AVVERTENZE
Incluso come parte della sezione PRECAUZIONI.
PRECAUZIONI
Iponatriemia
Iponatriemia clinicamente significativa (sodio <125mmol / L) può svilupparsi durante l’uso TRILEPTALE. Nei 14 studi sull’epilessia controllata2.,il 5% dei pazienti trattati con TRILEPTAL (38/1.524) aveva un sodio inferiore a 125mmol/L ad un certo punto durante il trattamento,rispetto a nessuno di questi pazienti assegnati a placebo o controllo attivo (carbamazepina e fenobarbital per gli studi di sostituzione e terapia aggiuntiva e fenitoina e valproato per gli studi di inizio terapia). Iponatriemia clinicamente significativa generalmentesi è verificato durante i primi 3 mesi di trattamento con TRILEPTAL, sebbene ci fossero pazienti che per primi hanno sviluppato un sodio sierico <125 mmol/L più di 1 anno dopo l’inizio della terapia.,
La maggior parte dei pazienti che hanno sviluppato iponatriemia erano sintomatici, ma i pazienti negli studi clinici sono stati frequentemente monitorati e alcuni hanno avuto la loro dose TRILEPTALE ridotta, interrotta o hanno avuto la loro assunzione di liquidi limitata per iponatriemia. Non è noto se queste manovre abbiano impedito o meno l’insorgere di eventi più gravi. Durante l’uso post-marketing sono stati segnalati casi di iponatriemia sintomatica e sindrome da inappropriata secrezione di ormone antidiuretico (SIADH)., Negli studi clinici, i pazienti il cui trattamentocon TRILEPTAL è stato interrotto a causa di iponatriemia generalmente sperimentatonormalizzazione del sodio sierico entro pochi giorni senza trattamento aggiuntivo.
La misurazione dei livelli sierici di sodio deve essere presa in considerazione per i pazienti durante il trattamento di mantenimento con TRILEPTAL, in particolare se il paziente sta assumendo altri farmaci noti per ridurre i livelli sierici di sodio(ad es. farmaci associati a secrezione inappropriata di ADH) o se si sviluppano sintomi indicanti probabilmente iponatriemia (ad es.,, nausea, malessere,mal di testa, letargia, confusione, ottundimento o aumento della frequenza delle crisi o della gravità).
Reazioni anafilattiche e angioedema
Rari casi di anafilassi e angioedema che coinvolgono laringe, glottide, labbra e palpebre sono stati riportati in pazienti dopo aver assunto la prima o le successive dosi di TRILEPTAL. Angioedema associato aedema laringeo può essere fatale. Se un paziente sviluppa una di queste reazionidopo il trattamento con TRILEPTAL, il farmaco deve essere interrotto e iniziato il trattamento analternativo. Questi pazienti non dovrebbero essere ricongiunti conil farmaco .,
Reazione di ipersensibilità crociata alla carbamazepina
Circa il 25% -30% dei pazienti che hanno avutoreazioni di ipersensibilità alla carbamazepina sperimenteranno reazioni di ipersensibilità con TRILEPTAL. Per questo motivo i pazienti dovrebbero essere specificamente interrogati su qualsiasi precedente esperienza con carbamazepina, e i pazienti con una storia di reazioni ipersensibili alla carbamazepina dovrebbero normalmente essere trattati con TRILEPTAL solo se il potenziale beneficio giustifica il potenziale rischio. Se si sviluppano segni o sintomi diipersensibilità, TRILEPTAL deve essere interrotto immediatamente .,
Gravi reazioni dermatologiche
Gravi reazioni dermatologiche, tra cui la sindrome di Stevens-Johnson (SJS) e la necrolisi epidermica tossica (TEN), sono state segnalate sia nei bambini che negli adulti in associazione all’uso TRILEPTALE. Tali reazioni cutanee serie possono essere pericolose per la vita e alcuni pazienti hanno necessariospedalizzazione con segnalazioni molto rare di esito fatale. Il tempo mediano di ofonset per i casi segnalati è stato di 19 giorni dopo l’inizio del trattamento. E ‘ stata segnalata anche la recidiva di gravi reazioni cutanee a seguito di richallenge con TRILEPTAL.,
Il tasso di segnalazione di DIECI e SJS associato all’uso trilettale, che è generalmente accettato come una sottostima a causa della segnalazione, supera le stime del tasso di incidenza di fondo di un fattore da 3 a 10 volte. Le stime del tasso di incidenza di fondo per queste gravi reazioni cutanee nella popolazione generale variano tra 0,5 e 6 casi per milioni di persone anni. Pertanto, se un paziente sviluppa una reazione cutanea mentre assume TRILEPTAL, si deve prendere in considerazione l’interruzione dell’uso trileptalee prescrivere un altro farmaco antiepilettico.,
L’associazione con HLA-B*1502
I pazienti portatori dell’allele HLA-B*1502 possono essere a maggior rischio di SJS / TEN con trattamento trileptale.
