Nel 1960, Peter C. Nowell (Figura (Figura1),1), allora membro della facoltà junior presso la University of Pennsylvania School of Medicine, insieme a uno studente laureato, David Hungerford, descrisse un insolito piccolo cromosoma presente nei leucociti da pazienti con leucemia mieloide cronica (LMC) (1). Questa anomalia, designata il cromosoma Philadelphia dopo la città in cui è stato scoperto (2), non è stata trovata nei leucociti normali ma era presente nelle cellule maligne dei pazienti con LMC., Anche se un certo numero di studi precedenti avevano dimostrato anomalie cromosomiche nel cancro umano, il cromosoma Philadelphia è stata la prima documentazione di una firma genetica in buona fede di malignità, e questa scoperta ha portato Nowell a ipotizzare che questa alterazione genetica potrebbe in qualche modo fornire un vantaggio di crescita per le cellule anormali.
Peter Nowell, scopritore del cromosoma Philadelphia, al simposio del settembre 2006 in suo onore, insieme a Brian Druker, Owen Witte (riga superiore), Carlo Croce, Mark Greene e Tony Hunter (riga inferiore).,
La descrizione di Nowell del cromosoma Philadelphia ha inaugurato una nuova era nella ricerca sul cancro. Come per quasi tutti gli esperimenti di cambio di paradigma, il rapporto iniziale del cromosoma Philadelphia e la sua apparente relazione con il cancro hanno sollevato molte più domande di quante ne abbia risposto. Tra le più importanti di queste domande era se il cromosoma Philadelphia rappresentava un cambiamento genetico che era la causa o la conseguenza della LMC., Se causale, che cosa era circa l’anomalia cromosomica che ha portato alla malattia, e se un prodotto gene anormale era il colpevole, potrebbe la conoscenza di questo prodotto gene portare a nuovi interventi terapeutici? È importante sottolineare che era anche fondamentale sapere se l’instabilità genetica associata alla LMC fosse generalizzabile ad altre neoplasie maligne o se rappresentasse una situazione unica per un cancro umano importante ma ancora relativamente raro.
Gli ultimi 47 anni hanno visto un’esplosione di conoscenza come risposte a ciascuna di queste e altre domande correlate sono state cercate., Con il miglioramento delle tecniche citogenetiche, il cromosoma anormale visualizzato da Hungerford e Nowell è stato determinato come il risultato di una traslocazione reciproca tra i lunghi bracci dei cromosomi 9 e 22 (3). Il lavoro successivo ha rivelato che questa traslocazione ha provocato una proteina di fusione che è stata espressa nelle cellule maligne (4-8). Questo lavoro ha stimolato un’intensa valutazione di altri tumori per determinare se altri cambiamenti citogenetici potrebbero essere collegati a neoplasie maligne, generalizzando così questo nuovo paradigma., Come i lettori di questa serie apprezzeranno, i risultati di questi studi hanno avuto implicazioni di vasta portata nella nostra comprensione della base genetica del cancro, poiché le anomalie cromosomiche sono ora note per essere firme di neoplasie in più tessuti.
Il potenziale significato della regione del cluster breakpoint della proteina di fusione–v-Abl Abelson murine leukemia viral oncogene homolog (BCR-Abl), prodotto come prodotto genico della traslocazione t(9;22), divenne evidente come studi paralleli in altri laboratori identificati e iniziarono a caratterizzare le proteine tirosin chinasi., Con la scoperta di questa classe di enzimi, esperimenti seminali hanno dimostrato che erano punti di controllo assolutamente critici nella crescita e differenziazione cellulare e che la disregolazione di questi enzimi potrebbe portare a una crescita cellulare anormale, cioè maligna (9-15). Il legame con la LMC è diventato chiaro, poiché l’omologia delle sequenze e i test enzimatici hanno dimostrato che la componente Abl stessa era una proteina tirosin chinasi (16) e che la proteina di fusione aveva perso la sua regolazione appropriata (17)., Successivamente, una serie di importanti studi utilizzando modelli animali ha dimostrato che BCR-Abl è oncogenico (18-21) ed è la causa, non il risultato, della LMC.
Con queste informazioni in mano, è stato preparato il palcoscenico per i tentativi di progettazione razionale dei farmaci. Fino ad allora, la terapia standard per la LMC era simile al trattamento per altre neoplasie maligne: somministrazione di agenti citotossici nella speranza che le cellule maligne sarebbero state uccise in modo sproporzionato e che l’uccisione sarebbe stata robusta e abbastanza selettiva in modo che l’ospite potesse eventualmente montare una risposta antitumorale efficace., Sfortunatamente, questo risultato positivo è stato raramente il caso, e senza una terapia specifica contro le cellule maligne, le cure sono state raramente raggiunte. L’identificazione del prodotto genetico causale per la malattia, tuttavia, ha incoraggiato i ricercatori a cercare agenti che interferirebbero specificamente con la funzione della proteina di fusione BCR-Abl. Questa ricerca alla fine ha portato all’identificazione di imatinib mesilato (Gleevec) come inibitore BCR-Abl (22-24) e ha influenzato drammaticamente la qualità della vita dei pazienti affetti da LMC (25-27)., Quindi, la storia del cromosoma Philadelphia si pone come un modello per come un’osservazione clinica può essere seguita da una rigorosa scienza di base usando nuovi approcci, portando a nuove ipotesi che possono essere tradotte in pratica clinica.
