Introduzione
I tumori maligni della guaina nervosa periferica (MPNSTs) sono sarcomi che provengono da nervi periferici o da cellule associate alla guaina nervosa, come cellule di Schwann, cellule perineurali o fibroblasti. Poiché gli MPNST possono derivare da più tipi di celle, l’aspetto generale può variare notevolmente da un caso all’altro. Questo può rendere la diagnosi e la classificazione un po ‘ difficile., In generale, un sarcoma derivante da un nervo periferico o un neurofibroma è considerato un MPNST. Il termine MPNST sostituisce un certo numero di nomi precedentemente utilizzati tra cui schwannoma maligno, neurofibrosarcoma, e sarcoma neurogena (Ref. 38).,
Un sarcoma è definito come un MALIGNO quando almeno uno dei seguenti criteri è soddisfatto:
- nasce da un nervo periferico
- nasce da un preesistente benigno tumore di guaina dei nervi (neurofibroma)
- dimostra la differenziazione delle cellule di Schwann su esame istologico
Epidemiologia
MPNSTs che costituiscono circa il 5-10% di tutti i sarcomi dei tessuti molli. Possono verificarsi spontaneamente o in associazione con neurofibromatosi-1 (NF1).,
L’eziologia è sconosciuta, ma vi è una maggiore incidenza nei pazienti con una storia di esposizione alle radiazioni (Refs. 1, 2, 11 e 26). Fino al 50% di MPNSTs si verificano in pazienti con NF1 (Refs. 9 e 22), dimostrando la tendenza per questo tumore a derivare da un neurofibroma preesistente. Gli studi trasversali hanno precedentemente dimostrato una prevalenza di 1-2% di MPNST tra i pazienti NF1 (Ref. 20) anche se un recente studio ha dimostrato che questi pazienti hanno un rischio di vita del 10% di sviluppare in ultima analisi un MPNST (Ref. 13).,
Lo sviluppo di neurofibromi plessiformi è stato collegato alla perdita di espressione genica NF1 in un modello murino, mentre lo sviluppo di MPNST è stato correlato ad altri insulti genetici, come quelli che coinvolgono p53 e p16 (Ref. 8, 32 e 34). Mentre l’attività del gene NF1 non causa in modo indipendente MPNSTs, può infatti predisporre questi pazienti a tale evento.
MPNSTs si verificano generalmente in età adulta, in genere tra i 20 ei 50 anni di età. Circa il 10-20% dei casi è stato segnalato per verificarsi nella prima decade di vita 2 (Ref., 10), con casi occasionali che coinvolgono bambini di 11 mesi di età (Rif. 12).
Caratteristiche cliniche di MPNST
MPNSTs di solito si presentano come una massa palpabile ingrandente. Il dolore è una lamentela variabile. L’allargamento rapido succede più spesso nella regolazione di NF1 e dovrebbe sollevare la preoccupazione per degenerazione maligna di un neurofibroma., MPNSTs derivanti da nervi periferici può provocare una varietà di modelli clinici, tra cui dolore radicolare, parestesie, e debolezza motoria. La maggior parte dei MPNSTS si verificano in combinazione con grandi nervi periferici come il nervo sciatico, il plesso brachiale e il plesso sacrale (vedere Figure 1 e 2).