L’allele B*1502 dell’antigene leucocitario umano (HLA) aumenta il rischio di sviluppare SJS / TEN in pazienti trattati con carbamazepina. La struttura chimica del Trileptal è simile a quella della carbamazepina. Prove cliniche disponibili e dati provenienti da studi non clinici che mostrano un’interazione diretta tra Trileptal e proteina HLA-B*1502, suggeriscono che l’allele HLA-B*1502 può anche aumentare il rischio di SJS/TEN con Trileptal.,
La frequenza dell’allele HLA-B*1502 varia dal 2 al 12% nelle popolazioni cinesi Han, è di circa l ‘ 8% nelle popolazioni tailandesi e al di sopra del 15% nelle Filippine e in alcune popolazioni malesi. Frequenze allele fino a circa 2% e 6% sono stati segnalati in Corea e India, rispettivamente. La frequenza dell’allele HLA-B*1502 è trascurabile nelle persone provenienti dall’Europa e dall’adolescenza, da diverse popolazioni africane, dalle popolazioni indigene delle Americhe, dalle popolazioni ispaniche e dal giapponese (<1%).,
Il test per la presenza dell’allele HLA-B*1502 deve essere preso in considerazione in pazienti con ascendenza in popolazioni geneticamente a rischio, prima di iniziare il trattamento con Trileptal. L’uso di Trileptal dovrebbe essere evitatoin pazienti positivi per HLA-B*1502 a meno che i benefici chiaramente superano therisks. Si dovrebbe anche considerare di evitare l’uso di altri farmaci associati a SJS / TEN in pazienti HLAB * 1502 positivi, quando le terapie alternative sono altrimenti ugualmente accettabili., Lo screening non è generalmente raccomandato nei pazienti provenienti da popolazioni in cui la prevalenza di HLAB* 1502 è bassa, o negli attuali utenti trileptali, poiché il rischio di SJS/TEN è in gran parte limitato ai primi mesi di terapia, indipendentemente dallo stato di HLA B*1502.
L’uso della genotipizzazione HLA-B*1502 ha limitazioni importanti e non deve mai sostituire la vigilanza clinica appropriata e la gestione del paziente., Il ruolo di altri possibili fattori nello sviluppo e nella morbilità di SJS / TEN, come la dose di farmaci antiepilettici (AED), la compliance, i farmaci concomitanti, le comorbidità e il livello di monitoraggio dermatologico non sono stati ben caratterizzati.
Comportamento e ideazione suicidaria
I farmaci antiepilettici (AEDs), incluso TRILEPTAL, aumentano il rischio di pensieri o comportamenti suicidari nei pazienti che assumono questi farmaci perqualsiasi indicazione., I pazienti trattati con qualsiasi DAE per qualsiasi indicazione devono essere monitorati per l’emergere o il peggioramento di depressione, pensieri suicidi o comportamento e/o qualsiasi cambiamento insolito nell’umore o nel comportamento.
