Introduzione
Streptococcus pyogenes o streptococcus betahemolítico group (USG) è la causa più frequente di faringite acuta (FA) batterica, producendo tra il 15 e il 30% dei casi di faringite nei bambini1, e il resto dell’eziologia virale., Rispetto ad altre cause di faringoamigdalite, la diagnosi e il trattamento di AF da parte di SGA sono essenziali per evitare l’ulteriore sviluppo della febbre reumatica e di altre complicanze suppurative come ascessi periamigdalinici, ascessi retrofaringei, adenite cervicale, sinusite, otite media e mastoidite2.
la febbre reumatica rimane la principale complicazione non suppurata di AF da parte di SGA., Recentemente, l’Organizzazione Mondiale della Sanità ha stimato che ci sono circa mezzo milione di casi di febbre reumatica all’anno in tutto il mondo, con i paesi in via di sviluppo che sono i più colpiti. 3
quando si seleziona il trattamento di AF da parte di SGA, il medico deve considerare diversi fattori, tra cui l’efficacia clinica e batteriologica, la facilità di aderenza al regime raccomandato (frequenza di somministrazione giornaliera, durata del trattamento e gusto), costo, spettro di attività dell’agente selezionato e potenziali effetti avversi., Nessun trattamento eradica la SGA della faringe nel 100% dei pazienti, nonostante il fatto che non sia stata rilevata alcuna resistenza agli agenti beta-lattamici (penicilline e cefalosporine) in vitro.
il trattamento di scelta per ASD raccomandato dall’American Academy of Pediatrics è penicillina V oral4. Nonostante questa raccomandazione, il gusto di questo antibiotico in soluzione non è ben tollerato. Un’alternativa accettata e frequentemente usata è l’amoxicillina, usata più spesso per la migliore accettazione della sospensione orale di questo antibiotico.,
studi per il trattamento di AF da amoxicillina amoxicillina negli ultimi anni hanno aumentato e dimostrato un’efficacia simile alla penicillina. Esistono anche studi, con alcune limitazioni metodologiche, che dimostrano una maggiore efficacia clinica e microbiologica a favore dell’amoxicillina5-7. In uno di essi è stata trovata una migliore conformità terapeutica con amoxicillina rispetto alla penicillina V7.
il dosaggio comunemente usato con amoxicillina è 25-40mg / kg e distribuito ogni 8-12h per 10 giorni8., Il grado di conformità con questa linea guida, sebbene sconosciuto, non è probabilmente seguito fedelmente perché i sintomi scompaiono nei primi giorni. Un modo semplice per migliorare la conformità terapeutica con questa linea guida sarebbe somministrando amoxicillina una volta al giorno.
nel 2009, il Libro Rosso dell’American Academy of Pediatrics menziona l’esistenza di studi preliminari che indicano che l’amoxicillina somministrata 1 volta al giorno per 10 giorni è efficace quanto la penicillina V (3 volte al giorno per 10 giorni)4., Nel 2010, l’American Heart Association per la prima volta ha incluso nelle sue linee guida la somministrazione di amoxicillina 1 volta al giorno per il trattamento di AF da parte di SGA, nonostante nessuna revisione sistematica (RS) pubblicata, finora, sull’efficacia di questa posologia9.,
Obiettivi
L’obiettivo principale del presente studio è quello di determinare se l’amoxicillina, nella FA da EMS, somministrata una volta al giorno, ha un’efficacia non inferiore ad altri dosaggi dello stesso antibiotico (ogni 8-12h) o non inferiore alla penicillina V somministrata ogni 8-12h per l’eradicazione microbiologica a 14-21 giorni dopo il trattamento. L’incidenza degli effetti avversi e delle recidive cliniche è stata valutata come obiettivi secondari.,
materiali e metodi
i criteri per considerare gli studi per la revisione sono stati i seguenti:
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tipi di studio: studi clinici randomizzati di confronto amoxicillin somministrato una volta al giorno per lo stesso antibiotico somministrato ogni 8-12h o contro la penicillina V somministrati ogni 8-12h. le loro caratteristiche sono descritte nella Tabella 1.