Di solito sono profondi e spesso coinvolgono gli arti superiori e inferiori prossimali e il tronco., I neurofibromi plessiformi dermici o piatti, comunemente incontrati nei casi di NF-1, non hanno dimostrato di subire una trasformazione maligna e di solito non richiedono uno stretto monitoraggio. D’altra parte, i tumori nodulari più grandi associati a grandi nervi periferici e neurofibromi plessiformi profondi e estesi hanno il potenziale per subire una trasformazione maligna e dovrebbero essere osservati più diligentemente (Ref. 14). In rari casi, più MPNSTS possono sorgere nell’impostazione di NF1. La maggior parte di questi tumori sono considerati sarcomi di alto grado con il potenziale di ripresentarsi e di metastatizzare.,
Riferendosi a un team di sarcomi
L’importanza di indirizzare un paziente a un centro di assistenza terziaria con un servizio di sarcoma multidisciplinare formale non può essere enfatizzata abbastanza. Un servizio di sarcoma multidisciplinare esaminerà in genere le informazioni del paziente e formulerà un piano di trattamento nell’ambito di una conferenza formale sul sarcoma. I rappresentanti di tutte le discipline coinvolte in genere parteciperanno e parteciperanno attivamente. Ciò consente un dialogo ottimale e un coordinamento efficiente delle cure.,
Imaging
La risonanza magnetica (MRI) è la modalità di imaging di scelta. In una certa misura, gli MPNST condividono le caratteristiche di imaging di base con le loro controparti benigne come neurofibromi e schwannomi. Questi includono una forma fusiforme e un orientamento longitudinale nella direzione del nervo. Tuttavia, alcune distinzioni sono degne di nota., Tumori di grandi dimensioni (> 5 cm), invasione di piani grassi, eterogeneità, margini mal definiti ed edema che circonda la lesione sono più suggestivi di MPNSTs (Ref. 16 e 30); vedi Figure 3, 4 e 5.
Gli studi di imaging del torace sono una parte importante di qualsiasi valutazione iniziale del sarcoma. MPNSTs sono più propensi a metastatizzare ai polmoni, seguiti dall’osso e, infine, la pleura., Per questo motivo, una tomografia computerizzata del torace è lo studio di imaging preferito per lo screening di malattie a distanza. Si dovrebbe anche ottenere una scansione ossea per aiutare a identificare la malattia ossea metastatica.
FDG PET è una modalità di imaging dinamico che valuta l’attività metabolica valutando quantitativamente l’uso intracellulare di glucosio (Ref. 18). È stato dimostrato di identificare in modo affidabile le aree di maggiore attività metabolica come quelle osservate nei tumori maligni; vedere Figura 6.
Mentre FDG PET si è dimostrato utile nel rilevare la malattia metastatica o ricorrente (Rif., 18), il suo valore nel differenziare i tumori maligni della guaina nervosa da quelli benigni rimane poco chiaro (Rif. 15, 19 e 29). Più recentemente, è stato suggerito che la tecnologia PET 18FDG ha rilevanza prognostica. In una revisione di 16 pazienti con NF1 con MPNSTs, i valori SUV (standardized uptake values) sono stati trovati per predire la sopravvivenza a lungo termine con una precisione del 94%. L’analisi di sopravvivenza di Kaplan-Meier ha dimostrato un tempo medio di sopravvivenza di 13 mesi nei pazienti con valori SUV superiori a 3, in contrasto con un tempo medio di sopravvivenza di 52 mesi nei pazienti con valori SUV inferiori a 3 (Rif. 4)., Man mano che l’esperienza con la tecnologia FDG PET cresce (Ref 18), si prevede un chiarimento delle sue implicazioni diagnostiche e prognostiche.
MPNST Staging
Staging descrive le caratteristiche tumorali più pertinenti e, a sua volta, consente un’adeguata pianificazione e un trattamento appropriato. Inoltre, la stadiazione offre informazioni prognostiche e consente il confronto nel contesto di uno studio clinico. In generale, i sistemi di stadiazione sono progettati per descrivere le metastasi esistenti o la probabilità di sviluppare metastasi., Per quanto riguarda i sarcomi dei tessuti molli, la stadiazione dipende dal grado istologico, dalla dimensione del tumore, dalla profondità del tumore e dalla presenza o assenza di metastasi. In assenza di metastasi rilevabili, il grado istologico, la dimensione del tumore e la profondità del tumore sono i più forti predittori di eventuali metastasi. Lo stadio si basa su studi di imaging, che dimostrano l’estensione locale e distante della malattia, e sul grado istologico, che descrive le caratteristiche istologiche delle singole cellule tumorali.
