prognostico nella LLA Ph+.13 In questa analisi di pazienti con Ph + ALL che non hanno subito ASCT in prima remissione, il raggiungimento di CMR entro 3 mesi è stato l’unico fattore associato a OS. Il tasso di OS a 4 anni per i pazienti che hanno raggiunto la CMR è stato del 66% e l’impatto della CMR è stato indipendente dal TKI ricevuto.,
Sulla base di questi risultati, riteniamo che l’ASCT non sia richiesto in prima remissione per i pazienti che raggiungono una CMR e che continuano la terapia TKI indefinita. Usando questo approccio adattato al rischio, siamo in grado di eseguire molte meno di queste procedure, e quindi risparmiamo a molti pazienti la morbilità e la mortalità associate all’ASCT. La forte associazione di risposte molecolari più profonde con risultati in Ph + ALL evidenzia l’importanza di scegliere un regime con le migliori possibilità di indurre una CMR precoce., L’uso della chemioterapia intensiva in combinazione con un TKI di generazione successiva si traduce in tassi più elevati di CMR rispetto a regimi meno intensivi, e quindi usiamo questo approccio per tutti i pazienti con Ph+ ALL che sono in grado di ricevere un trattamento intensivo.
Nuovi approcci
Naturalmente, speriamo di eliminare un giorno la necessità di chemioterapia intensiva senza compromettere l’efficacia. Un agente che può rivelarsi efficace in questo senso è blinatumomab (Blincyto, Amgen). Blinatumomab è un engager bispecifico delle cellule T che mira a CD19 sui blasti leucemici., È stato approvato per l’uso in LLA Ph-negativa recidivata o refrattaria. Il farmaco è stato anche testato nell’ambito di LLA Ph+ recidivata o refrattaria. In uno studio su 45 pazienti, il tasso di risposta è stato del 36%, con l ‘ 88% dei responder che hanno raggiunto una negatività residua minima della malattia.14 Il prossimo passo nella ricerca dovrebbe essere quello di esaminare questo agente in combinazione con ponatinib come trattamento di prima linea per la LLA Ph+.
In conclusione, pensiamo che una combinazione di chemioterapia intensiva e un TKI sia necessaria per i pazienti in forma con LLA Ph+., Il TKI deve essere somministrato precocemente, in concomitanza con la chemioterapia, e indefinitamente, piuttosto che iniziare in ritardo o eventualmente interrompere il trattamento con TKI. Sulla base dei dati disponibili oggi, ponatinib è un agente molto efficace per la LLA Ph+, in grado di raggiungere un tasso di CR del 100% e un tasso di CMR del 79% quando combinato con chemioterapia intensiva. Riteniamo che l’ASCT debba essere riservato ai pazienti in prima remissione che non hanno raggiunto un CMR a 3 mesi o più tardi., L’uso della chemioterapia intensiva più un TKI consente il raggiungimento del più alto tasso di CMR possibile e quindi riduce al minimo la necessità di ASCT. In futuro, alla fine speriamo di sbarazzarci della necessità di chemioterapia intensiva usando una combinazione di un TKI più un nuovo agente come blinatumomab o un altro nuovo anticorpo monoclonale (ad esempio, inotuzumab ozogamicin).
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Il trattamento intensivo non è necessario, almeno in Induzione
Sabina Chiaretti, MD, PhD
Sabina Chiaretti, MD, PhD, è assistente professore presso il Dipartimento di Bio-Tecnologie Cellulari ed Ematologia presso la Sapienza Università di Roma, Italia.,
Ph + ALL è un’entità clinica caratterizzata dalla presenza della traslocazione t(9;22) (q34;q11), che crea la trascrizione BCR-ABL1. Questa trascrizione, che è stata riconosciuta da Nowell e colleghi negli anni ‘ 60, è patognomonica sia della leucemia mieloide cronica che della LLA Ph+. Infatti, il riconoscimento e la causalità di questa trascrizione hanno portato alla generazione di molecole dirette verso la chinasi ABL1.