Tabella 1.,Numero di dosi/giornoTotale, mg/giorno Numero di soggetti da ramo Pazienti con fallimento del trattamento a 14-21 giorni Fallimento del trattamento (%) Differenza percentuale di fallimento del trattamento Shvartzmann et al10, Israele 1 > 3 AmoxicilinaPenicilina V 13 4 50 mg/kg/día250 mg/dose (750-1.,000 mg/Dia) 7582 05 0% 6% -0,06 Feder et al11, EstadosUnidos 3 3-18 AmoxicilinaPenicilina V 13 750 mg/mg dosis dia250 (750 mg/Dia) 7973 48 5% 11% 0,6 Clegg et al12, EstadosUnidos 3 3-18 Amoxicilina 1 40 kg: 1.,000 mg/día 294 59 20% 0,45 Amoxicilina 2 40 kg: 500 mg/dosis (1.000 mg/día) 296 46 15% Lennon et al13, NuevaZelanda 3 5-12 AmoxicilinaPenicilina V 12 30 kg: 1.500 mg/día 20 kg: 500 mg/dosis (1.,000 mg/giorno) 155162 2019 12%11% 0,65 i Tipi di partecipanti: i bambini sotto l’età di 15 anni, con una diagnosi di AF da SGA dimostrato da orofaringea cultura positiva.
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tipo di risultato misure: misura principale: numero e percentuale di partecipanti con coltura faringea positiva (per lo stesso tipo di Streptococco e/o un altro tipo) a 14-21 giorni dall’inizio dell’intervento., Misure secondarie: numero e percentuale di recidiva (pazienti con coltura positiva dello stesso sierotipo dopo una gola di striscio prima negativo) per 14-21 giorni; il numero e la percentuale di partecipanti con persistenza o recidiva clinica assenza della scomparsa dei segni e dei sintomi della FA dallo SME o ricomparsa di questi, alla fine del trattamento) durante il periodo di trattamento e 14-21 giorni dopo, e il numero e la percentuale di partecipanti che hanno presentato gli effetti negativi durante il periodo di somministrazione del farmaco o il placebo.,
strategia di ricerca per l’identificazione degli studi
la ricerca è stata condotta senza restrizioni linguistiche o temporali., Fino al mese di ottobre 2010 sono stati proiettati tutti gli articoli che possono essere riciclati mediante le seguenti risorse: metabuscadores: VIAGGIO Database; database: Centrale, EMBASE e Medline tramite l’interfaccia PubMed, Google Scholar; descrittori utilizzati: faringite, Streptococcus pyogenes, tonsillite amoxicillina, penicillina V, terapia farmacologica, gli agenti anti-infettivi, studi randomizzati controllati come argomento, randomizzato e controllato, bambino, in età prescolare, bambino e adolescente.,
degli articoli che alla fine sono stati recuperati, la loro bibliografia è stata rivista per recuperare ulteriori studi di interesse.
metodi di recensioneselezione degli studi
due autori (JCB e ELS) hanno esaminato i riferimenti degli studi recuperati esaminandone il titolo e l’abstract. Da quegli studi che sono stati considerati di interesse, è stato ottenuto l’articolo completo. In caso di discrepanze, è stato raggiunto un consenso.
La figura 1 descrive il processo di selezione degli studi. 4 studi clinici randomizzati hanno soddisfatto i criteri di selezione. 10-13,
Figura 1.diagramma di flusso del processo di selezione dell’elemento .
(0,1 MB).estrazione dei dati e valutazione metodologica della qualità
una volta selezionati gli studi, due ricercatori (EFG e RCM) hanno estratto i dati in modo indipendente. In caso di discrepanze, è stato raggiunto un consenso e, se la discrepanza persisteva, un terzo ricercatore (JCB o ELS) era incaricato di prendere la decisione finale.,1-6 giorni, 14-21 giorni, 24-36 giorni e da 38 a 45 giorni di inizio dell’intervento), il numero e la percentuale di partecipanti con persistenza, o di ricaduta clinica (assenza di scomparsa dei segni e dei sintomi della faringite streptococcica o la ricorrenza di loro alla fine del trattamento) durante il periodo di trattamento e 14-21 giorni e 24-35 giorni di avvio della stessa e il numero e la percentuale di partecipanti che hanno avuto effetti negativi durante il periodo di somministrazione del farmaco o il placebo.,
altri due ricercatori (DPF e JSP) hanno valutato in modo indipendente la qualità metodologica utilizzando la scala Jadad14. In caso di discrepanze, è stato raggiunto un consenso tra i due revisori responsabili della decisione finale.