Le analisi raggruppate di 199 studi clinici controllati con placebo(terapia mono-e adjunctive) di 11 diversi AED hanno mostrato che i pazienti randomizzati a uno dei AED avevano circa il doppio del rischio (RelativeRisk aggiustato 1.8, 95% CI:1.2, 2.7) di pensiero o comportamento suicidario rispetto ai pazienti randomizzati al placebo., In questi studi, che avevano una durata mediana del trattamento di 12 settimane, il tasso di incidenza stimato di comportamento suicidario o di deazione tra 27.863 pazienti trattati con AED era dello 0,43%, rispetto allo 0,24% tra 16.029 pazienti trattati con placebo, rappresentando un aumento di circa un caso di pensiero o comportamento suicidario per ogni 530 pazienti trattati. Ci sono stati 4 suicidi in pazienti trattati con farmaci negli studi e nessuno in pazienti trattati con placebo, ma il numero è troppo piccolo per consentire qualsiasi conclusione sull’effetto del farmaco sul suicidio.,
L’aumento del rischio di pensieri o comportamenti suicidari CONAED è stato osservato già una settimana dopo l’inizio del trattamento farmacologico con AED e persisteva per la durata del trattamento valutato. Poiché la maggior parte dei trial inclusi nell’analisi non si estendeva oltre le 24 settimane, non è stato possibile valutare il rischio di pensieri suicidi o comportamenti oltre le 24 settimane.
Il rischio di pensieri o comportamenti suicidi era generalmenteconsistente tra i farmaci nei dati analizzati., La constatazione di un aumento del rischio con gli AED di vari meccanismi d’azione e in una serie di indicazioni suggerisce che il rischio si applica a tutti gli AED utilizzati per qualsiasi indicazione. Il rischio non varia sostanzialmente in base all’età (da 5 a 100 anni) negli studi clinici analizzati. La tabella 2 mostra il rischio assoluto e relativo per indicazione per gli AED allevaluati.,p>
Tabella 2: Rischio da Indicazione per Farmaci Antiepilettici nelle Analisi Pooled
| Indicazione | Placebo Pazienti con Eventi Per 1000 Pazienti | Interazioni i Pazienti con Eventi Per 1000 Pazienti | Rischio Relativo:Incidenza di Eventi in Interazioni Pazienti/Incidencein Pazienti trattati con Placebo | Differenza di Rischio: Farmaco Supplementare Pazienti con Eventi Per 1000 Pazienti |
| Epilessia | 1.,0 | 3.4 | 3.5 | 2.4 |
| Psychiatric | 5.7 | 8.5 | 1.5 | 2.9 |
| Other | 1.0 | 1.8 | 1.9 | 0.9 |
| Total | 2.4 | 4.3 | 1.8 | 1.9 |
The relative risk for suicidal thoughts or behavior washigher in clinical trials for epilepsy than in clinical trials for psychiatricor other conditions, but the absolute risk differences were similar for the epilepsyand psychiatric indications.,
Chiunque consideri la prescrizione di TRILEPTAL o qualsiasi altro AED deve bilanciare il rischio di pensieri o comportamenti suicidi con il rischio di malattie non trattate. L’epilessia e molte altre malattie per le quali sono prescritti gli AED sono esse stesse associate a morbilità e mortalità e ad un aumentato rischio di pensieri e comportamenti suicidi. Se pensieri suicidi andbehavior emergono durante trattamento, il prescriber deve considerare se theemergence di questi sintomi in alcun paziente dato può essere collegato al illnessbeing trattato.,
i Pazienti, i loro caregivers, e le famiglie devono beinformed che Dae aumentare il rischio di pensieri suicidari e comportamenti andshould essere informato della necessità di prestare attenzione per la comparsa o il peggioramento di thesigns e sintomi di depressione, di insoliti cambiamenti di umore o di comportamento, ola emergere di pensieri di suicidio, comportamento o pensieri di autolesionismo.I comportamenti di preoccupazione devono essere segnalati immediatamente agli operatori sanitari.,
Ritiro di AEDs
Come con la maggior parte dei farmaci antiepilettici, TRILEPTAL dovrebbe generalmente essere ritirato gradualmente a causa del rischio di aumento della frequenza delle crisi e dello stato epilettico . Ma se il ritiro è necessario a causa di un grave evento avverso,può essere considerata una rapida interruzione.
