Terapia
Le attuali opzioni disponibili per il trattamento della CA sono in gran parte centrate sulla rimozione della crescita verrucosa piuttosto che sull’eliminazione dell’infezione virale sottostante. Ci sono poche prove che suggeriscono che i trattamenti esistenti sono efficaci nell’eradicazione a lungo termine delle verruche genitali o che svolgono un ruolo significativo nell’ostacolare la potenziale evoluzione della verruca maligna., Attualmente è in uso una vasta gamma di terapie, che sono molto variabili e possono differire notevolmente per quanto riguarda il costo, i profili degli effetti collaterali, i programmi di dosaggio, la durata del trattamento e l’efficacia complessiva (Tabella 2). A partire da ancora, nessuna terapia definitiva è emersa come lo standard ideale di cura nel trattamento delle verruche genitali e la selezione della terapia avviene generalmente in modo specifico per il paziente. Ai fini di questa revisione, le opzioni di trattamento sono riviste in ordine di classificazione delle raccomandazioni (sulla base di AHCPR, 1994).,n=”1″ colspan=”1″>38-6538
HPV=papillomavirus umano, BCA=bichloroacetic acido TCA=trichloroactetic acido; A=un doppio-cieco, randomizzato, controllato di prova; B=ben condotti studi clinici non randomizzati, prova controllata; C=Evidenza dal comitato di esperti di relazioni/opzioni e/o esperienze cliniche di autorità riconosciute, indicato assenza di direttamente applicabili gli studi di buona qualità
Podofillotossina 0.,soluzione o gel allo 05% e crema allo 0,15% (grado A). Podophyllotoxin è un estratto purificato della pianta podophyllum, che si lega ai microtubuli cellulari, inibisce la divisione mitotica e induce la necrosi delle verruche che è massima da 3 a 5 giorni dopo la somministrazione. Le erosioni superficiali si verificano quando le lesioni si necrotizzano e guariscono in pochi giorni.34 Questa opzione di trattamento è generalmente considerata sicura, efficace e può essere auto-somministrata. Podophyllotoxin è disponibile come soluzione, crema o gel e deve essere applicato due volte al giorno per tre giorni consecutivi della settimana, per un massimo di quattro settimane., In genere, la soluzione è raccomandata per le lesioni del pene, mentre si pensa che i preparati per veicoli in crema o gel siano più comodi per l’applicazione a lesioni anali o vaginali.35
Studi randomizzati, controllati con placebo hanno dimostrato tassi di clearance di successo compresi tra il 45 e il 77%.36,37 Podophyllotoxin è anche associato a tassi di recidiva a partire da 38 per cento.38 Verruche che non si sono risolte dopo quattro corsi dovrebbero essere trattate con mezzi alternativi., Gli effetti avversi tendono ad essere abbastanza comuni, specialmente con il primo ciclo di terapia e includono dolore, infiammazione, erosione, bruciore o prurito nel sito di applicazione. Questi sono spesso ritenuti il risultato di un’eccessiva somministrazione di trattamento da parte del paziente.39 Nonostante il suo profilo di farmaco significativamente sicuro, la podofillotossina non è stata ancora accuratamente valutata per la teratogenecità e non è raccomandata per l’uso durante la gravidanza.40
Imiquimod 5% crema (Grado A)., Imiquimod (imidazochinolinamina) crema al 5% è un agente immunomodulante topico applicato al paziente, che per primo ha ricevuto la sua indicazione per il trattamento della CA esterna nel 1997. Da allora è stato utilizzato nel trattamento di una varietà di condizioni della pelle, tra cui carcinomi a cellule basali e cheratosi attiniche.Sebbene il suo preciso meccanismo d’azione rimanga poco chiaro, si ritiene che imiquimod attivi le cellule immunitarie legandosi al recettore membranoso toll-like.,7 Questo porta alla secrezione di citochine multiple, come l’interferone-α, l’interleuchina-6 e il fattore di necrosi tumorale-α, che sono fondamentali nell’induzione di una risposta infiammatoria che promuove la clearance della verruca.42,43 Inoltre, i pazienti trattati con imiquimod hanno dimostrato di avere una diminuzione della carica virale misurata dal DNA HPV, una diminuzione dell’espressione dell’acido ribonucleico messaggero (mRNA) per i marcatori della proliferazione dei cheratinociti e un aumento dell’espressione dell’mRNA per i marcatori della soppressione del tumore.44
Per il trattamento di CA, imiquimod viene applicato prima di coricarsi tre volte alla settimana per un massimo di 16 settimane., Gli effetti collaterali infiammatori locali comunemente incontrati, come prurito, eritema, bruciore, irritazione, tenerezza, ulcerazione e dolore, sono stati problemi di lunga data con la crema 5%. Occasionalmente, i pazienti possono manifestare effetti collaterali sistemici di mal di testa, dolori muscolari, affaticamento e malessere generale.
