AVVERTENZE
Incluso come parte della sezione PRECAUZIONI.
PRECAUZIONI
Disturbi tromboembolici e altri problemi vascolari
Interrompere Yasmin se si verifica un evento trombotico arterioso o venoso (TEV).
In base alle informazioni attualmente disponibili su Yasmin,i COC contenenti DRSP possono essere associati ad un rischio più elevato di tromboembolismo venoso (TEV) rispetto ai COC contenenti il progestinico levonorgestrel o altri progestinici., Studi epidemiologici che hanno confrontato il rischio di TEV hanno segnalatoche il rischio variava da nessun aumento a un aumento di tre volte. Prima di iniziare l’uso di Yasmin in un nuovo utente COC o in una donna che sta passando da acontraceptive che non contiene DRSP, considerare i rischi e i benefici del COC contenente aDRSP alla luce del suo rischio di TEV. I fattori di rischio noti per VTEINCLUDONO il fumo, l’obesità e la storia familiare di VTE, oltre ad altrifattori che controindicano l’uso di COC .,
Numerosi studi hanno confrontato il rischio di TEV per gli utenti di Yasmin con il rischio per gli utenti di altri COC, compresi i COC contenenti levonorgestrel. Quelli che sono stati richiesti o sponsorizzati da agenzie di regolazionesono riassunti nella tabella 1.,
Tabella 1: Stime (Hazard Ratio) di VenousThromboembolism Rischio gli Attuali Utenti di Yasmin Rispetto per gli Utenti di OralContraceptives che Contengono Altri Progestinici
| Studio Epidemiologico (Autore, Anno di Pubblicazione) Popolazione Studiata | Comparatore di Prodotto (tutte a bassa dose sono Coc; con ≤ 0.,04 mg EE) | Rapporto di rischio (HR) (95% CI) |
| i3 Ingenix (Seeger 2007) Iniziatori, compresi i nuovi usersa | Tutti i Coc disponibile negli stati UNITI durante la conduzione dello studio b | HR: 0.9 (0.5-1.6) |
| EURAS (Dinger 2007) | Tutti i Coc disponibile in Europa durante lo svolgimento del studyc | HR: 0.9 (0.6-1.4) |
| Iniziatori, compresi i nuovi usersa | Levonorgestrel/EE | HR: 1.0 (0.6-1.,8) |
| “FDA-finanziato studio” (2011) | ||
| Nuovo usersa | Altri Coc disponibili durante il corso della studyd | HR: 1.8 (1.3-2.4) |
| Levonorgestrel/0,03 mg EE | HR: 1.6 (1.1-2.2) |
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| Tutti gli utenti (cioè, l’avvio e l’utilizzo continuativo di studio la combinazione di contraccezione ormonale) | Altri Coc disponibili durante il corso della studyd | HR: 1.7 (1.4-2.1) |
| Levonorgestrel/0,03 mg EE | HR: 1.5 (1.2-1.,opo progestinici:norgestimato, norethindrone, levonorgestrel, desogestrel, norgestrel,medroxyprogesterone o diacetato ethynodiol c Include bassa dose Coc contenente le seguenti progestinici:levonorgestrel, desogestrel, dienogest, clormadinone acetato, gestodene,ciproterone acetato, norgestimato, o norethindrone d Comprende basse dosi di contraccettivi orali combinati contenenti i seguenti progestinici:norgestimato, norethindrone o levonorgestrel |
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In aggiunta a questi”studi di regolamentazione,” altri studi di vari disegni sono stati condotti.,Nel complesso, ci sono due studi prospettici di coorte (vedi Tabella 1): lo USpost-approval safety study Ingenix , lo European post-approvalsafety study EURAS (European Active Surveillance Study) . Un’estensione dello studio EURAS, il Long-Term Active Surveillance Study (LASS),non ha arruolato ulteriori soggetti, ma ha continuato a valutare il rischio di TEV. Ci sono tre studi retrospettivi di coorte: uno studio negli Stati Uniti finanziato dalla FDA (tabella 1) e due dalla Danimarca . Esistono due studi sul controllo dei casi: l’analisi olandese del MEGA studio e lo studio tedesco sul controllo dei casi ., Esistono due studi di controllo dei casi annidati che hanno valutato il rischio di TEV idiopatica non fatale: lo studio PharMetricsstudy e lo studio GPRD . I risultati di tutti questi studi sono presentati nella figura 1.
