Punti chiave
- HIV sta per Virus dell’immunodeficienza umana, un agente patogeno che agisce attaccando il sistema immunitario umano.
- L’HIV si rivolge specificamente alle cellule CD4, i principali difensori dell’organismo contro le infezioni, usandole per fare copie di se stesse.
- I farmaci antiretrovirali mirano a fasi specifiche del “ciclo di vita dell’HIV” per impedire la replicazione dell’HIV.,
Esplora questa pagina per saperne di più sulla struttura dell’HIV, il ciclo di vita dell’HIV, gli stadi clinici dell’HIV e i serbatoi dell’HIV.
HIV sta per Virus dell’immunodeficienza umana, un agente patogeno che agisce attaccando il sistema immunitario umano. Appartiene ad una classe di virus chiamati retrovirus e più specificamente, un sottogruppo chiamato lentivirus, o virus che causano la malattia lentamente. 1
L’HIV non può replicarsi da solo, quindi per fare nuove copie di se stesso, deve infettare le cellule del sistema immunitario umano, chiamate cellule CD4., Le cellule CD4 sono globuli bianchi che svolgono un ruolo centrale nella risposta alle infezioni nel corpo. 2
Nel corso del tempo, le cellule CD4 vengono uccise dall’HIV e la capacità dell’organismo di riconoscere e combattere alcuni tipi di infezione inizia a diminuire. Se l’HIV non è controllato dal trattamento, la perdita di cellule CD4 porta allo sviluppo di malattie gravi, o “infezioni opportunistiche”. Nelle persone con livelli normali di cellule CD4, queste infezioni sarebbero riconosciute ed eliminate dal sistema immunitario., 3
Sperimentare una raccolta di queste infezioni è lo stadio più avanzato dell’HIV, che è quando si dice che una persona abbia anche l’AIDS (sindrome da immunodeficienza acquisita). Test e trattamento efficaci dell’HIV significa che la grande maggioranza delle persone che vivono con l’HIV non raggiunge questa fase. 4
La struttura dell’HIV
HIV è chiamata retrovirus perché funziona in modo back-to-front., A differenza di altri virus, i retrovirus memorizzano le loro informazioni genetiche usando l’RNA invece del DNA, il che significa che hanno bisogno di “fare” il DNA quando entrano in una cellula umana per fare nuove copie di se stessi.
L’HIV è un virus sferico. Il guscio esterno del virus è chiamato involucro e questo è coperto da picchi delle “glicoproteine” gp120 e gp41, che consentono all’HIV di bloccarsi sul recettore CD4 sulle cellule T CD4 ed entrare nella cellula. 5
All’interno della busta virus è un livello chiamato matrice., Il nucleo del virus, o nucleo, è tenuto nel capside, una struttura a forma di cono al centro del virione. Il capside contiene due enzimi essenziali per la replicazione dell’HIV, la trascrittasi inversa e le molecole di integrasi. Contiene anche due filamenti di RNA-che contengono il materiale genetico dell’HIV. 6
L’RNA dell’HIV è composto da nove geni che contengono tutte le istruzioni per creare nuovi virus. Tre di questi geni-gag, pol e env-forniscono le istruzioni per produrre proteine che formeranno nuove particelle virali., Ad esempio, env fornisce il codice per rendere le proteine che formano l’involucro, o guscio, di HIV. gag rende le proteine strutturali come la matrice e il capside, e pol rende gli enzimi che sono essenziali per fare nuovi virus.
Gli altri sei geni, noti come tat, rev, nef, vif, vpr e vpu, forniscono codice per produrre proteine che controllano la capacità dell’HIV di infettare una cellula, produrre nuove copie di virus o rilasciare virus dalle cellule infette. 7
Il ciclo di vita dell’HIV
Attaccamento e ingresso
Il processo di produzione di nuovi virus inizia quando l’HIV ottiene l’ingresso in una cellula., Questo processo avviene in due fasi, attaccamento e fusione.
L’HIV infetta le cellule del sistema immunitario che hanno un recettore CD4 sulla superficie. Queste cellule includono linfociti T (noti anche come cellule t), monociti, macrofagi e cellule dendritiche. Il recettore CD4 viene utilizzato dalla cellula per segnalare ad altre parti del sistema immunitario la presenza di antigeni.
Quando l’HIV entra in contatto con una cellula CD4, i picchi gp120 sulla superficie dell’HIV si bloccano sul recettore CD4 e su un altro co-recettore, CCR5 o CXCR4.La proteina gp41 viene utilizzata per fondere l’involucro dell’HIV con la parete cellulare., Questo processo di fusione consente al capside dell’HIV di entrare nella cellula CD4.