Nel settembre 2006, il Dipartimento di Patologia e Medicina di laboratorio e l’Abramson Cancer Center della University of Pennsylvania School of Medicine hanno sponsorizzato un simposio per onorare i contributi di Peter Nowell dopo 50 anni nella sua facoltà., Siamo stati in grado di riunire alcuni degli individui che hanno fatto scoperte seminali direttamente correlate o ispirate al lavoro di Nowell (Figura (Figure1).1). Questa serie di recensioni è una raccolta di articoli di coloro che hanno presentato al simposio.
Il primo articolo della serie è scritto da Nowell stesso (28). Nella sua Recensione, Nowell presenta una prospettiva storica che descrive ciò che era noto nel 1960 sul cancro e la genetica e quali erano i problemi tecnici che limitavano la capacità degli investigatori di perseguire il loro lavoro al livello successivo di rigore., Questa recensione ricorda al lettore i progressi compiuti negli ultimi decenni per superare le barriere tecniche, poiché ora siamo in grado di condurre studi definitivi per indagare le basi molecolari delle neoplasie maligne. È importante sottolineare che la prospettiva di Nowell sottolinea come il lavoro degli altri abbia influenzato il suo pensiero e come gli sforzi di più investigatori di tutto il mondo abbiano portato collettivamente a nuove importanti scoperte. Questa recensione pone le basi per gli altri cinque articoli della serie.,
Tony Hunter del Salk Institute for Biological Studies è stato invitato a partecipare al simposio a causa del suo lavoro seminale che studia la biologia delle proteine tirosin chinasi e come la disregolazione di questi enzimi possa contribuire alla malignità. Come Nowell, Hunter fornisce un’ampia prospettiva storica su come si è svolta la nostra comprensione delle tirosin chinasi, sottolineando come gli studi possano catalizzare nuove scoperte in modi inaspettati (29)., Hunter fornisce una cronologia dettagliata degli esperimenti eseguiti dopo l’identificazione del cromosoma Philadelphia che ha portato alla nostra comprensione delle basi molecolari per la LMC e, infine, allo sviluppo di una terapia efficace.
Owen Witte dell’Università della California, Los Angeles, lavorando con David Baltimore, ha eseguito alcuni degli studi più critici che dimostrano l’attività della tirosina chinasi di c-Abl, la disregolazione della funzione della chinasi quando Abl è fuso a BCR e la capacità di trasformazione della proteina di fusione., Nella loro recensione, Devon Lawson e Witte forniscono il collegamento concettuale dalla scoperta precoce del cromosoma Philadelphia e delle alterazioni genetiche che sono segni distintivi del cancro all’attuale nozione di cellule staminali tumorali (30). Lo studio di queste importanti cellule, in particolare il loro ruolo nel cancro alla prostata, è diventato un obiettivo importante e gli studi più recenti sul campo sono evidenziati nella revisione.
Il prossimo articolo della nostra serie è fornito da Mark Greene e colleghi (31)., Greene, un collega di Nowell all’Università della Pennsylvania, è stato reclutato da Nowell per unirsi alla facoltà di Penn, in gran parte a causa dell’interesse del gruppo Greene per le proteine tirosin chinasi (in questo caso, membri della famiglia EGFR) in relazione al cancro (32-34). Nella loro recensione, Greene e colleghi descrivono la storia della scoperta del ruolo di queste chinasi nella malignità, sottolineando la base molecolare di come le chinasi mutanti mostrano una funzione disregolata., Descrivono quindi lo sviluppo di nuove terapie dirette contro i membri della famiglia EGFR, fornendo un altro esempio entusiasmante di come la scoperta di base della patogenesi molecolare della malattia stia portando a interventi specifici.
La quinta recensione per la nostra serie è contribuito da George Calin e Carlo Croce, che è attualmente presso l’Ohio State University (35). Prima del suo trasferimento a Columbus, Croce ha trascorso molti anni a Filadelfia ed è stato un attivo collaboratore di Nowell su una serie di progetti intriganti., La collaborazione Nowell/Croce ha portato a diverse importanti scoperte che hanno esaminato altre alterazioni cromosomiche nei tumori maligni, in particolare la scoperta che il proto-oncogene Myc era trascrizionalmente attivato a causa di una traslocazione associata al linfoma di Burkitt (36-38). Nella loro recensione, Croce e Calin descrivono un lavoro molto più recente, esaminando la possibilità che i geni che codificano i microRNA possano funzionare come loci di suscettibilità al cancro.
La revisione finale della serie riporta le scoperte di base che circondano il cromosoma Philadelphia al capezzale (39)., Questa recensione, fornita da Brian Druker e Daniel Sherbenou dell’Oregon Health Sciences University, evidenzia lo sviluppo di imatinib. Druker, che ha contribuito più di ogni altro investigatore a portare questo agente dal laboratorio al paziente, descrive la cronologia del suo utilizzo. Anche se questo farmaco ha rivoluzionato la terapia LMC (così come il trattamento di altre neoplasie maligne), trovare nuovi trattamenti per la recidiva di LMC a causa dello sviluppo della resistenza ai farmaci è la prossima sfida., Druker e Sherbenou descrivono strategie che vengono prese in considerazione come la prossima generazione di inibitori.
Gli individui che hanno partecipato al simposio presso l’Università della Pennsylvania lo scorso settembre sono stati trattati per un giorno speciale che ha riunito gli autori di queste recensioni, insieme a Janet Rowley dell’Università di Chicago , ognuno dei quali ha tenuto un seminario coinvolgente. Speriamo che gli articoli compilati in questa serie di recensioni consentano ai lettori del JCI di catturare alcune delle emozioni di quel giorno.