leucemia mielomonocitica Cronica
la leucemia mielomonocitica Cronica (CMML) è un clonale di cellule staminali disturbo, che ha le caratteristiche di una sindrome mielodisplastica (MDS) e una neoplasia mieloproliferativa (MPN) e pertanto è classificato dall’Organizzazione Mondiale della Sanità (OMS), come un misto di sindromi MIELODISPLASTICHE/MIELOPROLIFERATIVE disturbo. La tipica manifestazione di CMML è la monocitosi del sangue periferico. I pazienti presentano tipicamente citopenie e splenomegalia. È una malattia rara, con scarsa prognosi a lungo termine e poche opzioni di trattamento efficaci.,
Sei sicuro che il tuo paziente abbia una leucemia mielomonocitica cronica? Cosa dovresti aspettarti di trovare?,mangiatore di 1×109/L)
a Meno di 20% di blasti nel sangue o di midollo osseo (compresi i mieloblasti, monoblasts, e promonocytes)
l’Assenza del cromosoma Philadelphia e BCR/ABL gene di fusione
Mielodisplastiche caratteristiche: La displasia può coinvolgere uno o più mieloide lignaggi
Se mielodisplastiche caratteristiche sono assenti, la diagnosi di CMML può ancora essere fatto se gli altri tre criteri di cui sopra sono soddisfatte e di una acquisita clonale anomalia è presente, o non c’è persistente sangue periferico monocitosi e di tutte le altre cause di monocitosi sono state escluse.,
CMML possono essere ulteriormente suddivisi in due categorie a seconda del numero di blasti presenti nel sangue periferico e nel midollo osseo, CMML-1 con meno di 5% di blasti nel sangue periferico e meno del 10% nel midollo osseo, e CMML-2 con 5 al 19% di blasti nel sangue periferico e/o 10 e il 19% nel midollo osseo.
Le caratteristiche cliniche, ematologiche e morfologiche della CMML sono eterogenee e la presentazione della malattia può variare da una variante prevalentemente mielodisplastica a un aspetto prevalentemente mieloproliferativo., Segni e sintomi comuni includono affaticamento, splenomegalia ed epatomegalia, perdita di peso, febbri e sudorazione notturna. Circa il 50% dei pazienti ha un numero di globuli bianchi (WBC) normale o leggermente diminuito con monocitosi. I pazienti possono essere neutropenici e avere altre caratteristiche di MDS. Nel resto dei pazienti, la conta WBC è aumentata al momento della diagnosi e la malattia ha caratteristiche di natura mieloproliferativa.
Anomalie citogenetiche si riscontrano nel 20-40% dei pazienti con CMML, ma non ci sono caratteristiche costantemente ricorrenti.,
Attenzione ad altre condizioni che possono imitare la leucemia mielomonocitica cronica:
Al fine di confermare la diagnosi di CMML, devono essere escluse altre neoplasie mieloidi.
La leucemia mieloide cronica (LMC) deve essere esclusa mediante screening per la fusione genica BCR-ABL. Inoltre, la LMC atipica del cromosoma Philadelphia negativo (Ph-) deve essere esclusa., Casi di MDS / MPN con eosinofilia associata a t (5;12) (q31-33; p12)/ETV6-PDGFRBCHE in precedenza erano inclusi nella categoria CMML sono ora assegnati a un gruppo separato di neoplasie mieloidi associate a eosinofilia e anomalie di PDGFRA, PDGFRB o FGFR1 (recettore del fattore di crescita dei fibroblasti 1).Questo gruppo di neoplasie mieloidi è solitamente sensibile al trattamento con imatinib.
Altri disturbi maligni e non maligni che possono causare monocitosi del sangue periferico devono essere considerati nella diagnosi differenziale., Questi includono infezioni acute e croniche (tubercolosi, virus dell’herpes), condizioni infiammatorie croniche (sarcoide) e altre condizioni maligne come il linfoma di Hodgkin.