Diversi tipi di farmaci antiretrovirali sono stati sviluppati per bloccare diverse fasi dei processi di attaccamento e di voce:
- CCR5 inibitore
- Allegato inibitore
- Fusion inhibitor
La gp41 e gp120 proteine sulla superficie del virus sono anche gli obiettivi per i vaccini che sono progettati per produrre risposte anticorpali., 8
trascrizione Inversa
Quando il virus dell’HIV RNA entra nella cellula deve essere inverso “trascritto” in proviral DNA prima di poter essere integrato nel DNA della cellula ospite. L’HIV utilizza il suo enzima trascrittasi inversa per convertire l’RNA in DNA provirale all’interno della cellula.,
Sono stati sviluppati due tipi di farmaci antiretrovirali per fermare l’azione della trascrittasi inversa e la creazione di DNA provirale:
- Gli inibitori nucleosidici e nucleotidici della trascrittasi inversa (NRTI e NTRTI) bloccano la produzione di HIV inserendo un nucleoside o nucleotide nella catena del DNA dell’HIV mentre viene creato, terminando la catena.
Gli inibitori non nucleosidici della trascrittasi inversa (NNRTI) bloccano la produzione di HIV legandosi direttamente all’enzima della trascrittasi inversa., 9
Integrazione
Dopo che l’HIV RNA viene convertito in DNA, l’enzima integrasi dell’HIV si attacca all’estremità dei filamenti di DNA provirale e viene fatto passare attraverso la parete del nucleo cellulare. Una volta che il DNA provirale entra nel nucleo cellulare, si lega al DNA ospite e quindi il filamento di DNA dell’HIV viene inserito nel DNA della cellula ospite.
Gli inibitori dell ‘integrasi dell’ HIV sono stati sviluppati per bloccare il trasferimento del filamento di DNA dell ‘ HIV nel DNA della cellula ospite.,
Dopo che il DNA provirale è integrato nel DNA della cellula ospite, l’HIV rimane dormiente all’interno del DNA cellulare. Questa fase è chiamata latenza e la cella è descritta come “infetta in modo latente”. Può essere difficile rilevare queste cellule infette latentemente anche quando si utilizzano i test più sensibili. 10
Trascrizione e traduzione
La cellula produrrà HIV RNA se riceve un segnale per diventare attiva. Le cellule CD4 si attivano se incontrano un agente infettivo.,
Quando la cellula diventa attiva, l’HIV utilizza l’enzima ospite RNA polimerasi per produrre RNA messaggero. Questo RNA messaggero fornisce le istruzioni per la produzione di nuove proteine virali in lunghe catene.
Le lunghe catene delle proteine dell’HIV vengono tagliate in catene più piccole dall’enzima proteasi dell’HIV. 11
Assemblaggio e germogliamento
Queste catene proteiche iniziano a riunirsi in nuovi virus sulla parete cellulare.
- Gli inibitori della proteasi dell’HIV sono progettati per bloccare l’attività dell’enzima proteasi dell’HIV., 12
Quando il virus germoglia dalla parete cellulare, il suo genoma viene racchiuso in un capside prodotto dalla proteina gag dell’HIV. Dopo che il nuovo virus è stato assemblato, deve lasciare la cellula spingendo attraverso la parete cellulare. Per lasciare completamente la cellula e diventare infettiva, il virus deve prendere lipidi (grassi) dalla parete cellulare per rendere le glicoproteine superficiali.
- Si stanno sviluppando inibitori della maturazione per bloccare il taglio della proteina gag necessaria per produrre un virus maturo., 13
stadi Clinici di infezione
Primaria (acuta) L’infezione da HIV
l’HIV entra nel corpo di infettare le cellule CD4 nelle mucose della vagina o del retto, o per contagio diretto di cellule t CD4 nel sangue.
In questa fase la profilassi pre-esposizione con farmaci antiretrovirali può prevenire l’infezione da HIV se assunta in modo coerente., La profilassi post-esposizione con una combinazione antiretrovirale a tre farmaci può prevenire l’infezione da HIV in questa fase e fino a 72 ore dopo l’esposizione.
Le cellule dendritiche sono tra le prime ad incontrare l’HIV, il loro compito è quello di trasportare agenti infettivi ai linfonodi. Quando l’HIV arriva nei linfonodi-circa 24 a 48 ore dopo l’esposizione – attivano altre cellule immunitarie, come le cellule t CD4, l’obiettivo primario dell’HIV.
È qui nei linfonodi che l’HIV inizia a replicarsi. In questa fase, l’HIV non è rilevabile nel sangue mediante test della carica virale (HIV RNA) o test degli anticorpi., Questa fase può durare tra 7 e 21 giorni e durante questo periodo l’HIV può essere rilevato solo prelevando campioni direttamente dal tessuto linfonodale (biopsia). La terapia antiretrovirale a tre farmaci iniziata in questa fase dell’infezione da HIV può limitare notevolmente la diffusione dell’HIV alle cellule longeve del sistema immunitario che formano un “serbatoio” di infezione da HIV nel corpo. Diverse settimane dopo l’infezione l’HIV diventa rilevabile nel sangue mediante test di carica virale. A questo punto le persone possono iniziare a sperimentare sintomi di infezione acuta da HIV come livelli di HIV nel sangue salire molto alto., I sintomi più comuni di infezione acuta da HIV includono febbre, eruzioni cutanee, ghiandole gonfie, tra gli altri. Mentre la febbre e l’eruzione cutanea sono i sintomi più comuni dell’infezione acuta da HIV, non tutti sperimenteranno questi.14.
