Recettore muscarinico dell'acetilcolina

ClassificazionEdit

Con l’uso di sostanze agoniste e antagoniste selettive marcate radioattivamente, sono stati determinati cinque sottotipi di recettori muscarinici, denominati M1-M5 (utilizzando un numero M maiuscolo e un numero di pedice). I recettori M1,M3,M5 sono accoppiati alle proteine Gq, mentre i recettori M2 e M4 sono accoppiati alle proteine Gi/O. Esistono altri sistemi di classificazione. Ad esempio, il farmaco pirenzepina è un antagonista muscarinico (diminuisce l’effetto di ACh), che è molto più potente nei recettori M1 rispetto ad altri sottotipi., L’accettazione dei vari sottotipi è proceduta in ordine numerico: esistono quindi fonti che riconoscono solo la distinzione M1/M2. Studi più recenti tendono a riconoscere M3 e il più recente M4.

Differenze genetichemodifica

Nel frattempo, genetisti e biologi molecolari hanno caratterizzato cinque geni che sembrano codificare i recettori muscarinici, denominati m1-m5 (minuscolo m; nessun numero di pedice). I primi quattro codici per i tipi farmacologici M1-M4. Il quinto, M5, corrisponde a un sottotipo di recettore che fino a poco tempo fa non era stato rilevato farmacologicamente., I recettori m1 e m2 sono stati determinati in base al sequenziamento parziale delle proteine dei recettori M1 e M2. Gli altri sono stati trovati cercando l’omologia, usando tecniche bioinformatiche.

Differenza nelle proteine Gmodifica

Vedi anche: G-proteine

Le proteine G contengono una subunità alfa che è fondamentale per il funzionamento dei recettori. Queste subunità possono assumere una serie di forme. Ci sono quattro ampie classi di forma di G-proteina: Gs, Gi, Gq e G12/13. I recettori muscarinici variano nella proteina G a cui sono legati, con una certa correlazione in base al tipo di recettore., Le proteine G sono anche classificate in base alla loro suscettibilità alla tossina del colera (CTX) e alla tossina della pertosse (PTX, pertosse). Gs e alcuni sottotipi di Gi (Gat e Gag) sono suscettibili a CTX. Solo Gi è suscettibile di PTX, ad eccezione di un sottotipo di Gi (Gaz) che è immune. Inoltre, solo quando legato con un agonista, quelle proteine G normalmente sensibili al PTX diventano anche sensibili al CTX.

Le varie subunità della G-proteina agiscono diversamente sui messaggeri secondari, upregulating Phospholipases, downregulating cAMP e così via.,

A causa delle forti correlazioni al tipo di recettore muscarinico, CTX e PTX sono strumenti sperimentali utili nello studio di questi recettori.,

Confronto dei tipi
Tipo	Gene	Funzione	PTX	CTX	Effettori	Agonisti	Antagonisti
M1	CHRM1	EPSP in gangli autonomici la secrezione dalle ghiandole salivari e stomaco Nel sistema nervoso centrale attiva la lente dopo depolarizzante potenzialità di neuroni il Rafforzamento del potenziamento a lungo termine. Processi cognitivi superiori come l’apprendimento e la memoria spaziale., Analgesia o (sì) o (sì) Gq (Nessuno) (G): Lento EPSP.,	acetylcholine arecoline methacholine carbachol oxotremorine muscarine	atropine hyoscyamine dicycloverine Thorazine Diphenhydramine Dimenhydrinate tolterodine oxybutynin ipratropium methoctramine tripitramine gallamine chlorpromazine
M3	CHRM3	smooth muscle contraction bronchoconstriction and increased lung secretion., Aumento del calcio intracellulare nell’endotelio vascolare aumento delle secrezioni endocrine ed esocrine delle ghiandole, ad es. ghiandole salivari e stomaco Aumento della motilità gastrointestinale Nel SNC Sistemazione oculare miosi quando M3 viene stimolato o midriasi altrimenti. Muscolo dello sfintere dell’iride vasodilatazione vascolare cerebrale e / o vasodilatazione vascolare sistemica a seconda della posizione di M3.,l>	no	no	Gq	acetylcholine arecoline bethanechol carbachol oxotremorine pilocarpine (in eye)	atropine hyoscyamine Diphenhydramine Dimenhydrinate dicycloverine tolterodine oxybutynin ipratropium darifenacin tiotropium
M4	CHRM4	Activation of M4 causes decreased locomotion In CNS	yes	?,	Gi K+ conductance ↓ Ca2+ conductance	acetylcholine arecoline carbachol oxotremorine	atropine Diphenhydramine Dimenhydrinate dicycloverine tolterodine oxybutynin ipratropium mamba toxin MT1 mamba toxin MT2 mamba toxin MT3
M5	CHRM5	In CNS	no	?,	Gq	acetylcholine carbachol oxotremorine	atropine Diphenhydramine Dimenhydrinate dicycloverine tolterodine oxybutynin ipratropium