Nello studio clinico registrativo, la clearance della verruca è stata raggiunta nel 56% dei pazienti. Più donne (77%) rispetto agli uomini (40%) hanno eliminato le loro verruche, con la popolazione di studio maschile composta prevalentemente da uomini circumsized., Le femmine hanno avuto un tempo mediano di clearance più breve (8 settimane) rispetto ai maschi (12 settimane). È stato riscontrato un basso tasso di recidiva (13%).Sebbene diversi studi clinici abbiano convalidato l ‘ efficacia e la sicurezza del regime posologico attualmente indicato per imiquimod 5% cream for CA, la lunga durata e la frequenza sporadica possono influire sulla compliance del paziente. È stato pubblicato un solo studio dose-risposta che esplora un regime di trattamento giornaliero con la crema imiquimod 5% con risultati che mostrano una scarsa tolleranza del paziente secondaria a gravi effetti collaterali infiammatori locali., Dei 64 pazienti arruolati in questo studio, 13 sono stati ritirati prima del completamento.46
Imiquimod 3,75% crema (Grado A). Recentemente, la FDA ha approvato l’uso di una formulazione al 3,75% di crema imiquimod topica per il trattamento di EGW.Due studi di fase III, in doppio cieco, controllati con placebo hanno dimostrato che imiquimod 3,75% è significativamente più efficace del placebo, raggiungendo un tasso di clearance del 33% in una valutazione del protocollo e un tasso di clearance del 28% in uno studio intention-to-treat., Inoltre, i tassi di recidiva erano relativamente bassi, con fino all ‘ 85% dei soggetti che raggiungevano la completa clearance a una valutazione di follow-up di 12 settimane.48
I tassi di cura primaria per la formulazione 3.75% non sono alti come la controparte 5%; tuttavia, il prodotto più recente è pensato per avere diversi benefici considerevoli rispetto alla conformità del paziente. È importante sottolineare che il regime di trattamento per il 3,75% di imiquimod è significativamente più breve, con un’applicazione giornaliera richiesta per un massimo di otto settimane. Inoltre, il 3.,si pensa che la crema 75% abbia un profilo di effetti collaterali marcatamente meno aggressivo con le principali lamentele tra cui prurito, bruciore o dolore nel sito di applicazione. A differenza della crema 5%, nessun sintomo sistemico è stato ancora associato alla terapia.48
Sinecatechine 15% unguento (Grado A). Sinecatechins è un estratto botanico approvato nel 2006 dalla Food and Drug Administration (FDA) degli Stati Uniti per il trattamento delle verruche genitali, rendendolo il primo botanico a ricevere ufficialmente l’approvazione medica.,49 Il principio attivo è un estratto di tè verde contenente sinecatechine, che si pensa possieda effetti antiossidanti, antivirali e antitumorali. Sebbene il meccanismo preciso di azione rimanga poco chiaro, si pensa che le sinecatechine modulino la risposta infiammatoria attraverso l’inibizione dei fattori di trascrizione AP-1 e NF-kB, entrambi indotti da specie reattive dell’ossigeno.50 Hanno anche dimostrato di ridurre l’espressione della cicloossigenasi-2, che è stata collegata all’attivazione del sistema prostaglandina E2 e alla successiva displasia epiteliale.,51
La crema Sinecatechins 15% viene applicata localmente alle verruche tre volte al giorno per un massimo di quattro mesi. In genere, se non si osserva un miglioramento entro poche settimane, il trattamento viene interrotto e viene tentata un’altra opzione. Diversi studi randomizzati, in doppio cieco, controllati con placebo hanno dimostrato che le sinecatechine sono significativamente più efficaci del placebo nel trattamento delle verruche genitali, con tassi di clearance fino al 58%. Anche i tassi di recidiva sono relativamente bassi, compresi tra il 6 e il 9% a 12 settimane di follow-up.,51
Questo estratto botanico è associato a una serie di effetti avversi che si pensa si verifichino in circa il 20% degli utenti. Questi eventi sono generalmente abbastanza lievi e in genere includono arrossamento, bruciore, prurito e dolore nel sito di applicazione. Reazioni più gravi associate all’uso di questo prodotto topico, come linfoadenite, vulvovaginite, balanite e ulcerazione sono estremamente rare, ma sono state riportate.51
Acido tricloroacetico (TCA) Soluzione all ‘ 80-90% (grado B). TCA è un acido chimicamente distruttivo che brucia, cauterizza ed erode la pelle e la mucosa., Generalmente preparato in 80-90% soluzioni, TCA richiede la somministrazione da parte del medico. Il successo del trattamento delle verruche può occasionalmente verificarsi con un minimo di una singola dose; tuttavia, più frequentemente, sono necessarie diverse applicazioni.
