Il ferro ha una vasta gamma di ruoli nella normale funzione cellulare e funge da cofattore per i processi intracellulari. Ad alte concentrazioni, tuttavia, il ferro è potenzialmente tossico. Il corpo non ha mezzi per espellere attivamente il ferro in eccesso. Un sofisticato sistema per l’omeostasi del ferro mantiene normalmente un equilibrio ottimale tra un adeguato assorbimento alimentare del ferro e una perdita di ferro.,
Il ferro alimentare che viene assorbito dal tratto gastrointestinale (GI) è legato alla transferrina proteica e trasportato tra le cellule. L’ormone peptidico derivato dal fegato hepcidin regola l’omeostasi sistemica del ferro, mentre l’omeostasi intracellulare del ferro è regolata dalla proteina regolatrice del ferro/sistema di elementi reattivi al ferro. Questi due sistemi normativi sono finemente coordinati. L’omeostasi equilibrata del ferro può, tuttavia, essere disturbata facilmente., La carenza di ferro può essere il risultato di insufficiente apporto di ferro nella dieta, o di assorbimento anormale del ferro, perdita, metabolismo o distribuzione del corpo, a causa di malattie. La carenza di ferro può essere assoluta (le riserve di ferro sono vuote) o funzionale (le riserve di ferro hanno sequestrato il ferro).
La carenza di ferro è comune nei paesi in via di sviluppo a causa di cattiva alimentazione e infezioni parassitarie. Altri gruppi a rischio includono quelli in cui si verifica una rapida crescita o un’eritropoiesi in espansione, come bambini piccoli e adolescenti e anziani, e la domanda metabolica è elevata nel secondo e terzo semestre di gravidanza., Numerose condizioni di malattia possono anche causare carenza di ferro, compresi gli stati patologici caratterizzati da stati infiammatori cronici. L’infiammazione cronica può condurre ai livelli elevati di hepcidin, che inibisce sia l’assorbimento del ferro dall’intestino che l’esportazione del ferro immagazzinato dai macrofagi e dagli epatociti, con conseguente disponibilità limitata di ferro per le funzioni cellulari. La perdita di sangue acuta o cronica può anche sopraffare la limitata capacità del corpo di aumentare l’assorbimento del ferro nel tentativo di compensare.,
L’eritropoiesi è il più grande bisogno di ferro: circa il 70% del ferro nel corpo umano adulto si trova nel compartimento eritropoide; all’interno dell’eme nell’emoglobina nei globuli rossi. La carenza di ferro è la principale causa di anemia. L’anemia è l’effetto più facilmente riconosciuto della carenza di ferro, ma è diventato chiaro che la carenza di ferro in assenza di anemia ha anche conseguenze sfavorevoli. Questo articolo riassume le implicazioni chiave della carenza di ferro, oltre l’eritropoiesi.,
Funzione mitocondriale
//Biosintesi// | I mitocondri sono responsabili della biosintesi dell’eme e dei cluster ferro-zolfo. Questi sono componenti essenziali delle proteine e richiesti per molte funzioni enzimatiche. A causa dell’importanza di questa biosintesi, la maggior parte del ferro disponibile va ai mitocondri. La produzione compromessa di eme o cluster di zolfo di ferro può avere varie conseguenze a valle.
/ / Metabolismo energetico / / / Il metabolismo energetico e la biosintesi del composto essenziale dipendono criticamente dal ferro., Il ferro è essenziale sia per gli enzimi non eme contenenti eme che per quelli contenenti ferro, inclusa la NADH deidrogenasi. Il ferro è quindi essenziale per la generazione di adenosina trifosfato (ATP) da adenosina difosfato (ADP).