Reazioni avverse cognitive/neuropsichiatriche
L’uso di TRILEPTAL è stato associato a reazioni avverse correlate al sistema nervoso centrale., Il più significativo di questi può beclassified in 3 categorie generali: 1)sintomi cognitivi compreso psychomotorslowing, difficoltà con concentrazione e discorso o problemi di lingua, 2) sonnolenza o affaticamento e 3) anomalie di coordinazione, compreso atassia andgait disordini.
I pazienti devono essere monitorati per questi segni e sintomi e sconsigliati di guidare o utilizzare macchinari fino a quando non abbiano acquisito sufficiente esperienza su TRILEPTAL per valutare se questo influisce negativamente sulla loro capacità di guidare o utilizzare macchinari.,
Pazienti adulti
In un ampio studio a dose fissa, TRILEPTAL è stato aggiunto alla terapia con DAE esistente (fino a tre DAE concomitanti). In base al protocollo, non è stato possibile ridurre il dosaggio degli AED concomitanti in quanto è stato aggiunto TRILEPTAL, non è stata consentita la riduzione del dosaggio intrileptale in caso di sviluppo di intolleranza e i pazienti sono continuati se non sono in grado di tollerare le dosi di mantenimento target più elevate. In questo studio, il 65% dei pazienti è stato interrotto perché non potevano tollerare la dose di 2400 mg/die di TRILEPTAL in aggiunta ai DAE esistenti., Gli eventi avversi osservati in questo studio erano principalmente correlati al SNC e il rischio di interruzione era correlato alla dose.
In questo studio, il 7,1% dei pazienti trattati con oxcarbazepina e il 4% dei pazienti trattati con placebo hanno manifestato una reazione avversa cognitiva. Il rischio di interruzione di questi eventi è stato circa 6,5 volte maggiore con oxcarbazepinethan con placebo. Inoltre, il 26% dei pazienti trattati con oxcarbazepina e il 12% dei pazienti trattati con placebo hanno manifestato sonnolenza. Il rischio di interruzione del trattamento con oxcarbazepina è stato circa 10 volte maggiore rispetto al placebo.Infine, 28.,il 7% dei pazienti trattati con oxcarbazepina e il 6,4% dei pazienti trattati con placebo hanno manifestato atassia o disturbi dell’andatura. Il rischio di interruzione di questi eventi è stato circa 7 volte maggiore con oxcarbazepina rispetto al placebo.
In un singolo studio in monoterapia controllato con placebo che valutava 2400 mg/die di TRILEPTAL, nessun paziente di entrambi i gruppi di trattamento ha continuato il trattamento in doppio cieco a causa di eventi avversi cognitivi, sonnolenza,atassia o disturbi dell’andatura.
Nel corso di 2 studi di conversione in monoterapia controllati con dose di 2400 mg/die e 300 mg/die TRILEPTAL, 1.,l ‘ 1% dei pazienti del gruppo trattato con 2400 mg/die ha interrotto il trattamento in doppio cieco a causa di sonnolenza o reazioni avverse cognitive rispetto allo 0% del gruppo trattato con 300 mg/die. In thesetrials, nessun paziente ha interrotto a causa di atassia o di gruppo di trattamento di disordini di andatura ineither.
Pazienti pediatrici
È stato condotto uno studio in pazienti pediatrici (da 3 a 17 anni) con crisi parziali non adeguatamente controllate in cui TRILEPTAL è stato aggiunto alla terapia con DAE in corso (fino a 2 DAE concomitanti). In base al protocollo, il dosaggio dei DAE concomitanti non ha potuto essere ridotto in quanto è stato aggiunto TRILEPTAL., Trileptalè stato titolato per raggiungere una dose target compresa tra 30 mg/kg e 46 mg/kg (in base al peso corporeo di un paziente con dosi fisse per intervalli di peso predefiniti).