TCA è un trattamento economico e conveniente che richiede l’uso prolungato e l’aderenza al regime. La natura distruttiva del prodotto si estende spesso oltre la verruca superficiale per comprendere l’infezione virale sottostante che prevede tassi di clearance che sono stati stimati a 70-80 per cento con alti tassi di recidiva del 36 per cento.,52,53 Uno studio ostetrico che ha valutato l’uso di TCA 85% in 50 soggetti femminili con verruche genitali esterne ha mostrato che tutti i soggetti sono stati eliminati da tutte le lesioni dopo un periodo di trattamento che variava da 2 a 5 mesi. Nessuno dei pazienti ha avuto recidive o nuove lesioni durante il primo periodo di follow-up di sei mesi. Nel secondo periodo di follow-up di sei mesi, a nove pazienti (18%) è stata diagnosticata una lesione ricorrente. Sebbene sia stato comunemente riscontrato dolore bruciante transitorio durante la terapia, nessuno dei pazienti ha interrotto la terapia.,54
Inoltre, il basso pericolo di assorbimento sistemico consente un’applicazione sicura durante la gravidanza. I principali effetti collaterali dei trattamenti acidi comportano dolore o bruciore durante la somministrazione e distruzione del tessuto sano che circonda la verruca. Quest’ultimo può essere ridotto al minimo da lavaggi con sapone e bicarbonato di sodio immediatamente dopo l’applicazione eccessiva, e lesioni cutanee o cicatrici è raro.55 Occasionalmente, la distruzione dei tessuti può causare dolore, ulcerazione e formazione di crosta., Gli alti tassi di successo e la morbilità relativamente bassa rendono la terapia con acido acetico un’opzione di trattamento raccomandata per CA.
Crioterapia (grado B). La crioterapia è un processo in cui il tessuto anormale viene congelato attraverso l’uso di un agente di raffreddamento, come il protossido di azoto o l’azoto liquido. Le temperature devono essere esorbitatamente fredde in modo da causare danni permanenti dermici e vascolari. Ciò porta all’inizio di una risposta di riparazione immunitaria, con conseguente necrosi e clearance delle cellule distrutte., Generalmente, questo trattamento è più efficace se usato per più piccole verruche sull’albero del pene o sulla vulva.56,57
La crioterapia è considerata una terapia abbastanza economica e di grande successo, con un tasso di clearance dal 79 all ‘ 88% osservato nei primi tre trattamenti.12 Ciò suggerisce un risultato più efficace rispetto al TCA.52 La crioterapia ha vari fattori limitanti. Le variabili nella somministrazione, come la temperatura utilizzata e il tempo di contatto, influenzano l’efficacia del trattamento., Gli effetti collaterali comuni della crioterapia includono la distruzione del tessuto locale, come vesciche dolorose, ulcerazioni, infezioni, cicatrici potenzialmente permanenti e perdita di pigmentazione, che può essere leggermente più grave di quella del TCA.
Inoltre, come con altre terapie dirette alla lesione, la criochirurgia non tratta le lesioni subcliniche nella pelle circostante. Il tasso di recidiva associato a questa metodologia applicata dal fornitore è stato stimato tra il 25 e il 40 percento., Altri svantaggi della crioterapia sono che sono necessarie più visite ambulatoriali e il dolore associato alla sua applicazione può limitare il suo uso ripetuto in determinati soggetti. Tuttavia, gli effetti della crioterapia sono interamente locali, rendendolo l’attuale terapia di scelta per le donne incinte con verruche multiple.