Quali individui sono più a rischio di sviluppare la leucemia mielomonocitica cronica:
Non ci sono dati di incidenza affidabili disponibili per CMML, in quanto è stato spesso raggruppato in diverse categorie diagnostiche come CML o MDS.
La CMML è un disturbo predominante per gli uomini, con circa il doppio dei maschi rispetto alle femmine che hanno la malattia. L’età media alla presentazione è compresa tra 65 e 75 anni.,
L’eziologia di questa neoplasia ematologica è sconosciuta. Agenti cancerogeni ambientali, radiazioni ionizzanti e precedenti esposizioni ad agenti citotossici possono essere responsabili di alcuni dei casi.
Quali studi di laboratorio dovresti ordinare per aiutare a fare la diagnosi e come dovresti interpretare i risultati?
I seguenti test di laboratorio sono necessari per la diagnosi e la gestione del sospetto CMML
Esami del sangue di routine
Esame emocromocitometrico completo con attento esame di striscio periferico, test di funzionalità renale ed epatica, elettroliti, acido urico e lattato deidrogenasi., Devono essere eseguite citogenetica e analisi dei PESCI. La monocitosi del sangue periferico è la scoperta chiave sullo striscio periferico. Possono essere osservati blasti e promontociti, ma dovrebbero essere inferiori al 20%. Altri cambiamenti nel sangue periferico sono variabili. I precursori dei neutrofili di solito rappresentano meno del 10% dei globuli bianchi. Gli eosinofili sono di solito normali in numero, ma in casi specifici possono essere aumentati drasticamente; quest’ultimo è solitamente associato a specifiche anomalie citogenetiche. L’anemia lieve è una scoperta comune. La conta piastrinica varia, ma spesso è presente trombocitopenia. Si possono osservare grandi piastrine.,
Procedure invasive
Biopsia del midollo osseo e aspirazione. Il midollo osseo di CMML è solitamente ipercellulare e può dimostrare iperplasia monocitica o granulocitica. La proliferazione monocitica è sempre presente, ma può essere difficile da apprezzare. La disgranulopoiesi è presente nel midollo della maggior parte dei pazienti e la diseritropoiesi è osservata in oltre la metà dei pazienti. Micromegacariociti o megacariociti con nuclei anormalmente lobati si trovano nella maggior parte dei pazienti. Un certo grado di fibrosi è osservato fino al 30% dei pazienti con CMML.,
Quali studi di imaging (se presenti) saranno utili per fare o escludere la diagnosi di leucemia mielomonocitica cronica?
Non esistono studi di imaging specifici necessari per la diagnosi di CMML.
Se decidi che il paziente ha la leucemia mielomonocitica cronica, quali terapie dovresti iniziare immediatamente?
Di solito non è richiesta alcuna terapia emergente. In caso di trasformazione in leucemia mieloide acuta (AML), può essere necessario istituire rapidamente un trattamento appropriato.
Terapie più definitive?,
Il trattamento per la CMML è altamente eterogeneo, che va dalle migliori cure di supporto, trattamenti citoriduttivi e agenti ipometilanti, al trapianto allogenico di cellule staminali.
Poiché la CMML era, fino a poco tempo fa, inclusa nella categoria MDS, la maggior parte dei dati sul trattamento della CMML proviene dagli studi MDS e, a questo punto, i due agenti ipometilanti, azacitidina e decitabina sono gli unici due agenti approvati dalla Food and Drug Administration (FDA) per il trattamento della CMML. Tuttavia, solo un piccolo numero di pazienti con CMML è stato incluso negli studi che hanno testato questi agenti nella MDS.,
Alcuni piccoli studi che studiano gli agenti ipometilanti specificamente in pazienti con CMML mostrano anche attività. Un singolo studio centrale sull’azacitidina ha esaminato 38 pazienti con CMML. Il tasso di risposta globale è stato del 39%, con una remissione completa dell ‘ 11% (CR), una remissione parziale del 3% (PR) e il 28% che mostra miglioramenti ematologici secondo i criteri del Gruppo di lavoro internazionale (IWG). La sopravvivenza globale mediana è stata di 12 mesi. C’è stato un vantaggio di sopravvivenza nei pazienti responder rispetto ai pazienti non responder; 15,5 mesi contro 9 mesi, rispettivamente.,
In un altro studio sulla decitabina, sono stati analizzati 19 pazienti con CMML trattati con decitabina. Il tasso di risposta globale è stato del 69%, con il 58% dei pazienti che ha raggiunto una risposta completa e l ‘ 11% che ha avuto un miglioramento ematologico. Questi e altri studi dimostrano che gli agenti ipometilanti sono in grado di indurre risposte complete o parziali in un sottoinsieme di pazienti con CMML con tossicità accettabile, tuttavia sono necessari ulteriori studi.
