Le placche amiloidi nell’Alzheimer'vengono sempre al primo posto?

I ricercatori hanno trovato un modello inaspettato in un gruppo di adulti più anziani che potrebbe sfidare il modello “amiloide-first” della malattia di Alzheimer.

La teoria, che postula che le placche amiloidi cerebrali si verificano prima della neurodegenerazione e dei cambiamenti cognitivi, presuppone che i deficit cognitivi non precedano i tassi di accumulo di deposizione di amiloide nella malattia di Alzheimer.,

Ma questo gruppo di individui-i cui livelli di amiloide di base erano statisticamente simili a persone cognitivamente normali-ha mostrato deficit cognitivi sottili oggettivamente definiti al basale e aumentando la deposizione di amiloide cerebrale sull’imaging PET negli anni 4, ha riferito Mark Bondi, PhD, del San Diego Veterans Affairs (VA) Healthcare System e dell’Università della California San Diego (UCSD) e colleghi.

Avevano anche un assottigliamento più veloce della corteccia entorinale rispetto alle persone che erano cognitivamente normali, hanno scritto i ricercatori in Neurology.,

Questi risultati suggeriscono che l’accumulo di amiloide non può necessariamente venire prima nel processo di malattia di Alzheimer, ha detto il primo autore Kelsey Thomas, PhD, anche del sistema VA di San Diego e UCSD.

“Il lavoro precedente ha probabilmente usato test di pensiero e memoria che sono troppo grezzi per catturare sottili cambiamenti cognitivi”, ha detto a MedPage oggi., “L’attuale studio suggerisce che le misure neuropsicologiche sensibili possono essere utilizzate per identificare le sottili difficoltà cognitive e le inefficienze prima del processo della malattia di quanto si pensasse in precedenza, mentre l’amiloide si sta ancora accumulando a un ritmo più rapido e i cambiamenti neurodegenerativi stanno appena iniziando.”

” Gran parte della ricerca che esplora possibili trattamenti per la malattia di Alzheimer si è concentrata sul targeting dell’amiloide”, ha aggiunto. “Ma sulla base dei nostri risultati, forse quell’attenzione deve spostarsi su altri possibili obiettivi.,”

Il modello amiloide-primo affronta anche altre sfide empiriche, hanno osservato Beth Snitz, PhD, dell’Università di Pittsburgh, e Adam Brickman, PhD, della Columbia University di New York City, in un editoriale di accompagnamento. I campioni post-mortem hanno dimostrato che la patologia intraneuronale può svilupparsi molti anni prima delle placche amiloidi, hanno notato. E circa il 15% al 30% degli adulti integri hanno evidenza di neurodegenerazione senza amiloidosi sostanziale, hanno continuato.,

“Le prove di antiamiloide di alto profilo fallite hanno rinvigorito la riesaminazione delle ipotesi e costretto a considerare ipotesi alternative sulla patogenesi della malattia di Alzheimer e obiettivi terapeutici vitali”, hanno scritto Snitz e Brickman. “C’è un crescente calcolo della complessità e dell’eterogeneità della malattia.”

Mentre il 2018 National Institute on Aging–Alzheimer’s Association Research Framework ha una certa flessibilità,” è rigido nel suo requisito che la prova dell’attuale amiloidosi definisca il continuum di Alzheimer”, hanno sottolineato.,

“Ipotesi falsificabili, come quella esposta in Thomas, et al., sono fondamentali per progredire nel campo, e, infine, per trovare interventi efficaci, ” hanno aggiunto.

“In effetti, i risultati di questo studio sfidano i modelli prevalenti sia del ruolo iniziale dell’amiloide che del requisito della prova del biomarcatore dell’amiloide per definire il continuum di Alzheimer.,”

Nel loro studio, Bondi e coautori hanno esaminato 747 partecipanti senza demenza nell’iniziativa di neuroimaging della malattia di Alzheimer (ADNI), una coorte che è stata seguita dal 2003 per studiare la progressione della malattia di Alzheimer.

Tutti i partecipanti avevano scansioni PET amiloidi seriali e risonanze magnetiche strutturali. In questo studio, 305 pazienti sono stati classificati come cognitivamente normali, 289 avevano un lieve deterioramento cognitivo (MCI) e 153 avevano difficoltà cognitive sottili oggettivamente definite (Obj-SCD). L’età media al basale tra i gruppi era di circa 72 anni e circa la metà erano donne.,

Le difficoltà cognitive nel gruppo Obj-SCD sono state identificate su test neuropsicologici di base che includevano il punteggio del processo, che rifletteva il modo in cui i partecipanti risolvevano i problemi. “I punteggi dei processi misurano l’efficienza con cui qualcuno impara e ricorda nuove informazioni e quali tipi di errori fanno”, ha spiegato Thomas.

Dopo aver regolato per età, istruzione, sesso, frequenza allele APOE ε4 e livello di amiloide basale, il gruppo Obj-SCD ha mostrato un aumento più rapido dell’accumulo di amiloide rispetto al gruppo cognitivamente normale in 4 anni., Il gruppo Obj-SCD aveva anche un assottigliamento corticale entorinale più veloce rispetto al gruppo cognitivamente normale.

In confronto, il gruppo MCI non ha avuto un accumulo di amiloide più veloce rispetto ai partecipanti cognitivamente normali, ma ha mostrato un assottigliamento corticale entorinale più veloce e un’atrofia dell’ippocampo più veloce negli anni 4.

Nella ricerca sulla malattia di Alzheimer, i punteggi dei processi vengono raramente esaminati, ha osservato Thomas., “Questo studio suggerisce che questi punteggi di processo molto sensibili possono essere utilizzati per identificare individui a rischio di accumulo futuro di amiloide e cambiamenti neurodegenerativi precoci, prima di un deterioramento cognitivo franco associato a una diagnosi di deterioramento cognitivo lieve”, ha detto.

Nonostante la recente enfasi sulla caratterizzazione dell’Alzheimer basata su profili di biomarcatori, sono i deficit cognitivi e il danno funzionale che sono “più problematici per i pazienti e le loro famiglie, e, come illustrato nel Thomas, et al., studio, altamente predittivo del decorso della malattia”, hanno scritto Snitz e Brickman. C’è un “grande bisogno di continuare a concentrarsi sulla cognizione, compresa l’implementazione e lo sviluppo di metodi che spingono i confini della diagnosi precoce”, hanno continuato.

Vale la pena tenere a mente diverse limitazioni di questo studio, hanno aggiunto gli editorialisti., “I risultati non sono una forte confutazione del primo modello di amiloide poiché i livelli di amiloide di base erano numericamente, anche se non statisticamente, più alti nel gruppo con sottili difficoltà cognitive, suggerendo la possibilità che l’inizio di forme fibrillari o forse solubili di beta-amiloide possa aver preceduto o coinciso con deficit cognitivi”, hanno scritto. “È anche sconosciuto se tali sottili problemi cognitivi rappresentino vulnerabilità a lungo termine, simili a tratti o un declino più recente.,”

Inoltre, lo studio deve essere replicato in popolazioni più diverse per garantire che i punteggi del processo utilizzati per classificare le difficoltà cognitive sottili siano appropriati per altri gruppi oltre al campione ADNI, che è prevalentemente bianco e altamente istruito, ha aggiunto Thomas. Il lavoro futuro dovrebbe studiare la transizione da cognitivamente normale a Obj-SCD e determinare i cambiamenti longitudinali associati in amiloide, tau e neurodegenerazione.

È importante sottolineare che anche i pazienti non erano stati seguiti abbastanza a lungo da determinare un tasso di conversione alla malattia di Alzheimer palese.,