Sono stati descritti diversi sistemi di staging., Il sistema di staging più comunemente impiegato è il sistema di staging del Comitato congiunto americano sul cancro per i sarcomi dei tessuti molli (vedi Tabella 1). Lo stadio I descrive essenzialmente qualsiasi piccolo sarcoma dei tessuti molli di basso grado senza evidenza di metastasi. Lo stadio II descrive piccoli tumori di alto grado e tumori di alto grado grandi ma superficiali senza evidenza di metastasi. La fase III descrive i grandi tumori di alto grado che sono profondi. Lo stadio IV include qualsiasi tumore con evidenza di metastasi. Una limitazione di questo sistema di stadiazione è che non riflette la posizione anatomica del tumore., Questo è stato dimostrato di essere rilevante, soprattutto nel contesto della ricorrenza locale (Ref. 33).,th>
*Depth is termed superficial (above the deep fascia) or deep (deep to the deep fascia)., I tumori retroperitoneali sono considerati profondi.
Una biopsia è parte integrante del sistema di stadiazione. Offre sia una diagnosi istologica del tessuto che la capacità di determinare il grado della lesione. Queste informazioni, a loro volta, consentono un’adeguata pianificazione e un trattamento adiuvante come la radioterapia o la chemioterapia. Inoltre, queste informazioni sono incorporate nel processo di stadiazione del tumore che fornisce informazioni prognostiche per quanto riguarda le generalizzazioni della malattia e del trattamento.,
Aspirazioni ago sottile o FNAs è un metodo di biopsia impiegato per ottenere singole cellule per la revisione citologica. Può essere fatto con un ago molto piccolo che è più facilmente tollerato dal paziente ed è spesso utile per stabilire la presenza di cellule maligne. Tuttavia, non è abbastanza grande per dimostrare il modello architettonico all’interno di un tumore e per questo motivo non viene spesso utilizzato per fare una diagnosi iniziale. Nei casi di diagnosi accertate, come dopo la resezione chirurgica di un tumore, l’FNA può spesso essere utilizzato con successo per campionare il tessuto che si sospetta essere una malattia ricorrente.,
Un secondo tipo di biopsia è un ago centrale o una biopsia con ago tru-cut, che utilizza un calibro dell’ago forato cavo più grande per ottenere un campione di tessuto più consistente. Questo tipo di campione offre l’ispezione di entrambe le singole cellule così come la disposizione architettonica di quelle cellule all’interno di una data parte della massa tumorale. Questa informazione è spesso importante per stabilire una diagnosi istopatologica., In molti centri di cura del cancro terziario, le biopsie con ago centrale vengono spesso eseguite con una guida alle immagini TC o ecografica; vedere Figura 7. Questa è una procedura ambulatoriale e consente un adeguato campionamento del tessuto riducendo al minimo il sanguinamento e riducendo al minimo la contaminazione o la semina del tessuto surround con le cellule tumorali. Inoltre, spesso evita la necessità di anestesia generale. In alcuni casi è necessaria una biopsia aperta formale., Questa può essere una biopsia incisionale, in cui un piccolo pezzo di tessuto viene rimosso dalla massa tumorale più grande, o una biopsia escissionale, nel qual caso viene rimosso l’intero tumore. In generale, si raccomanda una biopsia incisionale quando si sospetta un sarcoma.
Chi dovrebbe eseguire la biopsia
Errori, complicazioni e cambiamenti nell’esito sono stati dimostrati aumentare notevolmente quando la biopsia viene eseguita in un istituto di riferimento rispetto a un centro di trattamento del sarcoma (Ref. 27)., Ciò sottolinea ancora una volta l’importanza del rinvio a un centro di assistenza terziaria con un team multidisciplinare di sarcomi.
Biopsia con ago
Una biopsia con ago è tipicamente una procedura ambulatoriale, il che significa che il paziente non deve rimanere in ospedale durante la notte. Di solito è fatto da un radiologo interventistico e di solito è guidato da un ultrasuono o una TAC per garantire il corretto posizionamento dell’ago. Di solito viene fornito un anestetico locale o una sedazione lieve per ridurre al minimo il disagio del paziente., Una volta ottenuto il campione, i patologi possono esaminare il campione al microscopio. Una revisione completa della biopsia può richiedere alcuni giorni o anche alcune settimane, a seconda della limitazione tecnica come l’uso di macchie speciali.
