FARMACOLOGIA CLINICA
Generale
Il propranololo è un agente bloccante del recettore beta-adrenergico non selettivo che non possiede altre attività del sistema nervoso autonomo. Compete specificamente con gli agenti agonisti del recettore beta-adrenergico per i siti recettoriali disponibili. Quando l’accesso ai siti dei recettori beta è bloccato dal propranololo, le risposte cronotropiche, inotropiche e vasodilatatrici alla stimolazione beta-adrenergica sono diminuite proporzionalmente., A dosaggi superiori a quelli richiesti per il beta blocco, il propranololo esercita anche un’azione di membrana simile alla chinidina o anestetica, che influisce sul potenziale d’azione cardiaca. Il significato dell’azione della membrana nel trattamento delle aritmie è incerto.
Meccanismo d ‘azione
Il meccanismo dell’ effetto antipertensivo del propranololo non è stato stabilito., I fattori che possono contribuire all’azione antipertensiva includono: (1) diminuzione della gittata cardiaca, (2) inibizione del rilascio di renina da parte dei reni e (3) diminuzione del deflusso del nervo simpatico tonico dai centri vasomotori nel cervello. Sebbene la resistenza periferica totale possa aumentare inizialmente, si riadatta o al di sotto del livello di pretrattamento con l’uso cronico di propranololo. Gli effetti del propranololo sul volume plasmatico sembrano essere minori e alquanto variabili.,
Nell’angina pectoris, il propranololo riduce generalmente il fabbisogno di ossigeno del cuore a qualsiasi livello di sforzo bloccando gli aumenti indotti dalla catecolamina nella frequenza cardiaca, nella pressione arteriosa sistolica e nella velocità e nell’estensione della contrazione miocardica. Il propranololo può aumentare il fabbisogno di ossigeno aumentando la lunghezza della fibra ventricolare sinistra, la pressione diastolica terminale e il periodo di espulsione sistolica. L’effetto fisiologico netto del blocco beta-adrenergico è solitamente vantaggioso e si manifesta durante l’esercizio con l’insorgenza ritardata del dolore e l’aumento della capacità lavorativa.,
Il propranololo esercita i suoi effetti antiaritmici in concentrazioni associate al blocco beta-adrenergico, e questo sembra essere il suo principale meccanismo d’azione antiaritmico. In dosaggi superiori a quelli richiesti per il beta blocco, il propranololo esercita anche un’azione di membrana simile alla chinidina o simile all’anestetico, che influisce sul potenziale d’azione cardiaca. Il significato dell’azione della membrana nel trattamento delle aritmie è incerto.
Il meccanismo dell’effetto antimigrina del propranololo non è stato stabilito., I recettori beta-adrenergici sono stati dimostrati nei vasi piali del cervello.
Il meccanismo specifico degli effetti antitremorali del propranololo non è stato stabilito, ma i recettori beta-2 (non cardiaci) possono essere coinvolti. È anche possibile un effetto centrale. Studi clinici hanno dimostrato che Inderal (propranololo) è di beneficio nel tremore fisiologico ed essenziale (familiare) esagerato.
Farmacocinetica e metabolismo dei farmaci
Assorbimento
Il propranololo è altamente lipofilo e quasi completamente assorbito dopo somministrazione orale., Tuttavia, subisce un alto metabolismo di primo passaggio da parte del fegato e, in media, solo circa il 25% del propranololo raggiunge la circolazione sistemica. Le concentrazioni plasmatiche di picco si verificano circa 1-4 ore dopo una dose orale.
La somministrazione di alimenti ricchi di proteine aumenta la biodisponibilità del propranololo di circa il 50% senza cambiamenti nel tempo alla concentrazione di picco, al legame plasmatico, all’emivita o alla quantità di farmaco immodificato nelle urine.
Distribuzione
Circa il 90% del propranololo circolante si lega alle proteine plasmatiche (albumina e glicoproteina acida alfai)., Il legame è enantiomero-selettivo. L’enantiomero S (-) è preferenzialmente legato alla glicoproteina alfa1 e l’enantiomero R (+) è preferenzialmente legato all’albumina. Il volume di distribuzione del propranololo è di circa 4 litri / kg.