Gli eventi avversi cognitivi si sono verificati nel 5,8% dei pazienti trattati con oxcarbazepina (il singolo evento più comune è stato la compromissione della concentrazione, in 4 pazienti su 138) e nel 3,1% dei pazienti trattati conplacebo. Inoltre, il 34,8% dei pazienti trattati con oxcarbazepina e il 14,0% dei pazienti trattati con placebo hanno manifestato sonnolenza. (Nessun paziente ha interrotto la terapia a causa di una reazione avversa cognitiva o sonnolenza.). Infine, 23.,il 2% dei pazienti trattati con oxcarbazepina e il 7,0% dei pazienti trattati con placebo hanno manifestato atassia o disturbi dell’andatura. Due pazienti(1,4%) trattati con oxcarbazepina e 1 (0,8%) trattati con placebo hanno interrotto la terapia a causa di atassia o disturbi dell’andatura.
La reazione al farmaco con eosinofilia e sintomi sistemici(DRESS)/Ipersensibilità multiorgano
La reazione al farmaco con eosinofilia e sintomi sistemici (DRESS), nota anche come ipersensibilità multiorgano, si è verificata contRILETTALE. Alcuni di questi eventi sono stati fatali o lifethreatening., DRESStypically, anche se non esclusivamente, presenta con febbre, eruzione cutanea, lymphadenopathyand/o gonfiore facciale, in associazione con altri organi coinvolgimento del sistema, come l’epatite, nefrite, anomalie ematologiche, miocardite, ormyositis a volte simile a un’infezione virale acuta. L’eosinofilia è spessopresente. Questo disturbo è variabile nella sua espressione e altri sistemi di organinon notato qui può essere coinvolto. È importante notare che all’iniziomanifestazioni di ipersensibilità (ad es. febbre, linfoadenopatia) possono essere presentianche se l’eruzione cutanea non è evidente., Se tali segni o sintomi sono presenti, ilpaziente deve essere valutato immediatamente. TRILEPTAL deve essere interrotto se l’eziologia analternativa per i segni o i sintomi non può essere stabilita.
Eventi ematologici
Rari casi di pancitopenia, agranulocitosi e leucopenia sono stati osservati in pazienti trattati con TRILEPTAL durante l ‘ esperienza post-marketing. La sospensione del farmaco deve essere considerata sequalsiasi prova di questi eventi ematologici si sviluppa.,
Controllo delle convulsioni durante la gravidanza
A causa di cambiamenti fisiologici durante la gravidanza, i livelli plasmatici del metabolita attivo di oxcarbazepina, il derivato 10-monoidrossi(MHD), possono gradualmente diminuire durante la gravidanza. Si raccomanda chei pazienti devono essere monitorati attentamente durante la gravidanza. Il monitoraggio attento dovrebbe continuethrough il periodo postpartum perché i livelli di MHD possono ritornare dopo la consegna.
Rischio di peggioramento delle crisi epilettiche
Esacerbazione o nuova insorgenza di crisi epilettiche generalizzate primarieè stato riportato con TRILEPTAL., Il rischio di aggravamento delle crisi primariegeneralizzate è visto specialmente nei bambini ma può anche verificarsi in adults.In in caso di aggravamento delle crisi, TRILEPTAL deve essere interrotto.
Informazioni sulla consulenza del paziente
Consigliare al paziente di leggere l’etichetta del paziente approvata dalla FDA (Guida ai farmaci).
Informazioni sulla somministrazione
Consigliare ai pazienti che TRILEPTAL può essere assunto con o senza cibo.
Per la sospensione orale TRILEPTALE, consigliare ai pazienti di agitare bene il flacone e preparare la dose immediatamente dopo utilizzando la siringa dosatrice orale in dotazione., Informare i pazienti che TRILEPTAL sospensione orale può esseremescolato in un piccolo bicchiere d’acqua appena prima della somministrazione o, in alternativa,può essere ingerito direttamente dalla siringa. Istruire i pazienti a scartare qualsiasi sospensione orale TRILEPTALE non utilizzata dopo 7 settimane dalla prima apertura del flacone .