// Effetti clinici/ | / La ridotta capacità ossidativa cellulare e altri effetti sui mitocondri possono spiegare l’affaticamento osservato in individui non anemici con carenza di ferro. Infatti, la terapia del ferro può migliorare l’affaticamento in quelli con bassi livelli di ferritina, ma normali concentrazioni di emoglobina.,
Effetti della carenza di ferro sulla funzione miocardica
Il miocardio è particolarmente vulnerabile agli effetti della carenza di ferro, a causa delle sue elevate esigenze energetiche. Nei pazienti con insufficienza cardiaca cronica stabile (CHF), quelli con carenza di ferro ma livelli di emoglobina adeguati, hanno mostrato una capacità di esercizio inferiore rispetto agli individui pieni di ferro. La somministrazione di ferro per via endovenosa (IV) è stata descritta per migliorare la gravità e i sintomi della malattia in pazienti con insufficienza di ferro, con o senza anemia., I miglioramenti osservati includono una migliore classe funzionale, intolleranza all’esercizio fisico, funzionalità renale, affaticamento e qualità della vita.
Enzimi del citocromo P450 (CYP)
Il ferro è presente come eme nella superfamiglia CYP degli enzimi ed è essenziale per l’ossidazione dei substrati. Gli esseri umani hanno circa 50 diversi enzimi CY450, di cui quelli nei mitocondri sintetizzano e metabolizzano i composti endogeni, mentre quelli nel reticolo endoplasmatico metabolizzano principalmente composti esogeni come i farmaci., Il ferro è essenziale per la funzione del CYP450, ma mancano dati clinici sull’effetto della carenza di ferro sull’attività del CYP450.
Replicazione, riparazione e ciclo cellulare
Varie proteine chiave coinvolte nella replicazione e riparazione del DNA richiedono anche ferro, ad esempio DNA polimerasi, primasi, elicasi e ribonucleotide reduttasi (RNRs) utilizzano cluster ferro-zolfo come cofattori per formare proteine attive. Oltre al suo ruolo nella replicazione del DNA, il ferro è importante per la normale progressione e crescita del ciclo cellulare., La sintesi di vari fattori coinvolti nella regolazione del ciclo cellulare può essere inibita se le forniture di ferro sono basse, con l’arresto del ciclo cellulare come potenziale conseguenza. I meccanismi alla base del ruolo del ferro nel controllo del ciclo cellulare rimangono da chiarire.
Il sistema immunitario
Una risposta immunitaria efficace richiede anche ferro. Le cellule immunitarie hanno bisogno di ferro come cofattore nella produzione di enzimi che secernono fattori che possono sradicare i patogeni intracellulari., I recettori della transferrina (CD71) che mediano l’assorbimento di ferro sono espressi sulle superfici delle cellule T, dei timociti proliferanti immaturi e delle cellule B, che influenzano la loro funzione. La risposta umorale o anticorpale sembra meno influenzata dalla carenza di ferro, ma l’immunità delle cellule T è particolarmente influenzata. Gli effetti della stessa sul rischio di infezione sono meno chiari, in parte perché è difficile districare gli effetti immunologici dagli effetti della malnutrizione concomitante e di altre carenze di micronutrienti.,
Sviluppo del cervello e funzionamento neuronale
I dati pre-clinici suggeriscono che il ferro svolge un ruolo nella neurotrasmissione e nello sviluppo e nella maturazione del cervello. Inoltre, la carenza di ferro ha dimostrato di influenzare la mielinizzazione nei topi. Negli esseri umani, gli studi hanno valutato gli effetti neurocomportamentali della terapia del ferro, la maggior parte dei quali sono stati condotti in quelli con anemia da carenza di ferro, piuttosto che con la sola carenza di ferro. Questi studi hanno riportato capacità motorie inferiori, conduzione neurale più lenta e compromissione dello sviluppo cerebrale e comportamentale., L’impatto cognitivo della carenza di ferro di per sé è meno chiaro; una recente meta-analisi non ha trovato alcun impatto significativo della carenza di ferro in individui non anemici sul livello di istruzione nei bambini, o nello sviluppo mentale e psicomotorio nei neonati e un’altra meta-analisi non ha trovato un miglioramento dei risultati cognitivi nei bambini più piccoli che, Altri studi, tuttavia, hanno riportato una maggiore attenzione e concentrazione, indipendentemente dallo stato di ferro basale, in coloro che ricevono una terapia orale con ferro, o un modesto effetto sulla cognizione, il QI e le capacità psicomotorie nell’anemia da carenza di ferro.