Il propranololo attraversa la barriera emato-encefalica e la placenta e viene distribuito nel latte materno.
Metabolismo ed eliminazione
Il propranololo è ampiamente metabolizzato con la maggior parte dei metaboliti che appaiono nelle urine., Il propranololo viene metabolizzato attraverso tre vie primarie: idrossilazione aromatica (principalmente 4-idrossilazione), N-dealchilazione seguita da ulteriore ossidazione a catena laterale e glucuronidazione diretta. È stato stimato che i contributi percentuali di queste vie al metabolismo totale siano rispettivamente del 42%, del 41% e del 17%, ma con una notevole variabilità tra gli individui. I quattro principali metaboliti sono propranololo glucuronide, acido naftilossilattico e acido glucuronico e coniugati di solfato di 4-idrossi propranololo.,
Studi in vitro hanno indicato che l’idrossilazione aromatica del propranololo è catalizzata principalmente dal polimorfico CYP2D6. L’ossidazione della catena laterale è mediata principalmente dal CYP1A2 e in una certa misura dal CYP2D6. 4-idrossi propranololo è un debole inibitore del CYP2D6.
Il propranololo è anche un substrato del CYP2C19 e un substrato per il trasportatore di efflusso intestinale, la p-glicoproteina (p-gp). Gli studi suggeriscono tuttavia che la p-gp non è dose-limitante per l’assorbimento intestinale di propranololo nel range di dosaggio terapeutico usuale.,
In soggetti sani, non è stata osservata alcuna differenza tra metabolizzatori estensivi (EMs) del CYP2D6 e metabolizzatori poveri (PMs) rispetto alla clearance orale o all ‘ emivita di eliminazione. La clearance parziale del 4-idrossi propranololo era significativamente più alta e dell’acido naftilossiattico significativamente più bassa nell’EMS rispetto alla PMs.
L ‘ emivita plasmatica del propranololo varia da 3 a 6 ore.
Enantiomeri
Il propranololo è una miscela racemica di due enantiomeri, R(+) e S(-). L’enantiomero S (-) è circa 100 volte più potente dell’enantiomero R (+) nel bloccare i recettori beta adrenergici., In soggetti normali che ricevevano dosi orali di propranololo racemico, le concentrazioni di S(-)-enantiomero superavano quelle dell’R(+)-enantiomero del 40-90% come risultato del metabolismo epatico stereoselettivo. La clearance del S(-)-propranololo farmacologicamente attivo è inferiore a R(+)-propranololo dopo somministrazione endovenosa e orale.
Popolazioni speciali
Geriatrica
La clearance del propranololo è ridotta con l’invecchiamento a causa del declino della capacità di ossidazione (ossidazione ad anello e ossidazione a catena laterale). La capacità di coniugazione rimane invariata., In uno studio su 32 pazienti di età compresa tra 30 e 84 anni trattati con una singola dose da 20 mg di propranololo, è stata riscontrata una correlazione inversa tra l’età e le distanze metaboliche parziali a 4-idrossippranololo (ossidazione dell’anello 40HP) e all’acido naftossilattico (ossidazione della catena NLA-side). Non è stata trovata alcuna correlazione tra l’età e la clearance metabolica parziale al propranololo glucuronide (PPLG-coniugazione).,
Genere
In uno studio su 9 donne sane e 12 uomini sani, né la somministrazione di testosterone né il regolare corso del ciclo mestruale hanno influenzato il legame plasmatico degli enantiomeri del propranololo. Al contrario, c’è stata una diminuzione significativa, sebbene non enantioselettiva, del legame del propranololo dopo il trattamento con etinilestradiolo., Questi risultati sono incoerenti con un altro studio, in cui la somministrazione di testosterone cypionate ha confermato il ruolo stimolante di questo ormone sul metabolismo del propranololo e ha concluso che la clearance del propranololo negli uomini dipende dalle concentrazioni circolanti di testosterone. Nelle donne, nessuna delle autorizzazioni metaboliche per propranololo ha mostrato alcuna associazione significativa con estradiolo o testosterone.,
Razza
Uno studio condotto su 12 soggetti maschi caucasici e 13 afroamericani che assumevano propranololo, ha mostrato che allo steady state, la clearance di R (+)-e S ( -)-propranololo era circa il 76% e il 53% più alta negli afroamericani rispetto ai caucasici, rispettivamente.