analisi statistica
i risultati degli studi sono stati combinati calcolando uno stimatore globale combinato, la differenza di rischio (DR), calcolata con il metodo inverso della varianza applicando un modello di effetti fissi o casuali in base all’assenza o alla presenza di eterogeneità statistica., La presenza di eterogeneità è stata stimata dal test Cochrane Q (un valore di p
0.1 è indicativo della presenza di eterogeneità) e dal test i2. La possibile presenza di bias di pubblicazione è stata esplorata usando il metodo di Begg. L’ipotesi in esame era quella di non inferiorità dell’amoxicillina somministrata una volta al giorno rispetto ad altri dosaggi o ad altri antibiotici somministrati con altri dosaggi (ogni 8-12h). È stato ipotizzato un margine di non inferiorità del 10% (limite superiore del 95% IC di DR inferiore al 10%)12.13.,Risultati
Sono stati recuperati 73 riferimenti bibliografici (fig. 1). Di questi, 68 sono stati esclusi perché il design non corrispondeva a uno studio clinico randomizzato. Quattro hanno soddisfatto i criteri di selezione (il numero totale dei partecipanti: 1.216)10-13. Uno studio clinico di Pichichero et al15 è stato escluso perché il suo studio ha utilizzato un preparato di amoxicillina a rilascio prolungato che non era commercializzato o comparabile nelle caratteristiche farmacodinamiche all’amoxicillina utilizzata nei test inclusi10–13. Le sue caratteristiche sono descritte nella Tabella 1.,
il punteggio medio di qualità per tutte le prove era 3 in tre studi10–13, su un punteggio massimo di 5. Dei 4 studi, 3 descrivono adeguatamente le ragioni della defezione del paziente allo studio generale. Quasi tutti i pazienti che si sono ritirati dagli studi lo hanno fatto perché SGA non è stato isolato nella cultura faringea iniziale.
tre studi hanno utilizzato vari sistemi per misurare la conformità terapeutica11–13., Il FESR di al11 ha misurato la presenza di antibiotici nelle urine il settimo giorno di inizio dello studio, non riscontrando differenze nella percentuale di conformità tra i gruppi di confronto (percentuali non mostrate). Clegg et al12 hanno misurato la conformità restituendo, dai genitori, il record giornaliero dei sintomi e il numero di confezioni di farmaci alla seconda visita di follow-up (a 14-21 giorni)., I diari sono stati restituiti dal 92% dei genitori il cui bambino ha ricevuto una dose di antibiotico ogni 24 ore e dal 91% di coloro che l’hanno ricevuto ogni 12 ore. l ’84 e l’ 86% dei bambini di entrambi i gruppi hanno ricevuto le dosi programmate (cifra dedotta dal numero di confezioni restituite). Lennon et al13 hanno misurato l’aderenza al trattamento in base al numero di pacchetti di farmaci restituiti alla fine del trattamento (10 giorni). il 97% dei bambini assegnati al gruppo amoxicillina e il 98% di quelli assegnati al gruppo penicillina hanno ricevuto ≥ 80% delle dosi programmate.,
la dose media utilizzata era di 750 mg di amoxicillina al giorno ed è stata confrontata in tre studi con penicillina V e in un altro con amoxicillina somministrata due volte al giorno.
Figura 2.qualsiasi coltura positiva a 14-21 giorni di follow-up. Confronto di entrambi i tipi di dosaggio (random effect model).
(0,24 MB).
Figura 3.,Coltura positiva dello stesso sierotipo a 14-21 giorni di follow-up. Confronto di entrambi i tipi di dosaggio (modello a effetti fissi).
(0,19 MB).
Figura 4.effetti collaterali di entrambi i tipi di dose.
(0,19 MB).il piccolo numero di studi inclusi non ha permesso di determinare la presenza di un bias di pubblicazione.,
discussione
i risultati di questa RS dimostrano che l’amoxicillina, somministrata 1 volta al giorno per 10 giorni, non è inferiore rispetto a 2 tipi di dosaggio: amoxicillina (2 volte al giorno) o penicillina V (2-4 volte al giorno), per il trattamento di AF da parte di SGA.
tutti gli studi clinici inclusi in questo SR sono stati eseguiti su base ambulatoriale e hanno incluso bambini di età superiore a tre anni tranne in uno studio (Shwartzman et al10), che ha incluso alcuni pazienti di età superiore ai 20 anni (22 partecipanti su 157, il 14% del campione totale)., Va notato che lo studio di Lennon et al13 comprendeva bambini tra i 5 ei 12 anni, a differenza del resto, che includeva anche bambini tra i 3 ei 5 anni e più vecchi di 12 anni10 – 12 (il limite superiore era di 18 anni con l’eccezione già menzionata nello studio di Shwartzman et al10) (Tabella 1). Per essere inclusi nello studio, i partecipanti a tutti e 4 gli studi dovevano presentare segni e sintomi coerenti con la FA (in tutti e quattro gli studi i pazienti dovevano avere almeno i seguenti risultati clinici comuni: febbre, essudato faringeo, adenopatie dolorose e mal di gola)., In tutti gli studi, la durata dell’intervento nei gruppi di confronto era di 10 giorni.
