All’inizio del 2017, i pazienti con carcinoma epatocellulare inoperabile (HCC), o cancro del fegato, erano affamati di nuovi trattamenti: era passato un decennio da quando il farmaco mirato Nexavar (sorafenib) è stato approvato dalla Food and Drug Administration (FDA). Entro la fine dell’anno, la cassetta degli attrezzi degli oncologi conteneva altri due farmaci che potevano essere utilizzati dopo Nexavar in caso di progressione della malattia: il trattamento mirato Stivarga (regorafenib) e l’immunoterapia Opdivo (nivolumab).,
Ora, ulteriori farmaci mirati e immunoterapie si stanno muovendo attraverso la pipeline, insieme a un virus progettato per infettare e uccidere le cellule tumorali del fegato, ma risparmiare le cellule sane circostanti.
APPROVAZIONI RECENTI
“Questo è stato un anno incredibile e un periodo positivo per quanto riguarda le nostre terapie per (pazienti con) cancro al fegato”, afferma Ghassan K. Abou-Alfa, MD, un oncologo medico presso il Memorial Sloan Kettering Cancer Center di New York City., “Abbiamo cercato negli ultimi 10 anni di vedere come possiamo migliorare l’esito di sorafenib provando diverse cose — andando in terapie combinate o anche guardando la terapia di seconda linea. Molti grandi sforzi sono stati fatti e, sfortunatamente, tutti sono stati negativi. Tuttavia, quest’anno è stato abbastanza impressionante.”
Nexavar è stata” la prima terapia sistemica con un beneficio di sopravvivenza per HCC”, secondo Amit G. Singal, M. D.,, professore associato di medicina interna e direttore medico del Parkland Liver Tumor Program presso l’Università del Texas Southwestern Medical Center di Dallas. Il farmaco è noto come inibitore della tirosina chinasi (TKI) perché funziona prendendo di mira e disabilitando specifiche proteine che guidano il cancro, o chinasi.
Nell’aprile 2017, la FDA ha approvato un altro TKI, Stivarga (regorafenib), perché ha dimostrato di migliorare la sopravvivenza rispetto al placebo dopo una precedente esposizione a Nexavar, dice Abou-Alfa. In uno studio di fase 3, la sopravvivenza globale mediana è stata di 10.,6 mesi con Stivarga più la migliore terapia di supporto rispetto ai 7,8 mesi con placebo più la migliore terapia di supporto. Stivarga, che disabilita le proteine che aiutano a far crescere i vasi sanguigni che alimentano i tumori, è destinato ad essere utilizzato dopo Nexavar se si verifica una progressione della malattia.
Nello studio che ha portato all’approvazione, gli effetti indesiderati gravi o gravi più comuni associati a Stivarga sono stati ipertensione, reazione cutanea mano-piede, affaticamento e diarrea., Altri effetti indesiderati comuni includevano dolore, diminuzione dell’appetito, infezione, disfonia (un problema di controllo vocale), aumento della bilirubina (che può indicare un problema al fegato), febbre, mucosite (ulcerazione del rivestimento del tratto digestivo), perdita di peso, eruzione cutanea e nausea.
Una diversa classe di farmaci è stata approvata a settembre 2017. Opdivo è un’immunoterapia nota come inibitore del checkpoint perché si rivolge a una proteina che normalmente tiene sotto controllo il sistema immunitario; questo libera il sistema immunitario per combattere più duramente contro il cancro.,
In uno studio di fase 2, il 15-20% dei pazienti con cancro al fegato ha risposto a Opdivo, portando alla sua approvazione FDA nell’impostazione di seconda linea, il che significa che dovrebbe essere usato dopo il trattamento iniziale con un farmaco come Nexavar, se necessario. Quella designazione di seconda linea potrebbe cambiare, tuttavia, quando i risultati di un grande trial di fase 3, Checkmate-459, arrivano, dice Abou-Alfa; il trial sta valutando se Opdivo potrebbe essere più efficace di Nexavar nell’impostazione della prima linea.,
PRONTO PER L’APPROVAZIONE
Nello studio di fase 2, gli effetti indesiderati più comuni di Opdivo sono stati prurito, affaticamento, eruzione cutanea e diarrea. Gli effetti indesiderati gravi o gravi più comuni sono stati indicatori di potenziali danni al fegato o al pancreas.
Un altro TKI sembra probabilmente essere approvato per il trattamento iniziale del cancro del fegato, secondo Abou-Alfa. Lenvima (lenvatinib) è stato confrontato con Nexavar in uno studio clinico e non è stata trovata alcuna differenza significativa nei risultati di sopravvivenza, afferma.,
Nel giugno 2017, i risultati di uno studio di fase 3 hanno mostrato che la sopravvivenza globale mediana con Lenvima era di 13,6 mesi rispetto ai 12,3 mesi di Nexavar, numeri che sono statisticamente considerati alla pari tra loro. Lenvima si è dimostrato più efficace nel prolungare la sopravvivenza libera da progressione, tuttavia, con una mediana di 7,4 mesi rispetto a 3,7 mesi con Nexavar.
Gli effetti indesiderati gravi sono stati più comuni con Lenvima che con Nexavar (rispettivamente 57% contro 49%)., Gli effetti indesiderati gravi o gravi più comuni con entrambi i farmaci sono stati ipertensione, diminuzione del peso, diminuzione della conta piastrinica, aumento dell’aspartato aminotransferasi che indica un potenziale danno epatico, diminuzione dell’appetito, diarrea e reazione cutanea mano-piede.