Istologia
L’aspetto generale di MPNSTs è uno dei fasci cellulari densi che si alternano a regioni mixoidi., Questa disposizione vorticosa di aree miste dense e mixoidi è stata descritta come un modello marbleized (vedi Figura 8). Le cellule possono essere a forma di fuso con contorni molto irregolari. In alternativa, le celle possono essere arrotondate o fusiformi (vedi Figura 9). Anche la palizzata nucleare è stata dimostrata, ma in meno del 10% dei casi e anche allora, solo in modo mirato. La malignità è suggerita da caratteristiche come l’invasione dei tessuti circostanti, l’invasione delle strutture vascolari, il pleomorfismo nucleare, la necrosi e l’attività mitotica.,
Caratteristiche istologiche di MPNST
Circa l ‘ 80-85% di MPNSTs sono tumori a cellule mandrino con modelli fascicolanti che contengono caratteristiche istologiche simili a quelle di un fibrosarcoma. Sono spesso di alta qualità, dimostrando 4 o più figure mitotiche per campo ad alta potenza. Il restante 15% di MPNSTs è composto da tumori che presentano differenziazione variabile, consentendo loro di essere sottoclassificati come entità distinte. Un MPNST con differenziazione rabdomioblastica è caratterizzato da differenziazione muscolare neurale e scheletrica., All’interno di questa categoria è il tumore maligno tritone, che si riferisce specificamente a un MPNST che si verificano in associazione con rabdomiosarcoma. Altri esempi di MPNSTs con differenziazione includono schwannoma maligno ghiandolare, schwannoma maligno epitelioide e MPNST epitelioide superficiale (Ref. 38).
S-100 è stato identificato in circa 50 – 90% di MPNSTs, tuttavia il modello di colorazione è stato notato per essere sia focale e limitato a poche cellule. Leu-7 e la proteina basica della mielina sono annotate rispettivamente nel 50% e nel 40% dei casi., In generale, una combinazione di antigeni viene utilizzata per aiutare a escludere altre lesioni delle cellule del fuso e per confermare la diagnosi di MPNST.
Trattamento chirurgico per MPNST
Il pilastro del trattamento è la resezione chirurgica. L’obiettivo dell’operazione è ottenere l’escissione chirurgica completa del tumore con margini negativi (ampi). Questo offre il miglior risultato rispetto sia alla recidiva locale che alle metastasi a distanza.,
Radioterapia
La radioterapia è diventata parte integrante del controllo locale della malattia nella maggior parte dei sarcomi dei tessuti molli e allo stesso modo può essere impiegata in ambienti preoperatori, intraoperatori e postoperatori per MPNST. Insieme all’ampia escissione chirurgica, la radioterapia offre tassi di sopravvivenza locale e globale simili a quelli successivi all’amputazione, e il trattamento combinato di modalità spesso consente ai pazienti la possibilità di sottoporsi a un intervento chirurgico di salvataggio degli arti di successo., Il trattamento dei sarcomi dei tessuti molli con radioterapia adiuvante ha prodotto una riduzione statisticamente significativa dei tassi di recidiva locale della malattia. Tuttavia, non ha avuto una riduzione significativa né dei tassi di metastasi a distanza né della sopravvivenza globale (Ref 35 e 40).
La radioterapia preoperatoria del fascio esterno viene somministrata prima della resezione chirurgica. Questo approccio offre una serie di potenziali benefici tra cui una pianificazione accurata delle radiazioni e la localizzazione del tumore, volumi di trattamento più piccoli e requisiti di dose più piccoli., Il trattamento preoperatorio offre anche i vantaggi teorici dell ‘”effetto di potenziamento dell’ossigeno” che sostiene che il trattamento con radiazioni è più efficace nell’impostazione di tessuti ben ossigenati. Infine, la radioterapia può provocare una sostanziale necrosi tumorale, rendendo meno probabile la fuoriuscita del tumore e in alcuni casi rendendo tecnicamente più facile il recupero degli arti. Questi benefici hanno un costo di ritardata guarigione delle ferite, ritardo chirurgico dopo trattamenti radiologici e meno tessuto da cui ottenere una diagnosi., In questi casi viene somministrata una dose di spinta postoperatoria di irradiazione per margini positivi.
