Leber's Neuropatia ottica ereditaria

Sinonimi: Atrofia ottica di Leber, atrofia ottica ereditaria di Leber, atrofia ottica, neuropatia ottica di Leber e neuroretinopatia ottica ereditaria

La neuropatia ottica ereditaria di Leber (LHON) è una malattia dei mitocondri. Di solito c’è 1 di 3 mutazioni puntiformi del DNA. Questi tre sono: G11778A, T14484C e G3460A. Sono disponibili test genetici molecolari clinici per queste mutazioni. Nel complesso, sono state scoperte circa 45 mutazioni (ad esempio, G10680A, T3394C) ma queste sono molto meno comuni., Può essere ereditata o, più raramente, una mutazione spontanea. L’eredità è interamente dal lato materno. Questo a volte ha portato alla convinzione errata che si tratti di una condizione legata all’X, ma l’ereditarietà non è mendeliana.

Sembra probabile che l’eziologia sia multifattoriale. Una complessa interazione tra fattori genetici, ormonali e ambientali può modulare il rischio che un portatore perda la vista. Il fumo pesante può essere un fattore di rischio significativo..

Epidemiologia

Uno studio del Nord-est dell’Inghilterra ha rilevato che 11,8 per 100.000 aveva il gene LHON ma l’incidenza della malattia era 3.,22 per 100.000. L’incidenza di compromissione della vista grave dovuta a LHON è stata di 1 su 14.000. Un sondaggio nazionale giapponese ha riportato 120 casi di LHON di nuova concezione durante 2014, di cui 93.2% erano maschi.

La mutazione del gene G11778A rappresenta il 60% dei casi in tutto il mondo. Ci sono 18 fenotipi diversi che sono stati valutati, ma 3 rappresentano il 95% dei casi. Fino al 40% non danno alcuna storia familiare.

La penetranza è di circa il 50-60% nei maschi e del 10-15% nelle femmine. Molti, se non la maggior parte, casi senza storia familiare sono dovuti a penetranza incompleta piuttosto che a nuove mutazioni.,

Caratteristiche cliniche

L’età media di insorgenza è compresa tra 27 e 34 anni con un intervallo da 1 a 70 anni.

• Di solito si presenta nei giovani adulti come insufficienza visiva bilaterale subacuta indolore, che colpisce gli uomini più delle donne (3M:1F). Le donne tendono a presentare un po ‘ più tardi, ma la malattia può essere più grave.
• Inizia con la sfocatura della visione centrale e la desaturazione del colore in entrambi gli occhi contemporaneamente in circa la metà dei casi. Se è asimmetrico, entrambi gli occhi sono solitamente colpiti entro 2-15 mesi.,
• Il tasso di progressione può variare da rapido a oltre due anni, ma la maggior parte delle persone sono gravemente compromessa da tre o quattro mesi.
• La visione centrale si deteriora fino a contare le dita nell ‘ 80%. Ci può essere un miglioramento temporaneo prima della fase atrofica.
• L’atrofia ottica si sviluppa e le indagini cliniche non sono di aiuto nel distinguerla da altre cause.
• L’acuità visiva rimane statica in seguito. La maggior parte saranno registrati come gravemente ipovedenti per il resto della loro vita, con un grande scotoma permanente.,
• Occasionalmente c’è anche distonia e spasticità o una malattia simile alla sclerosi multipla, specialmente nelle femmine colpite.
• In Italia è stato identificato un sottogruppo con esordio nell’infanzia.

Indagini

• L’acuità visiva viene solitamente ridotta al conteggio delle dita.
• I test sul campo visivo mostrano uno scotoma centrale ingrandente.
• L’angiografia con fluoresceina può essere utile nella fase acuta., Il disco si gonfia a causa dello pseudo-edema dello strato di fibre nervose; compaiono teleangectasie peripapillari e aumenta la tortuosità dei vasi retinici. Non tutti mostrano il quadro completo.
• Gli studi di elettrofisiologia, compreso l’elettroretinogramma del modello ed i potenziali evocati visivi, possono dimostrare la disfunzione del nervo ottico anche senza malattia retinica.
• La scansione TC o la risonanza magnetica del cervello è necessaria per escludere altre cause infiammatorie e strutturali di una neurite ottica acuta se non vi è alcuna storia familiare., La scansione MRI è spesso normale, ma può mostrare un segnale elevato all’interno dei nervi ottici.
• Studi mitocondriali biochimici possono mostrare difetti della catena respiratoria.

Diagnosi differenziale

• Ci sono molte cause di insufficienza visiva bilaterale acuta che devono essere escluse durante la fase acuta, compresa l’ambliopia del tabacco.
• Nella fase di atrofia ottica, deve essere considerata la sordità ereditaria-distonia-neuropatia ottica (sindrome di Mohr-Tranebjaerg).,
• Le neuropatie ottiche possono causare cambiamenti simili al disco ottico, in particolare nella malattia in stadio avanzato, rendendo difficile la differenziazione dal glaucoma in base alla sola valutazione del disco.
• L’amaurosi congenita di Leber (LCA) è stata descritta dallo stesso medico ma è una malattia diversa con diverse varianti.