In passato, Ph+ ALL era considerato il sottogruppo ALL con la prognosi peggiore. La chemioterapia era inefficace nella maggior parte dei casi a meno che non fosse seguita da ASCT.,1 La prognosi è cambiata drasticamente dall’introduzione di TKI, ora nella loro terza generazione, che portano alla completa remissione ematologica (CHR) in quasi tutti i casi e hanno migliorato sia l’OS che la sopravvivenza libera da malattia (DFS). Di conseguenza, OS e DFS in Ph + ALL sono ora simili a quelli di altri sottotipi ALL-e meglio negli anziani-e presto potrebbero persino diventare superiori a tutte le età.
Alla luce di ciò che ora sappiamo, stiamo cercando le risposte a 3 domande principali: (1) Abbiamo davvero bisogno di un trattamento intensificato, almeno nell’induzione?, (2) Il trattamento intensificato è l’unico modo per aumentare ulteriormente la clearance residua minima della malattia? e (3) Tutti i pazienti richiedono ASCT?
Regimi basati su trattamenti di induzione non intensivi
L’incidenza della LLA Ph+ aumenta con l’età, con oltre il 50% dei casi rilevati dopo la quinta decade di vita.2,3 Ciò ha importanti implicazioni cliniche perché i pazienti anziani di solito hanno diverse comorbidità e quindi non sono considerati idonei a ricevere un trattamento intensivo., Per questo motivo, il Gruppo Italiano Malattie Ematologiche dell’Adulto (gruppo GIMEMA) ha condotto uno studio (GIMEMA LAL 0201-B) su pazienti anziani utilizzando una strategia di induzione basata su imatinib. I pazienti hanno ricevuto corticosteroidi per la profilassi delle complicanze del sistema nervoso centrale (SNC), ma non hanno ricevuto chemioterapia sistemica. Tutti i 29 pazienti (età mediana, 69 anni; intervallo, 61-83 anni) arruolati nello studio hanno raggiunto una CHR e una remissione molecolare è stata documentata in 1 ulteriore paziente., Sebbene questo studio non abbia affrontato il trattamento dopo la remissione a causa dell’età dei pazienti, ha rappresentato la prima prova di principio dell’efficacia di un trattamento di induzione che non includeva la chemioterapia sistemica.4
Lo studio GIMEMA LAL 0904 è stata una naturale estensione dello studio 0201-B che ha arruolato pazienti più giovani (n=49; età mediana, 45,9 anni; range, 16,9-59,7 anni). È stata applicata la stessa strategia di induzione, seguita da un ciclo di consolidamento con citarabina ad alte dosi più mitoxantrone (HAM) e, quando possibile, da SCT allogenico o autologo., Risultati simili sono stati ottenuti, con un tasso di CHR del 96% dopo induzione con imatinib da solo e del 100% dopo PROSCIUTTO. La OS a 5 anni è stata del 48,8% e la DFS a 5 anni del 45,8%; questi rappresentano i migliori tassi di sopravvivenza a lungo termine finora segnalati5 ad eccezione di quelli riportati a 2 anni con il TKI ponatinib di terza generazione.6
GIMEMA LAL 1205 ha adottato un approccio simile, sebbene abbia usato il TKI dasatinib di seconda generazione, un TKI più potente che ha il limite di essere inefficace nei confronti della mutazione gatekeeper T315I.7 Tutti i pazienti in questo studio (n=55; età media, 53.,6 anni, nessun limite di età superiore) raggiunto un CHR su induzione. Inoltre, il livello BCR-ABL1 è sceso sotto il 10-3 nel 22,7% dei casi.
Infine, GIMEMA LAL 1509 ha utilizzato anche dasatinib seguito da chemioterapia (manoscritto in preparazione). In questo studio, 58 pazienti su 60 (97%) hanno raggiunto una CHR alla fine dell’induzione, la DFS era del 58,3% e la OS era del 49% a 30 mesi e una CMR (cioè BCR/ABL1/ABL1=0) è stata ottenuta nel 19% dei casi.
Altri gruppi hanno fornito risultati simili., Lo studio Programa Español de Tratamiento en Hematología (PETHEMA) Ph-08,8, basato su un regime chemioterapico meno intensivo e un aumento del dosaggio di imatinib, ha portato a tassi di CHR del 100% tra i 29 pazienti arruolati (età media, 42 anni), una CMR nel 39% dei casi e un miglioramento dell’EFS a 2 anni rispetto ai controlli storici (67% vs 37%, rispettivamente).