Il trapianto di cellule staminali allogeniche rimane l’unica opzione curativa possibile per la CMML., Poiché l’età media alla diagnosi è compresa tra 65 e 75 anni, questa opzione è disponibile solo per una minoranza di pazienti. In questo gruppo di pazienti sono stati utilizzati sia regimi completamente mieloablativi che condizionamenti a intensità ridotta, con un condizionamento a intensità ridotta che consente di prendere in considerazione una coorte più ampia di pazienti per il trapianto. A causa della rara insorgenza di questo disturbo e dell’età avanzata della maggior parte dei pazienti, esistono dati limitati sui risultati dei trapianti di cellule staminali allogeniche per i pazienti con CMML.,
La mortalità correlata al trattamento è stata riportata tra il 30 e il 40%, con una sopravvivenza globale a 2-3 anni del 25-40%. I pazienti che ricevono trapianti in una fase relativamente precoce della malattia sembrano avere i migliori risultati.
Quali altre terapie sono utili per ridurre le complicanze?
La terapia citoreduttiva è comunemente utilizzata nella CMML e comprende citarabina a basse dosi, etoposide e topotecan, sebbene i tassi di risposta siano molto bassi.,
La combinazione di idrossiurea con terapia di supporto (supporto trasfusionale, fattori di crescita) viene spesso utilizzata per pazienti con scarso rendimento e pazienti anziani.
Cosa dovresti dire al paziente e alla famiglia sulla prognosi?
La sopravvivenza mediana dei pazienti con CMML è di circa 12-40 mesi. La progressione alla leucemia acuta si verifica in circa il 15-30% dei casi.
Poiché l’International Prognostic Scoring System (IPSS) non deve essere utilizzato per CMML, sono stati proposti altri modelli prognostici., Un certo numero di parametri clinici ed ematologici, tra cui la gravità dell’anemia, il grado di leucocitosi, la citogenetica e la percentuale di blasti del sangue e del midollo osseo sono stati segnalati come fattori importanti nella prognosticazione.
Il punteggio prognostico di MD Anderson si basa su uno studio di una coorte di 213 pazienti con CMML, in cui le caratteristiche della malattia erano correlate ai tempi di sopravvivenza. La sopravvivenza mediana è stata di 12 mesi in questo gruppo di pazienti. Livello di emoglobina inferiore a 12g / dL, presenza di cellule mieloidi immature circolanti, numero assoluto di linfociti superiore a 2.,5 x109 / L e blasti del midollo osseo del 10% o più sono stati associati indipendentemente a una sopravvivenza più breve mediante analisi multivariata e sono stati utilizzati per generare un punteggio prognostico. Questo modello ha identificato quattro sottogruppi di pazienti con sopravvivenza globale mediana di 24, 15, 8 e 5 mesi ed è stato successivamente convalidato in uno studio prospettico.,
In un altro modello che esamina specificamente la citogenetica di 414 pazienti del Registro spagnolo per le sindromi mielodisplastiche, a cui è stata diagnosticata la CMML secondo i criteri dell’OMS, un cariotipo anormale è stato associato a una sopravvivenza globale più povera e a un rischio più elevato di trasformazione leucemica.
scenari”Cosa succede se”.
Cosa succede se i pazienti hanno eosinofilia?