I soggetti cinesi avevano una percentuale maggiore (dal 18% al 45% più alta) di propranololo non legato nel plasma rispetto ai caucasici, che era associata ad una concentrazione plasmatica più bassa di alfa1 glicoproteina acida.,
Insufficienza Renale
In uno studio condotto 5 pazienti con insufficienza renale cronica, 6 pazienti su dialisi regolare, e 5 soggetti sani, che hanno ricevuto una singola dose orale di 40 mg di propranololo, il picco di concentrazione plasmatica (Cmax) di propranolol in insufficienza renale cronica gruppo erano da 2 a 3 volte superiore (161±41 ng/mL) rispetto a quelli osservati nei pazienti in dialisi (47±9 ng/mL) e in soggetti sani (26±1 ng/mL). La clearance plasmatica del propranololo è risultata ridotta anche nei pazienti con insufficienza renale cronica.,
Studi hanno riportato un tasso di assorbimento ritardato e una ridotta emivita del propranololo in pazienti con insufficienza renale di varia gravità. Nonostante questa emivita plasmatica più breve, i livelli plasmatici di picco di propranololo sono stati 3-4 volte più alti e i livelli plasmatici totali dei metaboliti sono stati fino a 3 volte più alti in questi pazienti rispetto ai soggetti con funzionalità renale normale.
L ‘insufficienza renale cronica è stata associata ad una diminuzione del metabolismo del farmaco attraverso la downregolazione dell’ attività epatica del citocromo P450, con conseguente riduzione della clearance di “primo passaggio”.,
Il propranololo non è significativamente dializzabile.
Insufficienza epatica
Il propranololo è ampiamente metabolizzato dal fegato. In uno studio condotto in 7 pazienti con cirrosi e in 9 soggetti sani trattati con 80 mg di propranololo orale ogni 8 ore per 7 dosi, la concentrazione di propranololo allo steady-state non legato nei pazienti con cirrosi è aumentata di 3 volte rispetto ai controlli. Nella cirrosi, l’emivita è aumentata a 11 ore rispetto a 4 ore (vedere PRECAUZIONI).,
interazioni Farmacologiche
Interazioni con Substrati, Inibitori o Induttori del Citocromo P-450 Enzimi Perché propranolol metabolismo coinvolge molteplici percorsi di citocromo P-450 (sistema di CYP2D6, 1A2, 2C19), la co-somministrazione con farmaci che sono metabolizzati da, o per effetto di attività (induzione o inibizione) di uno o più di questi percorsi possono causare interazioni farmacologiche clinicamente rilevanti (vedere interazioni FARMACOLOGICHE sotto PRECAUZIONI).,
Substrates or Inhibitors of CYP2D6
Blood levels and/or toxicity of propranolol may be increased by co-administration with substrates or inhibitors of CYP2D6, such as amiodarone, cimetidine, delavudin, fluoxetine, paroxetine, quinidine, and ritonavir. No interactions were observed with either ranitidine or lansoprazole.,
Substrates or Inhibitors of CYP1A2
Blood levels and/or toxicity of propranolol may be increased by co-administration with substrates or inhibitors of CYP1A2, such as imipramine, cimetidine, ciprofloxacin, fluvoxamine, isoniazid, ritonavir, theophylline, zileuton, zolmitriptan, and rizatriptan.
Substrates or Inhibitors of CYP2C19
Blood levels and/or toxicity of propranolol may be increased by co-administration with substrates or inhibitors of CYP2C19, such as fluconazole, cimetidine, fluoxetine, fluvoxamine, tenioposide, and tolbutamide., Non è stata osservata alcuna interazione con omeprazolo.
Induttori del metabolismo epatico
I livelli ematici di propranololo possono essere diminuiti dalla co-somministrazione con induttori come rifampicina, etanolo, fenitoina e fenobarbital. Il fumo di sigaretta induce anche il metabolismo epatico ed è stato dimostrato che aumenta fino al 77% la clearance del propranololo, con conseguente diminuzione delle concentrazioni plasmatiche.