M1 receptorEdit

Main article: Muscarinic acetylcholine receptor M1

This receptor is found mediating slow EPSP at the ganglion in the postganglionic nerve, is common in exocrine glands and in the CNS.,

Si trova prevalentemente legato alle proteine G di classe Gq, che utilizzano l’upregulation della fosfolipasi C e, quindi, dell’inositolo trisfosfato e del calcio intracellulare come via di segnalazione. Un recettore così legato non sarebbe suscettibile a CTX o PTX. Tuttavia, Gi (causando una diminuzione a valle del cAMP) e Gs (causando un aumento del cAMP) hanno anche dimostrato di essere coinvolti nelle interazioni in alcuni tessuti, e quindi sarebbero suscettibili rispettivamente a PTX e CTX.,

M2 receptorEdit

Articolo principale: Recettore muscarinico dell’acetilcolina M2

I recettori muscarinici M2 si trovano nel cuore, dove agiscono per rallentare la frequenza cardiaca al di sotto del normale ritmo sinusale basale, rallentando la velocità di depolarizzazione. Nell’uomo in condizioni di riposo l’attività vagale domina sull’attività simpatica. Quindi l’inibizione dei recettori m2 (ad esempio da atropina) causerà un aumento della frequenza cardiaca. Riducono anche moderatamente le forze contrattili del muscolo cardiaco atriale e riducono la velocità di conduzione del nodo atrioventricolare (nodo AV)., Serve anche a ridurre leggermente le forze contrattili del muscolo ventricolare.

I recettori muscarinici M2 agiscono attraverso un recettore di tipo Gi, che causa una diminuzione del cAMP nella cellula, l’inibizione dei canali Ca2+ voltaggio-dipendenti e l’aumento dell’efflusso di K+, in generale, portando a effetti di tipo inibitorio.

M3 receptorEdit

Articolo principale: Recettore muscarinico dell’acetilcolina M3

I recettori muscarinici M3 si trovano in molti punti del corpo. Si trovano nella muscolatura liscia dei vasi sanguigni e nei polmoni., Poiché il recettore M3 è accoppiato a Gq e media un aumento del calcio intracellulare, in genere causa la contrazione della muscolatura liscia, come quella osservata durante la broncocostrizione e l’annullamento della vescica. Tuttavia, per quanto riguarda la vascolarizzazione, l’attivazione di M3 sulle cellule endoteliali vascolari provoca una maggiore sintesi dell’ossido nitrico, che si diffonde alle cellule muscolari lisce vascolari adiacenti e provoca il loro rilassamento, spiegando così l’effetto paradossale dei parasimpatomimetici sul tono vascolare e sul tono bronchiolare., Infatti, la stimolazione diretta della muscolatura liscia vascolare, M3 media vasconstriction in patologie in cui l’endotelio vascolare è interrotto.I recettori M3 si trovano anche in molte ghiandole, che aiutano a stimolare la secrezione, ad esempio, nelle ghiandole salivari, così come in altre ghiandole del corpo.

Come il recettore muscarinico M1, i recettori M3 sono proteine G di classe Gq che upregulano la fosfolipasi C e, quindi, l’inositolo trisfosfato e il calcio intracellulare come via di segnalazione.,

M4 receptorEdit

Articolo principale: Recettore muscarinico dell’acetilcolina M4

I recettori M4 si trovano nel SNC.

I recettori M4 agiscono attraverso i recettori Gi per ridurre il cAMP nella cellula e, quindi, produrre effetti generalmente inibitori. Possibile broncospasmo può risultare se stimolato da agonisti muscarinici

M5 receptorEdit

Articolo principale: Recettore muscarinico dell’acetilcolina M5

La posizione dei recettori M5 non è ben nota.,

Come il recettore muscarinico M1 e M3, i recettori M5 sono accoppiati con proteine G di classe Gq che upregulano la fosfolipasi C e, quindi, l’inositolo trisfosfato e il calcio intracellulare come via di segnalazione.