I sintomi dell’infezione acuta possono durare fino a 2 settimane. La carica virale raggiunge il suo picco in questo momento e può misurare oltre 1 milione di copie per ml di sangue. I livelli delle cellule CD4 cadranno anche in questo momento. La probabilità di trasmettere l’HIV è più alta durante i primi mesi dopo l’infezione quando i livelli di HIV nel sangue, nello sperma e nel liquido vaginale sono molto alti., Circa tre o quattro settimane dopo l’infezione, anche l’antigene dell’HIV (p24) diventerà rilevabile. I test anticorpali/antigenici di “quarta generazione” che combinano la rilevazione degli anticorpi HIV e dell’antigene HIV p24 mostreranno un risultato positivo in questa fase. Entro un ulteriore 4 a 8 giorni test anticorpali HIV-solo utilizzando il sangue mostrerà un risultato positivo. I livelli di HIV iniziano a scendere nel sangue e i livelli di CD4 iniziano a salire di nuovo, anche se non al livello prima dell’infezione., Dopo circa 6 mesi la carica virale e i livelli di CD4 si stabilizzeranno a un livello noto come ” set point 15
Infezione cronica
L’infezione da HIV non causerà ulteriori malattie per alcuni anni. Questo periodo è noto come fase asintomatica. L’HIV riduce gradualmente il numero di cellule CD4 nel corpo fino a quando il numero di cellule CD4 scende al di sotto di 200 cellule/mm3. Dopo che la conta delle cellule CD4 scende al di sotto di questo livello, il rischio di sviluppare infezioni correlate all’AIDS (infezioni opportunistiche) aumenta notevolmente.
La fase asintomatica dura in media circa dieci anni., La durata della fase asintomatica dipende da quanto velocemente il numero di cellule CD4 diminuisce. Se una persona ha una carica virale molto alta (superiore a 100.000 copie/ml), perderà le cellule CD4 più rapidamente.
Il trattamento antiretrovirale sopprime l’HIV a livelli non rilevabili, ripristina la conta delle cellule CD4 a livelli normali e previene la malattia se iniziato in qualsiasi momento durante la fase asintomatica e assunto ogni giorno. Tutte le linee guida sul trattamento raccomandano che le persone inizino il trattamento non appena sono pronte dopo la diagnosi di HIV.,
Durante la fase asintomatica, la conta delle cellule CD4 e i test di carica virale possono monitorare la progressione della malattia da HIV. 16
Perché l’HIV è così evasivo? Qual è il ‘serbatoio HIV’?
Sebbene l ‘HIV possa essere controllato mediante terapia antiretrovirale, non può essere eliminato dall’ organismo. Questo perché l’HIV elude i normali meccanismi del sistema immunitario per sbarazzarsi delle cellule infette da virus.
L’HIV si integra nel DNA delle cellule del sistema immunitario umano e si replica solo quando la cellula viene stimolata a rispondere a un’infezione. Queste cellule sono chiamate cellule infette in modo latente., Queste cellule non sono riconosciute come infette dal sistema immunitario e uccise, consentendo loro di persistere per tutto il tempo in cui la cellula vive.17
Alcune delle cellule infette da HIV sono cellule T a memoria di lunga durata. I serbatoi di cellule infette da latenza si stabiliscono nei linfonodi, nella milza e nell’intestino. L’HIV infetta anche le cellule nel cervello, ma non è chiaro se l’HIV possa passare dal cervello ad altre parti del corpo., L’HIV può anche persistere per molti anni nei macrofagi-cellule immunitarie presenti in gran parte nei tessuti – e nelle cellule dendritiche, che riconoscono gli agenti infettivi e allertano altre cellule immunitarie per rimuoverle.
Le cellule infette in modo latente possono proliferare senza essere attivate e l’HIV può anche passare da una cellula all’altra all’interno dei tessuti dell’intestino e di altri serbatoi. 18 Ciò significa che eludono il sistema immunitario e non vengono soppressi dai farmaci antiretrovirali prima di infettare altre cellule.
Non è chiaro quanto velocemente un serbatoio di cellule infette da HIV si instaura nel corpo., Osservazioni in un piccolo numero di persone che hanno iniziato il trattamento antiretrovirale entro pochi giorni o settimane dall’infezione mostrano che hanno meno cellule infette da HIV e se interrompono il trattamento antiretrovirale, alcune possono controllare l’HIV per lunghi periodi senza riprendere il trattamento.19
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Credito fotografico: ©iStock.com/muzon
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- 19. Ibid