La radioterapia postoperatoria viene somministrata dopo la resezione chirurgica. La radioterapia post-operatoria offre al paziente un’escissione chirurgica immediata, meno complicazioni di guarigione delle ferite e un campione più grande da cui effettuare una diagnosi tissutale. I suoi svantaggi, tuttavia, sono i maggiori volumi di trattamento, i requisiti di dose più elevati e il rischio di seminare la cicatrice chirurgica e il letto con tumore vitale.,
Quando si prevede che si verifichi un margine vicino o microscopicamente positivo al momento della resezione, la radioterapia intraoperatoria può essere somministrata in sala operatoria immediatamente dopo la resezione chirurgica. Allo stesso modo, la radiazione somministrata tramite cateteri (tubi di plastica) che, vengono impiantati nel letto chirurgico al momento della resezione e caricati con materiale radioattivo nel periodo peri-operatorio è un’altra opzione che può essere considerata per aiutare con un margine vicino o positivo. Questo tipo di radiazione è indicato come brachiterapia., Entrambi i metodi offrono un trattamento concentrato focale, danni collaterali limitati al tessuto circostante, dosi complessive più piccole e minimo o nessun ritardo nel trattamento dopo la resezione. Tuttavia, questi metodi di trattamento sono impiegati senza conoscere i risultati finali del margine di patologia. Possono anche causare problemi di guarigione delle ferite.
Chemioterapia
La chemioterapia è intesa per la malattia sistemica che è troppo piccola da rilevare o troppo diffusa, rendendo inefficaci le tecniche di trattamento locali. L’uso della chemioterapia è impiegato solo nella malattia di alto grado, in cui è probabile la malattia metastatica., I benefici della chemioterapia devono essere valutati rispetto ai suoi effetti collaterali, alcuni dei quali sono irreversibili. Per questo motivo, la decisione di trattare con la chemioterapia è in qualche modo su misura per un singolo paziente e la sua malattia individuale.
La chemioterapia può essere somministrata nelle impostazioni preoperatorie e postoperatorie. I benefici della chemioterapia preoperatoria includono il trattamento immediato della malattia micrometastatica e il potenziale di restringimento del tumore in alcuni tipi di tumore sensibili alla chemioterapia., È stato anche dimostrato di radiosensibilizzare alcuni tumori, rendendo sinergico un protocollo combinato di radioterapia e chemioterapia. In questi modi, può aiutare nella chirurgia di arto-salvataggio rendendo tecnicamente più facile la resezione chirurgica. Infine, la risposta tumorale alla chemioterapia può essere quantificata in seguito alla resezione tumorale, che in teoria consente la regolazione dei protocolli di trattamento adiuvante.
La chemioterapia in genere non viene somministrata nel caso di lesioni più piccole, definite come inferiori a 5-8 cm di dimensione massima., Viene spesso evitato nei casi che sono confinati in sedi cutanee o sottocutanee locali. Comorbidità mediche significative o malattie cardiache significative spesso precludono il trattamento chemioterapico. Infine, la decisione di rinunciare alla chemioterapia viene talvolta presa in caso di malattia terminale estesa, al fine di evitare un peggioramento della qualità della vita.
In generale, i candidati alla chemioterapia sono pazienti di età inferiore ai 65 anni con una buona funzionalità cardiaca e limitate comorbidità mediche., Grandi, profondi, tumori di alto grado e tumori che dimostrano metastasi o potenziale metastatico sono indicazioni tipiche per il trattamento chemioterapico.
Prognosi MPNST
La ricorrenza può essere discussa in termini di malattia locale e malattia distante o metastatica. Il tasso di ricorrenza locale per MPNSTs è stato storicamente segnalato per variare da 40-65% e il tasso di ricorrenza distante è stato similmente segnalato per variare da 40-68% (Ref. 18, 23 e 39). È stato riportato che la sopravvivenza a cinque anni varia dal 16 al 52%., La sopravvivenza più lunga è stata correlata con l’escissione chirurgica completa, la piccola dimensione del tumore (<5 cm) e la presenza di un componente di basso grado (Refs. 18 e 23). Uno studio recente ha mostrato un tasso di sopravvivenza complessivo dell ‘ 84% nei pazienti trattati in un centro sarcoma (Ref. 7). Questo è stato in gran parte attribuito al miglioramento dell’imaging che porta alla diagnosi precoce e al trattamento aggressivo, impiegando modalità di trattamento adiuvante e neoadiuvante come la chemioterapia e le radiazioni. In questo studio, i pazienti con malattia metastatica alla presentazione sono andati peggio (33% di sopravvivenza) come ci si aspetterebbe.,
Mentre in precedenza si pensava che i pazienti con NF1 avessero una prognosi peggiore rispetto ai pazienti con MPNST sporadici (Refs. 9 e 31), rapporti recenti non supportano questa tesi (Rif. 7 e 23).