In tutti gli studi11–13 ad eccezione di uno (Shwartzman et al10) i ricercatori hanno misurato l’aderenza con metodi diversi, che possono essere considerati generalmente molto alti, sia nel gruppo che ha ricevuto amoxicillina una volta al giorno come in quelli che hanno ricevuto altri antibiotici e/o dosaggi ogni 6, 8 o 12 ore., L’elevata compliance osservata in entrambi i gruppi, e in particolare tra i bambini che hanno ricevuto antibiotici ogni 6, 8 o 12h, potrebbe essere dovuta al fatto di partecipare a uno studio clinico, che potrebbe “motivare” maggiormente i genitori a rispettare il dosaggio assegnato. È noto che la partecipazione a uno studio può modificare il comportamento di entrambi gli individui del gruppo di studio e di controllo rendendoli più conformi, che è chiamato effetto biancospino.16,
le colture positive per qualsiasi tipo di streptococco (inclusa la persistenza dello stesso sierotipo all’inizio del trattamento o l’acquisizione di un nuovo sierotipo) a 14-21 giorni dall’inizio del trattamento erano simili per tutti e tre i tipi di dosaggio (fig. 2). Nonostante includa l’acquisizione di un nuovo sierotipo, i risultati di amoxicillina una volta al giorno non sono inferiori a quelli di altri dosaggi.,
il fallimento batteriologico (coltura positiva dello stesso sierotipo streptococcico a 14-21 giorni) dei diversi dosaggi è stato analizzato in due modi: per protocollo e per intenzione di trattare. È stato possibile eseguire queste analisi in 3 studi e si è riscontrato che il limite superiore dell’IC 95% dell’effetto combinato non superava il 10% in entrambi i tipi di analisi (fig. 2 e 3). Va anche notato che anche la percentuale di recidiva clinica a 10-21 giorni, valutata in due studi, era simile.,indubbiamente, il dosaggio di qualsiasi antimicrobico una volta al giorno è un modo per migliorare la conformità terapeutica di molte patologie infettive. Nel caso della faringite SGA, l’amoxicillina non è il primo antibiotico che, nel tempo, è passato dall’essere somministrato 3 volte/die a solo 1 o 2 volte/die. Prima di amoxicillina, penicillina V è stata somministrata 3 o 4 volte al giorno per il trattamento di AF da parte di SGA., Successivamente, un’efficacia simile è stata dimostrata con 2 somministrazioni al giorno17, 18 ma la dose una volta al giorno non è stata approvata a causa di un aumento delle recidive.19, 20. Successivamente, cefdinir si è dimostrato efficace sia 2 che 1 volta al giorno per la faringite sga21-23. Altri antibiotici, come azitromicina 24, cefadroxylo25 e cefixime 26.27, hanno dimostrato di essere efficaci in una sola dose giornaliera e sono stati approvati dalla FDA per il trattamento di AF da SGA1., Tuttavia, sebbene cefalosporine28 e macrolidi29 abbiano una maggiore efficacia batteriologica, non sono il trattamento di prima linea a causa del loro ampio spettro terapeutico e dell’alta percentuale di resistenza che generano. 8 Il raggiungimento di una ipotetica presentazione di amoxicillina a rilascio ritardato potrebbe facilitare la conformità al trattamento., Tuttavia, Pichichero et al15 hanno studiato l’efficacia di una preparazione di amoxicillina a rilascio lento, rispetto alla penicillina V somministrata 4 volte al giorno, ottenendo tassi di eradicazione batteriologica inferiori a quelli riportati dagli studi inclusi in questa recensione, che utilizzavano l’amoxicillina convenzionale. Probabilmente, i cambiamenti farmacodinamici introdotti nella presentazione di amoxicillina utilizzata da Pichichero et al hanno prodotto, paradossalmente, una diminuzione della sua efficacia di eradicazione.,
l’amoxicillina ha uno spettro antibiotico più ampio della penicillina e il suo assorbimento intestinale è superiore perché non è alterato dal cibo30. Inizialmente, è stato anche somministrato 3 volte al giorno31 e successivamente è stato dimostrato di essere ugualmente efficace somministrato due volte al giorno32. I risultati di questa RS suggeriscono che la somministrazione una volta al giorno di amoxicillina è simile ad altri dosaggi (fig. 2) e rafforza anche l’ipotesi di non inferiorità che alcuni studi clinici avevano già suggerito. 12,13,
l’amoxicillina somministrata una volta al giorno ha dimostrato solo la sua efficacia in questa patologia. Nell’otite media sono stati condotti anche studi utilizzando questo dosaggio, ma una recente meta-analisi ha concluso che non vi sono prove sufficienti per raccomandare questo dosaggio rispetto agli altri33.