Malattie associate

Un certo numero di studi ha trovato condizioni associate. Le più comuni sono le sindromi di pre-eccitazione cardiaca, di solito la sindrome di Wolff-Parkinson-White ma anche la sindrome di Lown-Ganong-Levine., È stata anche descritta una malattia simile alla sclerosi multipla.

Gestione

Attualmente, non esiste alcun valore nel monitoraggio delle persone asintomatiche con il gene, poiché non esiste una prevenzione efficace. Tuttavia, gli studi clinici sulla terapia genica non solo offrono interessanti possibilità per i pazienti sintomatici, ma aumentano anche la prospettiva della profilassi nei portatori asintomatici.

Saranno necessari supporto, consigli sui lavori e ausili visivi.,

Alcuni studi hanno riportato un beneficio dall’uso dell’analogo del chinone idebenone durante la fase acuta, sebbene solo un sottogruppo di pazienti presenti un beneficio clinicamente significativo. Gli studi suggeriscono che funziona a livello dei complessi respiratori mitocondriali.

Si nota che la neuropatia ottica associata alla carenza di vitamina B12 è molto simile alla neuropatia ottica congenita di Leber e quindi alcuni hanno sostenuto che i portatori noti del difetto genetico dovrebbero fare attenzione ad avere un adeguato apporto dietetico di vitamina B12.,

La terapia sostitutiva mitocondriale viene anche esplorata come una possibile opzione.

Consulenza genetica

La malattia è ereditata dalla madre e non dal padre. Una madre affetta invariabilmente passa sul gene sebbene ci sia penetranza limitata. Le mutazioni De novo sono presunte rare e il 40% senza storia familiare è in gran parte rappresentato da penetranza incompleta o mancata conoscenza della famiglia. Se la madre ha il gene, così anche tutti i fratelli. Sarà passato a tutti i bambini dalle madri e nessuno dai padri., I test genetici non sono utili per predire l’età di insorgenza, la gravità o il tasso di progressione nei portatori asintomatici. Età e sesso sono importanti. Un maschio di 18 anni ha un rischio di vita di circa il 50% per lo sviluppo della malattia dopo un risultato positivo del test, ma questo cade con il passare degli anni senza manifestazione. Tuttavia, il rischio non svanisce mai, in quanto può presentarsi tardi nella vita. Se la mutazione è eteroplasmatica, potrebbe non essere presente in ogni membro della famiglia. L’eteroplasmia si verifica nel 12%.,

Il test intrauterino non è applicabile, poiché nessun figlio di padri portatori sarà interessato, sebbene tutti i figli di madri portatrici avranno il gene. Tuttavia, si manifesterà solo nel 50% della prole maschile e nel 15% delle femmine con il rischio di una grave compromissione della vista rispettivamente del 40% e del 10%.

La saggezza generale sostiene che i bambini che sono a rischio di un disturbo che colpisce in età adulta e per i quali non esiste un trattamento, non dovrebbero essere sottoposti a test a meno che non ci siano sintomi., Si sostiene che il test asintomatico rimuove la scelta di conoscere o non conoscere queste informazioni e solleva la possibilità di stigmatizzazione all’interno della famiglia e della società, che potrebbe avere gravi implicazioni per l’istruzione e la carriera. Tuttavia, questa strategia può cambiare se la terapia genica e la terapia sostitutiva mitocondriale soddisfano il loro potenziale come trattamento profilattico per i pazienti asintomatici.,

Prognosi

• Nella fase acuta, i pazienti descrivono una perdita della visione dei colori in un occhio, seguita da una diminuzione subacuta indolore dell’acuità visiva centrale, accompagnata da un aumento dello scotoma centrale.
• Il secondo occhio di solito segue un decorso simile entro tre mesi e miglioramenti significativi dell’acuità visiva sono rari per i pazienti con mutazione G11778A o G3460A. Tuttavia, nonostante il grave deficit visivo, alcuni otterranno un certo recupero della vista, in particolare con la mutazione T14484C.,
• Nella fase cronica, i pazienti di solito hanno un deficit visivo bilaterale simmetrico e permanente. La maggior parte rimangono legalmente gravemente ipovedenti, non sono in grado di guidare un veicolo a motore, e non sono in grado di trovare lavoro.
• Si spera che i risultati promettenti ottenuti negli studi di terapia genica negli esperimenti sugli animali e negli studi clinici sugli esseri umani si tradurranno in un miglioramento della prognosi di questa condizione in futuro.

Storia

Theodor Karl Gustav von Leber (pronunciato LAY-ber) nacque nel 1840 e morì nel 1917., Si formò come chimico, ma si rivolse alla medicina su consiglio di Robert Bunsen di burner fame. Studiò con Carl Ludwig e Albrecht von Graefe. Ha prestato il suo nome al fenomeno Franceschetti-Leber, LCA, aneurisma miliare di Leber, plesso di Leber e LHON.

Ha descritto la malattia nel 1868, ma pochi progressi sono stati fatti fino al 1980. Molti diversi pedigree sono stati descritti. Wallace e colleghi hanno dimostrato che il mtDNA umano è stato ereditato dalla madre e hanno suggerito che le malattie trasmesse dalla madre potrebbero essere dovute a mutazioni del mtDNA.