Elettrochirurgia (Grado B). L’elettrochirurgia prevede l’uso di correnti elettriche ad alta frequenza sotto forma di coagulazione termica o elettrocauterizzazione per bruciare e distruggere lesioni verrucose. Il tessuto essiccato viene successivamente rimosso mediante curettage., Questa tecnica è particolarmente efficace se utilizzata nel trattamento di verruche più piccole situate sull’albero del pene, del retto o della vulva; tuttavia, non è raccomandata per lesioni di grandi dimensioni in quanto può portare alla formazione permanente di cicatrici. L’elettrochirurgia è una tecnica estremamente efficace, con studi randomizzati e controllati che producono tassi di clearance fino al 94% misurati sei settimane dopo il trattamento. Questi tassi, tuttavia, tendono a normalizzarsi dopo tre mesi, suggerendo che l’elettrochirurgia è paragonabile alla crioterapia per quanto riguarda la sua efficacia a lungo termine.,58 L’elettrochirurgia è anche una procedura abbastanza dolorosa e di solito è necessaria l’anestesia locale o generale. Gli effetti collaterali tendono ad essere relativamente minimi e sono tipicamente limitati al dolore postprocedurale, sebbene l’uso dell’anestesia generale sia sempre associato a un certo grado di rischio elevato. È importante notare che l’elettrochirurgia è controindicata nei pazienti con pacemaker cardiaci o altri dispositivi cardiaci impiantati a causa degli effetti potenzialmente fatali dell’interferenza corrente e dell’interruzione dei ritmi del pacemaker.59
Escissione chirurgica a forbice (grado B)., Uno dei più antichi trattamenti documentati per la rimozione delle verruche genitali, l’escissione chirurgica è stata considerata per molti anni l’opzione principale disponibile. Comporta la rimozione fisica del tessuto malato dal corpo con le forbici o un bisturi, seguita dalla sutura della pelle sana rimanente insieme. È associato a un tasso di clearance fino al 72%, che è evidente immediatamente e spesso persistente più di un anno dopo., Anche se ora considerato un po ‘ obsoleto, questa opzione di trattamento è ancora adatta per lesioni molto grandi che possono causare ostruzione e non sono ammissibili o non rispondono ad altre forme di trattamento. Gli esempi includono lesioni che coinvolgono il meato uretrale.60
Inoltre, l’escissione chirurgica rimane la procedura ottimale per la rimozione delle lesioni neoplastiche sospettate di progressione maligna, che devono essere presentate per un ulteriore esame istopatologico. La rimozione chirurgica di grandi lesioni è un processo doloroso, che spesso provoca sanguinamento e formazione di cicatrici., La somministrazione di anestesia locale o generale è comunemente raccomandata.
Una procedura di escissione chirurgica recente e considerevolmente più sofisticata per il trattamento delle verruche genitali è la chirurgia Mohs. Sebbene destinato prevalentemente a carcinomi cutanei, Mohs è una tecnica altamente specializzata in cui la pelle viene rimossa in strati molto sottili e soggetta ad analisi microscopiche immediate per tracce di patologia. In presenza continua di caratteristiche delle cellule virali, ulteriori fette di pelle verranno rimosse fino a quando l’intera verruca non viene asportata e rimane solo il tessuto sano.,61 L’ovvio vantaggio di questo tipo di chirurgia è che consente la massima conservazione della pelle sana, con conseguente formazione minima di cicatrici. Tuttavia, è un processo significativamente più costoso e coinvolto ed è considerato solo quando l’aspetto estetico del processo di rimozione è di notevole preoccupazione.
Terapia laser ad anidride carbonica (CO2) (grado B). La terapia laser ad anidride carbonica si basa sull’uso di un fascio concentrato di energia luminosa a infrarossi, che riscalda e alla fine vaporizza le aree mirate., L’energia luminosa intensa ha il vantaggio aggiunto di fornire cauterizzazione immediata di tutti i vasi ligati, garantendo una procedura praticamente esangue. Il confinamento spaziale del raggio laser permette l’ablazione precisa del tessuto con conseguente guarigione rapida con poca o nessuna formazione della cicatrice.62
L’efficacia della terapia CO2 per CA rimane controversa. La terapia laser è generalmente considerata meno efficace rispetto ad altre forme di trattamento chirurgico, con tassi di clearance compresi tra il 23 e il 52 percento. Anche i tassi di recidiva tendono ad essere elevati, raggiungendo il 77%.,12 Gli effetti collaterali sono generalmente lievi e limitati alla combustione del tessuto circostante la lesione.63 Nonostante questi risultati apparentemente sfavorevoli, l’effetto penetrante profondo del laser spesso consente un attacco virale maggiore e più completo di quello visto con altre opzioni di trattamento chirurgico. Ciò lo rende il trattamento di scelta per gli individui immunosoppressi come pure per le donne incinte con le estese lesioni che rimangono insensibili al TCA o alla crioterapia.