resta da determinare se i regimi di amoxicillina più brevi (6-7 giorni) sarebbero efficaci quanto la somministrazione per 10 giorni, poiché esiste un solo studio in letteratura che confronta questi 2 regimi7.,
gli effetti avversi descritti nei 3 regimi erano simili tra i gruppi di confronto, i principali erano dolore addominale, diarrea, nausea, vomito e rash non specifico. Nonostante la somministrazione contemporaneamente di tutta la dose necessaria per un giorno, gli effetti avversi gastrointestinali non sono aumentati.
questo RS ha alcune limitazioni che devono essere discusse. Il numero di studi recuperati era piccolo e in 3 il confronto è stato stabilito con penicillina V (solo uno studio ha confrontato due diversi dosaggi di amoxicillina)., Tuttavia, ci sono studi clinici che dimostrano un’efficacia simile di entrambi gli antibiotici con dosaggi identici per la cura di AF da parte di SGA. Un’ulteriore limitazione è che non c’è modo di sapere se i pazienti con AF virale che erano portatori di ASD venivano trattati in alcuni pazienti. Questo fatto può essere importante perché è noto che la maggior parte delle AF sono di eziologia virale., Sarebbe auspicabile condurre in futuro studi clinici simili a quelli qui inclusi che potrebbero distinguere chiaramente, attraverso tecniche rapide disponibili nelle consultazioni pediatriche, l’eziologia virale della FA o meno. La qualità metodologica degli studi clinici inclusi in questa revisione può essere considerata buona (3 studi con un punteggio sulla scala Jadad ≥ 3) (Tabella 1). Lo studio di Shvartzman et al10 ha mostrato un punteggio più basso (1 punto)., L’impatto dei risultati di questo studio sugli stimatori combinati globali della meta-analisi eseguita dovrebbe essere considerato basso, perché era anche lo studio che includeva un numero minore di partecipanti (157 su un totale di 1.314 pazienti inclusi in questo SR). D’altra parte, la direzione dei risultati di questo studio era la stessa di quelli di maggiore qualità metodologica11–13.
per quanto riguarda la possibilità della presenza di un bias di pubblicazione, il piccolo numero di ECA situati ne impedisce la stima., Tuttavia, va ricordato che questo pregiudizio è di solito presente quando si trovano ECA favorevoli a un determinato intervento, il che non è il caso negli studi inclusi in questa revisione34.
in conclusione, e in considerazione dei risultati della presente RS, nei pazienti con AF da SGA può essere raccomandato di iniziare il trattamento con amoxicillina somministrata come dose giornaliera singola per 10 giorni alle dosi utilizzate negli studi clinici inclusi.,
nonostante il fatto che la penicillina è l’unico agente antimicrobico che ha dimostrato di ridurre l’incidenza di febbre reumática35,36, amoxicillin può anche incontrare forse questo ruolo, grazie alla sua alta percentuale di eradicazione batterica faringeo, anche se questa ipotesi fosse confermata, soprattutto in paesi in via di sviluppo, dove ha trovato una maggiore incidenza di questa malattia., In questi paesi la somministrazione intramuscolare di penicillina benzatina può anche essere utile, e può essere interessante condurre studi che confrontano in questi paesi entrambi i modelli di trattamento che ne determinano l’efficacia e il rapporto costo-efficacia.
è molto importante distinguere tra AF da USG e AF di eziologia virale al fine di stabilire un trattamento antibiotico o solo sintomatico., Va ricordato che l’AF è uno dei motivi più frequenti per la prescrizione di antibiotici nei bambini e che la sua somministrazione diffusa e ingiustificata può avere effetti negativi come problemi gastrointestinali o comparsa di eruzioni cutanee nel caso di AF secondaria alla mononucleosi infettiva. Al fine di evitare questi potenziali problemi, è essenziale la disponibilità di test di screening rapidi per l’antigene streptococcico, sia in pediatria di assistenza primaria che nei reparti di emergenza ospedalieri., Nel caso di un test così positivo per SGA, i risultati della presente RS dimostrano che la somministrazione di amoxicillina una volta al giorno non è inferiore ad altri dosaggi dello stesso antibiotico o penicillina V ogni 6, 8 o 12h. in caso di negatività, la somministrazione di un trattamento sintomatico con antitermici sarebbe l’opzione da scegliere.
conflitto di interessi
gli autori dichiarano di non avere alcun conflitto di interessi.