Un effetto ben documentato della carenza di ferro sulla funzione neuronale è il suo contributo alla sindrome delle gambe senza riposo (RLS). La gravità dei sintomi nella RLS è inversamente correlata ai livelli sierici di ferritina e la terapia di repletion del ferro spesso risolve la condizione.,
Perossidasi tiroidea
La perossidasi tiroidea contiene eme ed è un enzima essenziale per la sintesi e la secrezione degli ormoni tiroidei. Nei paesi in via di sviluppo, l’aggiunta di ferro agli integratori di iodio ha migliorato il miglioramento della funzione e del volume della tiroide rispetto allo iodio da solo. Nei paesi occidentali, questo non è stato testato, quindi non è chiaro se queste osservazioni si applicano a individui ben nutriti o in quelli con livelli di iodio adeguati.,
Altri possibili effetti della carenza di ferro
Sono state sviluppate alcune ipotesi meno avanzate sugli effetti della carenza di ferro, incluso il ruolo del ferro nella funzione della lattoferrina glicoproteina legante il ferro nella guarigione cutanea delle ferite. La carenza cronica di ferro può contribuire allo sviluppo di complicanze ossee, possibilmente attraverso il ruolo di attivazione della vitamina D del ferro. Sia l’accumulo patologico di ferro che la carenza di ferro possono aumentare lo stress ossidativo, sebbene la maggior parte delle prove sia stata raccolta nel contesto dell’anemia.,
Implicazioni cliniche
// Diagnosi/ | / Per rilevare la carenza di ferro assoluta, la ferritina sierica è considerata il test più sensibile e specifico. Un valore di cut-off di 30 ng/mL sembra appropriato per la popolazione generale, ma non esiste un valore di cut-off ampiamente accettato per quelli con carenza di ferro senza anemia. Quando la disponibilità di ferro può essere insufficiente, la carenza di ferro funzionale può essere identificata misurando la saturazione della transferrina (TSAT) e la ferritina., Una soglia inferiore di 100 µg/L per la ferritina sierica e/o una soglia per il TSAT del 20% sono considerate appropriate in condizioni infiammatorie croniche, ma i valori di cut-off variano tra le linee guida.
// Trattamento/ | / La carenza di ferro in assenza di anemia merita un intervento, anche se ci sono cause dirette risolvibili. Fino al raggiungimento della sostituzione del ferro, deve essere iniziato un trattamento appropriato. Il ferro orale è spesso dato, sebbene l’assorbimento intestinale di ferro sia basso. L’assorbimento può essere migliorato utilizzando dosi più basse ed evitando la somministrazione di due volte al giorno., Nella carenza di ferro funzionale, l’assorbimento è particolarmente inibito; quindi il ferro orale ha una bassa efficacia. GI effetti collaterali e un gusto metallico compromesso aderenza.
IV ferro può produrre ferro repletion in modo più efficiente e più veloce, soprattutto in quelli con condizioni infiammatorie. L’assorbimento di GI è eluso e gli effetti collaterali di GI sono evitati. Gli eventi avversi con ferro IV sono generalmente minori, rari e di breve durata. Il rischio di reazioni di ipersensibilità costituisce la preoccupazione principale, che può essere grave o potenzialmente fatale., Inoltre, recentemente è stata sollevata una preoccupazione sul rischio di ipofosfatemia transitoria, che potrebbe indurre effetti più duraturi che portano a complicanze ossee.
Pertanto, la carenza di ferro può influenzare una vasta gamma di processi cellulari. Dovrebbe essere considerata una condizione a sé stante, piuttosto che un marker per l’anemia, in quanto è associata a numerosi sintomi che non sono correlati all’anemia. La gestione della carenza di ferro può prevenire la progressione dell’anemia da carenza di ferro., La cura standard dei pazienti a rischio di carenza di ferro dovrebbe includere il rilevamento e il trattamento appropriato della carenza di ferro.
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