Sfortunatamente, la terapia laser è anche un’opzione di trattamento piuttosto costosa e complicata., Attrezzature laser specializzati devono essere acquistati e sottoposti a manutenzione continua, mentre i medici stessi sono tenuti a sottoporsi a formazione supplementare al fine di utilizzare l’apparecchiatura in modo efficace. Inoltre, la vaporizzazione delle lesioni virali può portare al rilascio di DNA HPV nell’ambiente circostante. Devono pertanto essere adottate misure appropriate per garantire che i medici e il personale di assistenza siano protetti dalle infezioni. Ciò richiede l’uso di maschere specifiche resistenti al virus e di un sistema di ventilazione sotto vuoto nella sala d’esame.,64 Ulteriori fattori di rischio per la trasmissione delle verruche genitali attraverso la vaporizzazione includono il trattamento dei sottotipi maligni di HPV, la magrezza della pelle e il grado di carico virale.65
Terapie generalmente non raccomandate. A causa della bassa efficacia e tossicità, l’uso di routine di podofillina, 5-fluorouracile (5-FU) e terapia con interferone non è raccomandato per l’uso in ambito di cure primarie.66 Podophyllin è stato il primo trattamento topico delle verruche genitali; tuttavia, una mancanza di preparazione standardizzata del farmaco ha portato a campioni che variavano notevolmente nel principio attivo., Ciò ha aumentato la probabilità di reazioni cutanee avverse, come bruciore, arrossamento, dolore, prurito o gonfiore. In circostanze estremamente rare, l’eccessiva applicazione di podofillina e l’eccessivo assorbimento sistemico sono stati collegati allo sviluppo di enterite, soppressione del midollo osseo, dolore addominale e compromissione neurologica.67 La podofillina non riesce a indurre una remissione duratura delle verruche genitali ed è generalmente considerata meno efficace della podofillotossina, della crioterapia o dell’elettrochirurgia se utilizzata come modalità individuali.,36,58
5-FU è uno dei più antichi agenti chemioterapici ed è stato efficacemente utilizzato nel trattamento del cancro per più di 40 anni. Anche se non ufficialmente approvato dalla FDA per l’uso nel trattamento delle verruche genitali, topico 5-FU è ancora visto come un’opzione favorevole per le verruche uretrali.68-70 La somministrazione di 5-FU è stata storicamente associata a tassi di risposta altamente variabili e gli effetti indesiderati tendono ad essere leggermente più gravi di quelli di imiquimod 5% cream con tassi di clearance comparabili ma tassi di recidiva marginalmente più elevati.,3,71
Storicamente, la terapia con interferone è stata utilizzata prevalentemente per il trattamento del melanoma maligno; tuttavia, recenti evidenze suggeriscono che può essere utile sia come individuo che come coadiuvante nel trattamento chirurgico delle verruche genitali.72,73 La terapia con interferone può essere somministrata per via sistemica, per via orale o intramuscolare, nonché localmente, per via intralesionale diretta. Tipicamente, vengono utilizzate da 1 a 1,5 milioni di unità e le iniezioni si verificano tre volte alla settimana per una durata di tre settimane., L’uso della terapia con interferone per il trattamento delle verruche genitali rimane alquanto controverso. Una meta-analisi di 12 studi clinici randomizzati che hanno coinvolto quasi 1.500 soggetti ha mostrato che l’uso locale di interferone ha un tasso di risposta completa statisticamente più alto rispetto al placebo (P<0,00001). Il tasso di risposta completa dell ‘ interferone usato per via sistemica e del placebo non ha mostrato discrepanza percepibile (P>0,05).,A causa dei suoi effetti immunostimolanti diretti, è probabile che la terapia con interferone promuova la clearance delle cellule infette da virus sottostanti oltre a mirare alle lesioni esterne. Ciò può infine portare a tassi più bassi di recidiva e migliori risultati a lungo termine, specialmente se usato in sinergia con altre modalità di trattamento. Il beneficio della terapia con interferone come terapia aggiuntiva rimane poco chiaro, con diversi studi che non indicano alcun vantaggio rispetto al placebo, mentre altri ancora mostrano un miglioramento significativo dei risultati del trattamento.,73,75 Sebbene questa terapia sembri promettente, sono necessarie ulteriori ricerche complete per valutare con sicurezza la sua efficacia.72 Gli effetti collaterali includono generalmente sintomi simil-influenzali, come mal di testa, nausea, vomito, affaticamento e mialgia. In rare occasioni, la terapia sistemica con interferone è stata collegata ad elevati enzimi epatici, soppressione del midollo osseo, broncospasmi e depressione. Le iniezioni intralesionali sono associate a dolore significativo dopo la somministrazione, quindi l’uso di anestesia locale è spesso raccomandato.,40 L’uso della terapia con interferone è una procedura estremamente costosa ed è in genere considerato il trattamento più costoso della verruca genitale. Data la controversia in corso sull’efficacia di questo trattamento, la terapia con interferone è generalmente considerata una terapia di ultima istanza riservata ai casi gravi che non rispondono ad altre forme di trattamento.72