CMML con eosinofilia viene diagnosticata quando sono presenti i criteri per CMML e il numero di eosinofili nel sangue periferico è superiore a 1,5 x 109 / L., Questi pazienti sono a rischio di complicanze legate alla degranulazione degli eosinofili.
I pazienti con t (5:12) (q31; p12) che provoca la formazione del gene di fusione TEL/PDGFßR sono ora inclusi in un’entità unica di neoplasie mieloidi associate a eosinofilia e anomalie di PDGFRA, PDGFRB o FGFR1. Queste traslocazioni determinano l’attivazione costitutiva della funzione tirosin chinasi di PDGFRB e questi pazienti devono essere trattati con imatinib.
L’aumento focale degli eosinofili può anche essere dovuto all’accompagnamento della mastocitosi., La CMML è la neoplasia mieloide di accompagnamento più frequente nella mastocitosi sistemica con associata malattia ematologica clonale non mastocitaria.
Fisiopatologia
Anomalie citogenetiche clonali si riscontrano nel 20-40% dei pazienti con CMML, ma nessuna è specifica per la malattia. Le anomalie ricorrenti più frequenti includono trisomia 8, delezione 7 / 7q-e anomalie strutturali di 12p., Le mutazioni puntiformi attivanti nell’oncogene RAS sembrano essere più frequenti nella CMML che in altri disturbi MPN o MDS e sono osservate fino al 40% dei pazienti al momento della diagnosi o durante il decorso della malattia. I pazienti con CMML mieloproliferativa sembrano avere un tasso di mutazione più elevato rispetto alla variante mielodisplastica. I pazienti con CMML mieloproliferativa hanno dimostrato di avere tassi di sopravvivenza peggiori ed è possibile che le mutazioni RAS siano rilevanti per la progressione della CMML.
Il fattore di trascrizione correlato al runt 1 (RUNX1) svolge un ruolo importante nella normale emopoiesi., Gli studi di sequenziamento hanno mostrato mutazioni di RUNX1 nel 37% dei pazienti con CMML al momento della diagnosi. Mutazioni nel gene TET2 sono state identificate in diverse neoplasie mieloidi e un’alta frequenza di mutazioni TET2 è stata descritta nella CMML (dal 15 al 50% in diversi studi). In effetti, sembra essere mutato in frequenza molto più elevata in CMML rispetto ad altri sottotipi di MDS. Mutazioni nel gene CBL, IDH1 e IDH2 e ASXL1 sono stati descritti anche per esistere in frequenze più alte in CMML., Gli studi che esaminano il significato prognostico di queste mutazioni nella CMML sono contrastanti e sono in corso ulteriori indagini.
Circa il 5% dei pazienti con CMML ha la mutazione JAK2 V617F. Questi pazienti hanno la variante mieloproliferativa della malattia e presentano splenomegalia, fibrosi del midollo osseo e aumento della megacariopoiesi. L’analisi delle mutazioni in CMML mostra l’eterogeneità molecolare di questa malattia e che può essere associata a mutazioni multiple che probabilmente si accumulano durante il corso della malattia., In futuro, un’ulteriore sottoclassificazione dei pazienti basata sulle mutazioni presenti probabilmente aiuterà nelle decisioni di prognosi e terapia.
Quali altre manifestazioni cliniche possono aiutarmi a diagnosticare la leucemia mielomonocitica cronica?
La milza, il fegato, la pelle e i linfonodi sono i siti più comuni di infiltrazione leucemica extramidollare e la linfodenopatia generalizzata può essere la manifestazione presentante della CMML.
La splenomegalia è solitamente il risultato dell’infiltrazione della polpa rossa da parte delle cellule leucemiche., La linfodenopatia è una presentazione non comune, ma può essere un segno di accelerazione della malattia e trasformazione in una fase più acuta.
Quali altri studi di laboratorio supplementari possono essere ordinati?
Gli studi citochimici che aiutano nell’identificazione dei monociti, quali l’alfa naftil acetato esterasi o l’alfa naftil butirrato esterasi sono fortemente raccomandati quando si sospetta la diagnosi di CMML.
Quali sono le prove?
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