L’inibitore della chinasi Cabometyx (cabozantinib), un inibitore della proteina c-MET, sembra promettente per il trattamento di seconda linea. In passato, il farmaco sperimentale tivantinib, che inibisce anche il c-MET, non si è dimostrato efficace rispetto al placebo nei pazienti c-MET-positivi con cancro al fegato., Ma quando Cabometyx è stato studiato rispetto al placebo in un gruppo più ampio di pazienti precedentemente trattati — quelli i cui tumori del fegato hanno espresso c-MET mutato e quelli la cui malattia era negativa per la proteina — lo studio ha portato risultati speranzosi, Abou-Alfa dice.
Questi dati sono stati riportati durante il Simposio annuale sui tumori gastrointestinali di gennaio ospitato dall’American Society of Clinical Oncology. I ricercatori hanno citato una sopravvivenza globale mediana di 10,2 mesi con Cabometyx rispetto a 8 mesi con placebo e una sopravvivenza mediana libera da progressione di 5,2 mesi con Cabometyx rispetto a 1,9 mesi con placebo., Il tasso di risposta globale tra i partecipanti è stato del 4% con Cabometyx e dello 0,4% con placebo.
PRIMA LINEA CONTRO SECONDA LINEA
Gli effetti indesiderati gravi o gravi più comuni che si sono verificati più frequentemente nel gruppo Cabometyx hanno incluso reazioni cutanee mano-piede, ipertensione, segni di danno epatico, affaticamento e diarrea.
Se tutti o molti di questi farmaci vengono approvati, scienziati e medici saranno lasciati alle prese con la domanda su quale dovrebbe essere usato come trattamento iniziale e quale nella seconda riga., Abou-Alfa descrive questo problema di sequenziamento come una delle sue più grandi sfide. Le risposte dipenderanno dai dati provenienti da studi clinici in corso su Cabometyx, Opdivo e altri farmaci, dice.,
ALL’ORIZZONTE
Se la fase 3 “Scacco matto” -459 prova dimostra che Opdivo è più efficace di Nexavar come trattamento di prima linea, e di altri studi, inoltre, il favore iniziale di immunoterapia, i pazienti si aspettano i medici a utilizzare inibitori checkpoint come trattamento iniziale, spingendo TKIs in seconda linea, Abou-Alfa, dice, aggiungendo che non ci sono ancora dati sufficienti per intuire che TKIs verrà utilizzato prima di altri..
Altri trattamenti potenziali sono più lontani all’orizzonte.,
Come trattamento di prima linea, i ricercatori stanno testando una combinazione degli inibitori del checkpoint Imfinzi (durvalumab) e tremelimumab nello studio HIMALAYA.
Nell’impostazione di seconda linea, viene testato Keytruda (pembrolizumab), un altro inibitore del checkpoint. I risultati rilasciati al Simposio sui tumori gastrointestinali hanno mostrato che il farmaco ha scatenato una risposta nel 16,1% dei pazienti con cancro al fegato avanzato, precedentemente trattati con Nexavar, che hanno partecipato a uno studio.
Sei mesi fuori, di quei primi responder, 43.,1 per cento ha continuato a trarre beneficio dal farmaco e il 77,9 per cento non aveva sperimentato la progressione della malattia.
Gli effetti collaterali si sono verificati nel 73,1% dei pazienti, con affaticamento e segni di danno epatico osservati in oltre il 10% e gravi effetti collaterali, incluso un decesso, osservati nel 25%.
Non è ancora certo se l’uso di immunoterapie e TKI insieme migliorerà i risultati, ma l’idea è sul tavolo, dice Abou-Alfa. È anche abbastanza fiducioso sugli approcci al trattamento che sono locali, piuttosto che sistemici., ” Sono molto felice di vedere, e molto orgoglioso di essere coinvolto, lo sforzo con Pexa-Vec, che viene considerato come un’iniezione intratumorale in cima a sorafenib”, dice Abou-Alfa del virus oncolitico, progettato specificamente per colpire e uccidere le cellule tumorali del fegato. “Vedremo presto quella prova di fase 3. È in corso, e vedremo dove ci porterà.
“È uno sforzo impressionante”, continua, ” ma l’altra cosa che avrà molto potenziale, anche se non abbiamo ancora visto alcun dato, sarà la terapia CAR (chimeric antigen receptor)-T cell therapy.,”Ciò comporta la rimozione delle cellule immunitarie dai pazienti, la loro ingegneria per riconoscere e uccidere le cellule tumorali associate a proteine specifiche e reinfusare le potenti cellule T. Attualmente, si pensa che le terapie CAR T-cell finalizzate al cancro del fegato potrebbero essere più efficaci se prendono di mira l’alfa-fetoproteina, ma le domande rimangono, dice Abou-Alfa.,
Tra un anno, con più dati in, Abou-Alfa si aspetta che la comunità scientifica avrà più risposte sul fatto che Opdivo sarà migliore Nexavar nel trattamento di prima linea, così come se Imfinzi e tremelimumab, usati insieme, porterà benefici significativi. “Ancora più importante”, dice, ” vedremo alcuni sforzi per quanto riguarda le risposte sul sequenziamento, e mi piacerebbe vedere più attività dai nuovi componenti che ho menzionato, come il virus Pexa-Vec o la terapia con cellule T CAR.”