Fattori prognostici in MPSNT
Nel contesto dei sarcomi dei tessuti molli in generale, il grado tumorale è riconosciuto come il più grande impatto prognostico. Inoltre, le grandi dimensioni del tumore, la posizione profonda del tumore e i margini chirurgici positivi sono stati citati come fattori prognostici poveri., C’è stata una certa prova che la prognosi difficile egualmente è riflessa da un indice aumentato di proliferazione di Ki-67 come misurato dall’analisi immunoistochimica. Ki-67 è un antigene che può essere utilizzato per quantificare la frazione di cellule sottoposte a divisione. Un certo numero di studi ha identificato Ki-67 come un fattore prognostico indipendente, con un rapporto che cita un punteggio superiore a 20 come un fattore prognostico negativo statisticamente significativo (Refs 17 e 25).
L’efficacia della chemioterapia nel contesto specifico di MPNSTs è difficile da misurare., In gran parte questo è perché questi sarcomi sono relativamente rari. Inoltre, gli algoritmi di trattamento spesso variano a seconda dell’esperienza istituzionale, delle preferenze del medico e delle restrizioni del paziente o del caso. In passato, gli studi sul trattamento di MPNST metastatici con chemioterapia non hanno mostrato tassi di sopravvivenza significativamente migliorati (Refs. 3, 6 e 36). Più recentemente, è stato dimostrato un successo limitato con la chemioterapia adiuvante., Il gruppo cooperativo sarcoma dei tessuti molli italiano e tedesco ha riportato una percentuale di risposta pediatrica complessiva del 45%, che includeva responder completi, parziali e minimi. Il più alto tasso di risposta (65%) è stato in particolare all’interno del gruppo ifosfamide (Ref. 5). Inoltre, le segnalazioni di casi isolati hanno dimostrato un successo limitato (Rif. 21, 24 e 28).
Problemi futuri
I tumori maligni della guaina nervosa periferica sono stati storicamente tumori difficili da trattare., Ciò in gran parte è il risultato della loro natura intrinsecamente aggressiva; tuttavia, anche le limitazioni nei metodi diagnostici e terapeutici hanno svolto un ruolo importante.
Ad oggi, i progressi nei metodi di imaging, come la risonanza magnetica e la PET, hanno realizzato una prima rilevazione e caratterizzazione della malattia. I progressi nell’immunoistochimica hanno a loro volta consentito un’identificazione e una classificazione più accurate delle malattie. L’esperienza sia con la chemioterapia che con la radioterapia si è notevolmente ampliata e l’approccio multidisciplinare del team alla cura dei pazienti con sarcoma è diventato ben consolidato.,
I guadagni futuri deriveranno probabilmente da una migliore comprensione della genetica e della biologia molecolare dei sarcomi dei tessuti molli. Ad esempio, il profilo genetico di MPNST ha recentemente suggerito che gli MPNST correlati a NF1 e gli MPNST sporadici sono in realtà entità uniche distinte (Ref. 37). Definire le caratteristiche a livello molecolare potrebbe consentire test di screening più precisi, rilevazione precoce della malattia e forse informazioni prognostiche più affidabili., La rilevanza clinica può anche essere realizzata attraverso un farmaco ingegnerizzato molecolarmente, specificamente mirato a promuovere o interferire con un particolare recettore o percorso. Glivec, per esempio, è un inibitore della tirosina chinasi del ricevitore che è stato sviluppato specificamente per mirare ai ricevitori del KIT ed ha indicato il miglioramento marcato in pazienti con i tumori stromali gastrointestinali precedentemente non rispondenti al trattamento. Si spera che terapie simili saranno progettate e sviluppate per i tumori maligni della guaina nervosa periferica in futuro.