3.3 Genetica polimorfismi nei geni che codificano xenobiotici enzimi coinvolti nella HAA bioattivazione
Genetica polimorfismi nei geni che codificano per gli enzimi che catalizzano l’attivazione e/o detossificazione di HAAs potrebbe spiegare le differenze interindividuali nella suscettibilità a questo gruppo di agenti cancerogeni . I livelli costitutivi di espressione dell’mRNA P450 1A2 nel fegato umano possono variare fino a 15 volte e l’espressione interindividuale della proteina P450 1A2 può variare di 60 volte ., Fattori ambientali e dietetici, vari gradi di metilazione CpG e polimorfismi genetici nella regione di regolazione 5 ‘ a monte del gene P450 1A2, che influenzano il livello di espressione dell’mRNA P450 1A2, possono portare a variazioni nei livelli di proteina P450 1A2. Tuttavia, il genotipo responsabile del>intervallo di 60 volte delle differenze interindividuali nell’espressione costitutiva epatica umana P450 1A2 non è ancora ben compreso ., In contrasto con ciò che si osserva negli esseri umani, la quantità di proteina P450 1A2 nel fegato del roditore inbred varia solo di diverse volte tra diversi ceppi . Il livello di espressione della proteina P450 1A2 nel fegato umano, in media, è di diversi – a 10 volte o superiore al livello di espressione di P450 1A2 nel fegato di roditori inbred . Le differenze interspecie nel livello di espressione di P450 1A2, attività catalitica e regioselettività dell’ossidazione catalizzata da P450 1A2 influenzano le proprietà tossicologiche di HAAs e devono essere considerate in qualsiasi valutazione del rischio umano.,
Più di 20 polimorfismi genetici sono stati identificati in questi geni NAT; questi polimorfismi possono influenzare l’attività catalitica dei NAT verso AAs e HAAs . Negli esseri umani, un polimorfismo genetico comune è visto in arylamine NAT2, dando origine a fenotipi acetilatori rapidi e lenti. L’allele wild-type NAT2*4 è associato al fenotipo acetilatore rapido, mentre l’allele NAT2*5B è l’aplotipo più comune associato al fenotipo acetilatore lento ., Alcuni HAAS N-idrossi-AIA e N-idrossi-pirolitici sono attivati preferenzialmente o esclusivamente dalla proteina NAT2 4, ma non dalla proteina NAT2 5 . Il ruolo del polimorfismo genetico NAT2 nel rischio di cancro alla vescica urinaria, nei lavoratori di fabbrica o nei fumatori di tabacco esposti ad ammine aromatiche, è ben documentato . Questo aumento del rischio di cancro è stato attribuito alla ridotta capacità degli individui lenti di N-acetilatore di disintossicare le ammine aromatiche, che sono cancerogeni della vescica umana ., I dati epidemiologici sul ruolo del polimorfismo genetico NAT2, nella suscettibilità a vari tumori, suggeriscono che il ruolo di questo polimorfismo varia sia con lo specifico cancerogeno che con il sito dell’organo .
A differenza delle ammine aromatiche, molti HAAS non sono disintossicati da NAT2, ma i loro metaboliti N-idrossilati subiscono O-acetilazione da parte di NAT2 per formare intermedi reattivi di N-acetossi che si legano al DNA . Gli studi epidemiologici sul ruolo dei polimorfismi genetici NAT2 e sul rischio di cancro di HAAs hanno fornito risultati incoerenti ., Poiché entrambi gli enzimi di fase I e II sono necessari per bioattivare HAAs, il rischio può essere marcatamente elevato in individui che sono sia N-ossidanti rapidi che O-acetilatori rapidi. Il fumo di sigaretta è un noto fattore di rischio per il cancro del colon-retto . Due studi epidemiologici hanno riportato un marcato aumento del rischio di cancro del colon-retto tra gli individui che erano fumatori di tabacco e che spesso mangiavano carni cotte bene. Sia il fumo di tabacco che le carni ben fatte sono fonti di esposizione ad HAAs., L’elevato rischio di cancro è stato osservato solo in individui con elevate attività sia degli enzimi P450 1A2 che NAT2; questi soggetti avevano un rischio aumentato fino a 8,8 volte di cancro del colon-retto . È interessante notare che l’AaC, un cancerogeno formato in quantità sostanziali nel fumo di tabacco e nelle carni cotte ben fatte, è un potente genotossico nel colon dei roditori .
I polimorfismi a singolo nucleotide (SNPs) nei geni SULT possono causare cambiamenti funzionali nella stabilità o nell’attività catalitica della proteina tradotta., In generale, questi SNP sono abbastanza rari nella popolazione, ma alcuni, in particolare per SULT isoforma 1A1, sono comuni. Sono stati associati non solo al rischio di cancro per una varietà di siti tumorali, ma anche alla risposta agli agenti terapeutici . Gli studi epidemiologici sui polimorfismi genetici dei SUI e sul rischio di cancro rappresentato da HAAs sono limitati e hanno fornito risultati incoerenti. Un GC → ALLA transizione al codone 213 (CGC/Arg a CAC/His) del gene SULT1A1 è un polimorfismo genetico comune ., Il prodotto genico di questo allele ha un’attività enzimatica sostanzialmente inferiore rispetto al prodotto genico dell’allele wild-type. Le donne che possiedono il genotipo Arg / Arg (SULT1A1*1) e che spesso mangiavano carni cotte ben fatte sono state trovate ad un rischio elevato di cancro al seno (odds ratio 3.6); nessuna associazione di questo tipo era evidente nelle donne con il suo genotipo, in quella sottopopolazione di donne che mangiavano carne . Pertanto, il genotipo His/His, caratterizzato da scarsa bioattivazione di HONH-HAAs e HONH-AAs , era protettivo contro il cancro al seno in questa popolazione esposta sopra descritta., Altri studi sono giustificati per confermare questa osservazione. Tuttavia, i polimorfismi genetici in SULT1A1 e SULT1A2 non hanno dimostrato di influenzare il rischio di cancro del colon-retto e l’allele variante SULT1A1*2 non ha mostrato un’associazione con il rischio di cancro alla prostata .