Figura 1: VTE Rischio con Yasmin Relativa toLNG Contenenti i Coc (rischio adeguato#)
indici di Rischio visualizzato onlogarithmic scala; rapporto di rischio < 1 indica un minor rischio di TEV per DRSP, > 1 indica un aumento del rischio di TEV per DRSP.,
*Comparatore “Altri COC”,compresi i COC contenenti GNL
† LASS è un’estensione dello studio EURAS
Sebbene i tassi assoluti di TEV siano aumentati per gli utenti di contraccettivi ormonali rispetto ai non utenti, i tassi durante la gravidanza sono ancora maggiori, specialmente durante il periodo post-partum (vedi Figura 2). Il rischio di TEV nelle donne che utilizzano COC è stato stimatedto essere 3 a 9 per 10,000 donna-anni. Il rischio di TEV è più elevato durante il primo anno di utilizzo., I dati di un ampio studio prospettico sulla sicurezza di coorte di vari COC suggeriscono che questo aumento del rischio, rispetto a quello dei non cocuser, è maggiore durante i primi 6 mesi di utilizzo del COC. I dati di questo studio di sicurezza indicano che il maggior rischio di TEV è presente dopo l’avvio iniziale di un COC o il riavvio (dopo un intervallo di 4 settimane o superiore senza pillole)dello stesso COC o di un altro COC.
Il rischio di tromboembolicola malattia dovuta ai contraccettivi orali scompare gradualmente dopo che l’uso di COC ècontinuato.,
La figura 2 mostra il rischio di sviluppare un TEV per le donne che non sono incinte e non usano contraccettivi orali, per le donne che usano contraccettivi orali, per le donne in gravidanza e per le donne nel periodo postpartum. Per mettere il rischio di sviluppare un TEV inoperspettivo: se 10.000 donne che non sono incinte e non usano contraccettivi orali sono seguite per un anno, tra 1 e 5 di queste donne svilupperanno un TEV.,
Figura 2 : Probabilità di Sviluppare un VTE
Se possibile, interrompere Yasmin almeno 4 settimane prima e 2 settimane dopo un intervento di chirurgia maggiore o di altre surgeriesknown per avere un elevato rischio di tromboembolia.
Inizia Yasmin non prima di 4settimane dopo il parto, nelle donne che non allattano al seno. Il rischio di tromboembolismo postpartum diminuisce dopo la terza settimana postpartum, mentre il rischio di ovulazione aumenta dopo la terza settimana postpartum.,
L’uso di COC aumenta anche ilrischio di trombosi arteriosa come ictus e infarti del miocardio,specialmente nelle donne con altri fattori di rischio per questi eventi.
I COC hanno dimostrato diaumentare sia i rischi relativi che attribuibili di eventi cerebrovascolari(ictus trombotico ed emorragico), sebbene, in generale, il rischio sia più elevato tra le donne anziane (> 35 anni di età), ipertese che fumano anche.I COC aumentano anche il rischio di ictus nelle donne con altri fattori di rischio sottostanti.,
I contraccettivi orali devono essereutilizzato con cautela nelle donne con fattori di rischio di malattie cardiovascolari.
Interrompere Yasmin se c’èperdita inspiegabile della vista, proptosi, diplopia, papilledema o lesioni vascolari retiniche. Valutare immediatamente la trombosi venosa retinica.
Iperkaliemia
Yasmin contiene 3 mg delprogestin DRSP, che ha attività anti-mineralcorticoide, incluso ilpotenziale per iperkaliemia in pazienti ad alto rischio, paragonabile a una dose di 25 mg dispironolattone., Yasmin è controindicato nei pazienti con condizioni che predispongono all’iperkaliemia (cioè insufficienza renale, insufficienza epatica einsufficienza renale). Le donne che ricevono il trattamento quotidiano, a lungo termine per chronicconditions o malattie con farmaci che possono aumentare la concentrazione di potassio di siero dovrebbero avere la loro concentrazione di potassio di siero controllata duringthe primo ciclo di trattamento., Medications that may increase serum potassiumconcentration include ACE inhibitors, angiotensin–II receptor antagonists,potassium-sparing diuretics, potassium supplementation, heparin, aldosterone antagonists, and NSAIDs. Consider monitoring serum potassium concentration inhigh-risk patients who take a strong CYP3A4 inhibitor long-term andconcomitantly. Strong CYP3A4 inhibitors include azole antifungals (e.g.ketoconazole, itraconazole, voriconazole), HIV/HCV protease inhibitors (e.g.,indinavir, boceprevir), and clarithromycin .,
Carcinoma del seno e degli organi riproduttivi
Le donne che attualmente hanno o hanno avuto il cancro al seno non dovrebbero usare Yasmin perché il cancro al seno è un tumore ormonale.