Iponatriemia
Consigliare ai pazienti che TRILEPTAL può ridurre le concentrazioni di siero di sodio, soprattutto se stanno assumendo altri farmaci che possonoabbassare il sodio. Istruire i pazienti a segnalare sintomi di basso contenuto di sodio come nausea, stanchezza, mancanza di energia, confusione e convulsioni più frequenti o più gravi.,
Reazioni anafilattiche e angioedema
Durante il trattamento con TRILEPTAL possono verificarsi reazioni anafilattiche e angioedema. Consigliare ai pazienti di segnalare immediatamente segni e sintomi che suggeriscono angioedema (gonfiore del viso, degli occhi, delle labbra, della lingua o difficoltà nella deglutizione o nella respirazione) e di interrompere l’assunzione del farmaco fino a quando non si sono consultati con il proprio medico .,
Reazione di ipersensibilità crociata alla carbamazepina
Informare i pazienti che hanno manifestato reazioni di ipersensibilità alla carbamazepina che circa il 25% -30% di questi pazienti possono sperimentare reazioni di ipersensibilità con TRILEPTAL. I pazienti devono beadvised che se avvertono una reazione di ipersensibilità mentre takingTRILEPTAL devono consultarsi immediatamente con il loro medico .
Reazioni dermatologiche gravi
Avvisare i pazienti che sono state segnalate reazioni cutanee gravi in associazione a TRILEPTAL., Nel caso in cui una reazione cutanea dovrebbesi verifichi durante l’assunzione di TRILEPTAL, i pazienti devono consultare immediatamente il proprio medicoimmediatamente .
Comportamento e ideazione suicidaria
I pazienti, i loro caregiver e le loro famiglie dovrebbero essere avvisati che gli AED, incluso TRILEPTAL, possono aumentare il rischio di pensieri e comportamenti suicidi e dovrebbero essere informati della necessità di essere attenti per l’emergenza o il peggioramento dei sintomi della depressione, eventuali cambiamenti insoliti nell’umore o nel comportamento, o l’emergere di pensieri, comportamenti, I comportamenti di preoccupazione devono essere segnalati immediatamente a healthcareproviders .
Guida di veicoli e utilizzo di macchinari
Avvisare i pazienti che TRILEPTAL può causare reazioni avverse come capogiri, sonnolenza, atassia, disturbi visivi e livello di coscienza depresso. Di conseguenza, consigliare ai pazienti di non guidare o operare macchinari fino a quando non avranno acquisito sufficiente esperienza su TRILEPTAL per misurare se questo influisce negativamente sulla loro capacità di guidare o utilizzare macchinari .,
Ipersensibilità multiorgano
Istruire i pazienti che una febbre associata ad un coinvolgimento di altri organi (es. eruzione cutanea, linfoadenopatia, disfunzione epatica) può essere correlata al farmaco e deve essere segnalata immediatamente al proprio medico.
Eventi ematologici
Avvisano i pazienti che ci sono state rare segnalazioni di disturbi del sangue riportati in pazienti trattati con TRILEPTAL. Istruire i pazientiper consultare immediatamente il proprio medico se avvertono sintomi suggestivi di disturbi del sangue .,
Interazioni farmacologiche
Attenzione pazienti di sesso femminile di potenziale riproduttivo thathe uso concomitante di TRILEPTAL con contraccettivi ormonali può rendere thismethod di contraccezione meno efficace . Addizionale Forme non ormonali di contraccezione sono raccomandate quando si utilizza TRILEPTAL.
Si deve usare cautela se viene assunto alcolcombinazione con TRILEPTAL, a causa di un possibile effetto sedativo additivo.
Registro di gravidanza
Incoraggiare i pazienti ad iscriversi al registro di gravidanza NAAED (North AmericanAntiepileptic Drug) in caso di gravidanza., Thisregistry sta raccogliendo informazioni sulla sicurezza dei farmaci antiepilettici durantegravidanza .