Farmaci cardiovascolari Antiaritmici
L’AUC del propafenone è aumentata di oltre il 200% dalla co-somministrazione di propranololo.,
Il metabolismo del propranololo è ridotto dalla co-somministrazione di chinidina, portando ad un aumento della concentrazione ematica di due-tre volte e maggiori gradi di beta-blocco clinico.
Il metabolismo della lidocaina è inibito dalla co-somministrazione di propranololo, con conseguente aumento del 25% delle concentrazioni di lidocaina.
Calcio-antagonisti
La Cmax e l’AUC medie del propranololo sono aumentate, rispettivamente, del 50% e del 30% con la co-somministrazione di nisoldipina e dell ‘ 80% e del 47% con la co-somministrazione di nicardipina.,
La Cmax e l’AUC medie della nifedipina sono aumentate del 64% e del 79%, rispettivamente, dalla co-somministrazione di propranololo.
Il propranololo non influenza la farmacocinetica di verapamil e norverapamil. Verapamil non influenza la farmacocinetica del propranololo.
Farmaci non cardiovascolari
Farmaci per l’emicrania
La somministrazione di zolmitriptan o rizatriptan con propranololo ha determinato un aumento delle concentrazioni di zolmitriptan (AUC aumentata del 56% e Cmax del 37%) o rizatriptan (AUC e Cmax sono aumentate del 67% e del 75%, rispettivamente).,
Teofillina
La co-somministrazione di teofillina con propranololo riduce la clearance orale della teofillina dal 30% al 52%.
Le benzodiazepine
Il propranololo può inibire il metabolismo del diazepam, con conseguente aumento delle concentrazioni di diazepam e dei suoi metaboliti. Il diazepam non altera la farmacocinetica del propranololo.
La farmacocinetica di oxazepam, triazolam, lorazepam e alprazolam non è influenzata dalla co-somministrazione di propranololo.,
Neuroleptic Drugs
Co-administration of long-acting propranolol at doses greater than or equal to 160 mg/day resulted in increased thioridazine plasma concentrations ranging from 55% to 369% and increased thioridazine metabolite (mesoridazine) concentrations ranging from 33% to 209%.
Co-administration of chlorpromazine with propranolol resulted in a 70% increase in propranolol plasma level.
Anti-Ulcer Drugs
Co-administration of propranolol with cimetidine, a non-specific CYP450 inhibitor, increased propranolol AUC and Cmax by 46% and 35%, respectively., La co-somministrazione con gel di idrossido di alluminio (1200 mg) può determinare una diminuzione delle concentrazioni di propranololo.
La co-somministrazione di metoclopramide con il propranololo ad azione prolungata non ha avuto un effetto significativo sulla farmacocinetica del propranololo.
Farmaci ipolipemizzanti
La co-somministrazione di colestiramina o colestipolo con propranololo ha determinato una diminuzione fino al 50% delle concentrazioni di propranololo.
La co-somministrazione di propranololo con lovastatina o pravastatina ha ridotto dal 18% al 23% l’AUC di entrambi, ma non ne ha alterato la farmacodinamica., Il propranololo non ha avuto effetti sulla farmacocinetica della fluvastatina.
Warfarin
La somministrazione concomitante di propranololo e warfarin ha dimostrato di aumentare la biodisponibilità di warfarin e aumentare il tempo di protrombina.
Alcol
L’uso concomitante di alcol può aumentare i livelli plasmatici di propranololo.
Farmacodinamica ed effetti clinici
Ipertensione
In uno studio retrospettivo e non controllato, 107 pazienti con pressione diastolica da 110 a 150 mmHg hanno ricevuto propranololo 120 mg t.i.d., per almeno 6 mesi, oltre ai diuretici e al potassio, ma senza altri agenti antipertensivi. Il propranololo ha contribuito al controllo della pressione arteriosa diastolica, ma l ‘entità dell’ effetto del propranololo sulla pressione arteriosa non può essere accertata.