Lo studio EWALL (European Working Group on Adult ALL) ha recentemente utilizzato chemioterapia meno intensiva più imatinib in pazienti anziani (n=71; età media 69 anni).,9 Il tasso di CHR in questo studio è stato del 96%, un totale del 20% dei pazienti ha raggiunto una CMR dopo induzione e il tasso di OS a 5 anni è stato del 36%.
Infine, un confronto formale è stato recentemente descritto dal gruppo per la ricerca sulla leucemia linfoblastica acuta adulta (GRAALL).10 Gli autori hanno confrontato i risultati ottenuti in 268 pazienti trattati con chemioterapia ad intensità ridotta più imatinib o con il regime standard di imatinib/hyper-CVAD, e hanno mostrato che i tassi di CHR erano significativamente migliori nei pazienti che ricevevano un trattamento deintensificato (98% vs 91%)., Le risposte molecolari erano comparabili in entrambi i bracci e una tendenza verso una leggera superiorità che non era statisticamente significativa è stata osservata in OS a 5 anni (48,3% vs 43,0%) ed EFS (42,2% vs 32,1%).,
Presi insieme, questi risultati portano a 3 importanti conclusioni: (1) quasi tutti i pazienti possono ottenere un CHR all’induzione; (2) in alcuni casi, a seconda della potenza della TKI utilizzato, una delle principali remissione molecolare e/o CMR può essere raggiunto, sottolineando il ruolo di nonintensive approcci nell’indurre e sostenere le risposte molecolari; e (3) in tutte le prove sopra descritte, senza o con poche morti nell’induzione sono stati registrati confrontati con controlli storici. (Non ci sono stati decessi negli studi GIMEMA o nello studio PETHEMA Ph-08, e solo 1 morte si è verificata nello studio GRAALL.,) Ciò dimostra che una strategia non intensiva ha il vantaggio di evitare la tossicità, che tutti gli studi hanno riportato con un trattamento più intensivo.
Studi in corso e futuri
Ponatinib, il pan-TKI sperimentale di terza generazione attivo contro la mutazione gatekeeper T315I, sta attualmente fornendo risultati impressionanti. I ricercatori del MD Anderson Cancer Center hanno recentemente pubblicato i risultati di uno studio basato sulla combinazione di ponatinib e il regime hyper-CVAD.,6 Dei 37 pazienti arruolati (uno di loro era già in CR al momento dell’arruolamento), tutti hanno raggiunto una CR—con il 26% che ha raggiunto una CMR all’induzione. I 2 anni EFS e OS di 81% e 80.4%, rispettivamente, sono estremamente incoraggianti. Tuttavia, 6 decessi correlati alla tossicità sono stati registrati tra i pazienti che avevano una CR.
In linea con la strategia GIMEMA, stiamo attualmente completando una sperimentazione per pazienti anziani o non idonei a sottoporsi a trattamenti intensivi (GIMEMA LAL 1811)., Questo trattamento si basa sull’induzione con ponatinib (45 mg) e corticosteroidi per la profilassi del SNC, seguiti da ponatinib fino alla progressione o fino alla registrazione di un evento avverso grave. Sebbene i dati preliminari sembrino estremamente promettenti, lo studio sta ancora arruolando i pazienti al momento della stampa.
Un paziente è in trattamento qui all’Università Sapienza, una donna di 85 anni a cui è stata diagnosticata la LLA Ph+ a febbraio 2016 e ha raggiunto una CMR al giorno 22 del trattamento., Abbiamo temporaneamente interrotto il trattamento con ponatinib a causa di un episodio di ipertensione e abbiamo riavviato l’agente 2 settimane dopo a una dose ridotta di 30 mg. A 6 mesi dalla diagnosi, il suo stato clinico è eccellente e ha una CMR persistente. Questa scoperta rafforza l’idea che il trattamento non intensificato sia efficace almeno quanto la terapia intensificata, senza produrre tossicità limitanti la dose.,
Conclusione
In conclusione, sebbene il ruolo del trattamento di consolidamento con ASCT rappresenti ancora la migliore opzione curativa, almeno per il momento, i dati qui riportati mostrano chiaramente che un’induzione senza chemioterapia o un regime non intensificato forniscono i migliori risultati complessivi. Infine, è probabile che l’introduzione di nuovi agenti immunoterapici, come blinatumomab, migliori ulteriormente l’esito di questi pazienti e possa consentire di evitare l’ASCT in una proporzione di casi.
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