Dati di Tossicologia
Carcinogenesi, Mutagenesi, Compromissione Della Fertilità
Cancerogenesi
In 2 anni di cancerogenicità studi, oxcarbazepine wasadministered nella dieta a dosi fino a 100 mg/kg/giorno per topi e da gavageat dosi di 250 mg/kg/giorno per ratti, e il farmacologicamente active10-idrossi metabolita (MHD) è stato somministrato per via orale a dosi fino a 600 mg/kg/giorno per i ratti., Nei topi, è stato osservato un aumento dose-correlato dell’incidenza di adenomi epatocellulari a dosi di oxcarbazepina ≥70 mg/kg/die o circa 0,1 volte la dose massima raccomandata nell’uomo (MRHD) su un mg/m2basi. Nei ratti, l ‘incidenza di carcinomi epatocellulari è aumentata nelle femmine trattate con oxcarbazepina a dosi ≥25 mg/kg/die (0,1 volte la RHD su base mg / m2), e l’ incidenza di adenomi epatocellulari e/orcarcinomi è aumentata nei maschi e nelle femmine trattati con MHD a dosi di 600 mg/kg/die (2.,4 volte la MRHD su base mg / m2) e ≥250 mg / kg / die (equivalente alla MRHD su base mg/m2), rispettivamente. C’è stato un aumento dell’incidenza di tumori a cellule interstiziali testicolari benigni nei ratti a 250 mgoxcarbazepina / kg / die e ≥250 mg MHD / kg / die e un aumento dell’incidenza di tumori a cellule granulari nella cervice e nella vagina nei ratti a 600 mgMHD/kg/die.
Mutagenesi
Oxcarbazepina ha aumentato le frequenze di mutazione nel test invitro Ames in assenza di attivazione metabolica., Sia l’oxcarbazepina che la MHD hanno prodotto aumenti delle aberrazioni cromosomiche e della poliploidia nel test ovarico cinesehamster in vitro in assenza di attivazione metabolica. La MHD è risultata negativa nel test Ames e non è stata riscontrata attività mutagena o clastogenica né con oxcarbazepina né MHD in cellule di criceto cinese V79 in vitro.Oxcarbazepina e MHD sono risultati entrambi negativi per effetti clastogenici o aneugenici(formazione del micronucleo) in un test in vivo sul midollo osseo di ratto.,
Compromissione Della Fertilità
In uno studio di fertilità in cui i ratti sono stati somministrati MHD(50, 150, o 450 mg/kg) per via orale prima e durante l’accoppiamento e l’inizio della gestazione,la ciclicità estro è stato interrotto e numeri di corpora lutea, impianti e live embrioni sono stati ridotti nelle donne che ricevono la dose più alta(circa 2 volte la MRHD su una base mg/m2).
Uso in popolazioni specifiche
Gravidanza
Considerazioni cliniche
I livelli TRILEPTALI possono diminuire durante la gravidanza .,
Categoria di gravidanza C
Riassunto del rischio fetale
Non esistono studi clinici adeguati e ben controllati di TRILEPTAL nelle donne in gravidanza; tuttavia, TRILEPTAL è strettamente correlato strutturalmente alla carbamazepina, che è considerata teratogena nell’uomo.I dati su un numero limitato di gravidanze dai registri di gravidanza suggeriscono malformazioni congenite associate all’uso TRILEPTALE in monoterapia (ad esempio, difetti craniofacciali come fessure orali e malformazioni cardiache come difetti ventricolari)., TRILEPTAL deve essere usato durante la gravidanza solo se ilpotenziale beneficio giustifica il potenziale rischio per il feto.
Dati
Animali
un’Aumentata incidenza di strutturali fetali abnormalitiesand altre manifestazioni di tossicità (embryolethality, growthretardation) sono stati osservati nella prole di animali trattati con oxcarbazepineor suo attivo 10-idrossi metabolita (MHD) durante la gravidanza a dosi simili alla massima dose raccomandata nell’uomo (MRHD).,
Quando a ratti gravidi è stata somministrata oxcarbazepina (30, 300, or1000 mg/kg) per via orale durante il periodo di organogenesi, è stata osservata una maggiore incidenza di malformazioni fetali (cranio-facciale, cardiovascolare e scheletrico) e variazioni alle dosi intermedie e alte (circa 1,2 e 4 volte, rispettivamente, la MRHD su base mg / m2). Alla dose elevata sono stati osservati un aumento della morte embrionale e una diminuzione del peso corporeo fetale., Dosi≥300 mg / kg erano anch’esse tossiche per la madre (diminuzione dell ‘ aumento di peso corporeo,segni clinici), ma non vi è evidenza che suggerisca che la teratogenicità fosse secondaria agli effetti materni.