Angina Pectoris
In uno studio in doppio cieco, controllato con placebo su 32 pazienti di entrambi i sessi, di età compresa tra 32 e 69 anni, con angina stabile, propranololo 100 mg t.i.d. è stato somministrato per 4 settimane e si è dimostrato più efficace del placebo nel ridurre il tasso di episodi di angina e nel prolungare il tempo di esercizio totale.,
Fibrillazione Atriale
In un rapporto che esamina a lungo termine (5-22 mesi) efficacia del propranololo, 10 pazienti, di età da 27 a 80, con fibrillazione atriale e ventricolare tasso >120 battiti al minuto, nonostante la digitale, ha ricevuto propranolol fino a 30 mg t.io.d. Sette pazienti (70%) hanno raggiunto la frequenza ventricolare di riduzione <100 battiti al minuto.,
Infarto del Miocardio
Il Beta-Bloccante Heart Attack Trial (BHAT) era un Cuore Nazionale, Polmone ed Istituto di Sangue-sponsorizzato multicentrico, randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo, condotto in 31 centri STATUNITENSI (più uno in Canada) in 3,837 persone senza storia di grave insufficienza cardiaca congestizia o la presenza di recenti insufficienza cardiaca; alcuni difetti di conduzione; angina dal infarto, che erano sopravvissuti alla fase acuta dell’infarto del miocardio. Propranololo è stato somministrato a 60 o 80 mg t.i. d. in base ai livelli ematici raggiunti durante uno studio iniziale di 40 mg t. i.d., La terapia con Inderal (propranololo), iniziata da 5 a 21 giorni dopo l’infarto, ha dimostrato di ridurre la mortalità complessiva fino a 39 mesi, il periodo di follow-up più lungo. Ciò era principalmente attribuibile a una riduzione della mortalità cardiovascolare. L’effetto protettivo di Inderal (propranololo) era coerente indipendentemente dall’età, dal sesso o dal sito di infarto. Rispetto al placebo, la mortalità totale è stata ridotta del 39% a 12 mesi e del 26% in un periodo medio di follow-up di 25 mesi. Lo studio multicentrico norvegese in cui il propranololo è stato somministrato a 40 mg q.i. d., ha dato risultati complessivi che supportano le conclusioni del BHAT.
Sebbene gli studi clinici abbiano utilizzato la dose t.i.d. o q.i.d., i dati clinici, farmacologici e farmacocinetici forniscono una base ragionevole per concludere che la dose b.i.d. con propranololo deve essere adeguata nel trattamento dei pazienti postinfartuali.
Emicrania
In uno studio crossover di 34 settimane, controllato con placebo, di 4 periodi, dose-finding con una sequenza di trattamento randomizzato in doppio cieco, 62 pazienti con emicrania hanno ricevuto propranololo da 20 a 80 mg 3 o 4 volte al giorno., L’indice dell’unità di cefalea, un composto del numero di giorni con cefalea e della gravità associata della cefalea, è stato significativamente ridotto per i pazienti trattati con propranololo rispetto a quelli trattati con placebo.
Tremore essenziale
In uno studio di 2 settimane, in doppio cieco, parallelo, controllato con placebo su 9 pazienti con tremore essenziale o familiare, propranololo, a una dose titolata secondo necessità da 40-80 mg t.i.d. ridotta gravità del tremore rispetto al placebo.,
Stenosi subaortica ipertrofica
In una serie non controllata di 13 pazienti con sintomi di classe 2 o 3 della New York Heart Association (NYHA) e stenosi subaortica ipertrofica diagnosticati al cateterismo cardiaco, è stato somministrato propranololo orale 40-80 mg t.i.d. e i pazienti sono stati seguiti fino a 17 mesi. Il propranololo è stato associato a un miglioramento della classe NYHA per la maggior parte dei pazienti.,
Feocromocitoma
In una serie incontrollata di 3 pazienti con feocromocitoma secernente noradrenalina pretrattati con un bloccante alfa adrenergico (prazosina), l’uso perioperatorio di propranololo a dosi di 40-80 mg t.i.d. ha portato a un controllo sintomatico della pressione arteriosa.