In uno studio in cui le conigliette gravide sono state somministrate oralmente MHD (20, 100 o 200 mg/kg) durante l’organogenesi, la mortalità embriofetalmortale è aumentata alla dose più alta (1,5 volte la MRHD su un mg/m2basi). Questa dose ha prodotto solo una minima tossicità materna.,
In uno studio in cui ratti femmina sono stati dosati per via orale conoxcarbazepina (25, 50 o 150 mg/kg) durante l’ultima parte della gestazione e durante il periodo di allattamento, è stata osservata una riduzione persistente del peso corporeo e del comportamento alterato (diminuzione dell’attività) nella prole esposta alla dose più elevata (0,6 volte la MRHD su base mg/m2). La somministrazione orale di MHD (25, 75 o 250 mg / kg) ai ratti durante la gestazione e l’allattamento ha determinato una persistente riduzione del peso della prole alla dose più alta (equivalente alla MRHD su base amg/m2).,
Registro di gravidanza
Per fornire informazioni sugli effetti dell’esposizione in utero a TRILEPTAL, i medici sono invitati a raccomandare che i pazienti in gravidanza che assumono TRILEPTAL si iscrivano al Registro di gravidanza NAAED. Questo può bedone chiamando il numero verde 1-888-233-2334, e deve essere fatto da patientsthemselves. Le informazioni sul registro di sistema possono anche essere trovate sul sito web: http://www.aedpregnancyregistry.org/.
Le madri che allattano
Oxcarbazepina e il suo metabolita attivo (MHD) sono escreti nel latte umano. È stato trovato un rapporto di concentrazione latte-plasma di 0,5 per entrambi., A causa del potenziale di gravi reazioni avverse ai lattanti TRILEPTALin, deve essere presa una decisione se interrompere l’assunzione o interrompere il farmaco nelle donne che allattano, tenendo conto delimportanza del farmaco alla madre.
Uso pediatrico
TRILEPTAL è indicato per l’uso come terapia aggiuntiva per convulsioni parziali in pazienti di età compresa tra 2 e 16 anni.
La sicurezza e l’efficacia per l’uso come terapia aggiuntiva per le crisi parziali in pazienti pediatrici di età inferiore ai 2 anni non sono state stabilite.,
TRILEPTAL è anche indicato come monoterapia per le dosi parziali in pazienti di età compresa tra 4 e 16 anni.
La sicurezza e l’efficacia per l’uso come monoterapia per le crisi parziali in pazienti pediatrici di età inferiore ai 4 anni non sono state stabilite.
TRILEPTAL è stato somministrato a 898 pazienti di età compresa tra 1 mese e 17 anni in studi clinici controllati (332 trattati in monoterapia) e a circa 677 pazienti di età compresa tra 1 mese e 17 anni in altri studi .,
Uso geriatrico
Ci sono stati 52 pazienti di età superiore ai 65 anni in studi clinici controllati e 565 pazienti di età superiore ai 65 anni in altri studi. A seguito dell ‘ amministrazione di dosi singole (300 mg) e multiple (600 mg/die) di volontari anziani TRILEPTALin (di età compresa tra 60 e 82 anni), le concentrazioni plasmatiche massime e i valori di AUC di MHD sono stati dal 30% al 60% più alti rispetto ai volontari più giovani(di età compresa tra 18 e 32 anni). I confronti della clearance della creatinina nei volontari giovani e anziani indicano che la differenza era dovuta a riduzioni legate all’età nella clearance della creatinina., Nei pazienti anziani a rischio di iponatriemia è richiesto uno stretto monitoraggio dei livelli di sodio .
Insufficienza renale
Si raccomanda un aggiustamento della dose per pazienti con insufficienza renale (CLcr<30 mL / min) .