Vi sono prove sostanziali che i COC non aumentanol’incidenza del cancro al seno. Sebbene alcuni studi passati abbiano suggerito che i COC potrebbero aumentare l’incidenza del cancro al seno, studi più recenti non hanno confermato tali risultati.
Alcuni studi suggeriscono che i COC sono associati ad unaumento del rischio di cancro cervicale o neoplasia intraepiteliale., Tuttavia, c’è polemica sulla misura in cui questi risultati possono essere dovuti didifferenze nel comportamento sessuale e altri fattori.
Malattia epatica
Interrompere Yasmin se si sviluppa ittero. Ormoni steroideipuò essere scarsamente metabolizzato in pazienti con funzionalità epatica compromessa. Disturbi acuti o cronici della funzionalità epatica possono richiedere l’interruzione dell’uso di COC fino a quando i marker della funzionalità epatica non ritornano alla normalità e non è stato escluso il nesso di causalità COC.
Gli adenomi epatici sono associati all’uso di COC. Una stima del rischio attribuibile è di 3,3 casi / 100.000 utilizzatori di COC., La rottura degli epaticadenomi può causare la morte attraverso emorragia intra-addominale.
Gli studi hanno mostrato un aumentato rischio di sviluppare carcinoma epatocellulare in pazienti COC a lungo termine (> 8 anni). Tuttavia, il rischio attribuibile di cancri del fegato in utenti di COC è di meno di un permillion di caso utenti.
La colestasi correlata ai contraccettivi orali può verificarsi in donne con una storia di colestasi correlata alla gravidanza. Le donne con una storia di colestasi correlata al COC possono ripresentarsi con il successivo uso di COC.,
Alta pressione sanguigna
Per le donne con ipertensione ben controllata, monitorare la pressione sanguigna e fermare Yasmin se la pressione sanguigna aumenta in modo significativo. Le donnecon ipertensione incontrollata o ipertensione con malattia vascolare non dovrebberoutilizzare COC.
È stato riportato un aumento della pressione arteriosa nelle donne che assumono COC, e questo aumento è più probabile nelle donne anziane e con durata prolungata dell’uso. L’incidenza di ipertensione aumenta con l’aumentoconcentrazione di progestinico.,
Malattia della colecisti
Gli studi suggeriscono un piccolo aumento del rischio relativo di sviluppare malattie della colecisti tra gli utilizzatori di COC.
Carboidrati e lipidi Effetti metabolici
Monitorare attentamente le donne prediabetiche e diabetiche che aretaking Yasmin. I COC possono ridurre la tolleranza al glucosio in modo dose-correlato.
Considera la contraccezione alternativa per le donne conslipidemia incontrollata. Una piccola percentuale di donne avrà cambiamenti lipidici avversi mentre su COC.,
Le donne con ipertrigliceridemia, o una storia famigliare, possono essere ad aumentato rischio di pancreatite quando si usano COC.
Mal di testa
Se una donna che assume Yasmin sviluppa nuovi mal di testa ricorrenti, persistenti o gravi, valutare la causa e interrompere Yasmin ifindicated.
Un aumento della frequenza o della gravità dell’emicrania duringCOC uso (che può essere prodromico di un evento cerebrovascolare) può essere una ragione perimmediata interruzione del COC.,
Irregolarità emorragiche
Sanguinamento non programmato (breakthrough o intraciclico) epotting a volte si verificano in pazienti trattati con COC, specialmente durante i primi tre mesi di utilizzo. Se il sanguinamento persiste o si verifica dopo cicli precedentemente regolari,verificare la presenza di cause come gravidanza o malignità. Se la patologia e la gravidanzasono esclusi, le irregolarità sanguinanti possono risolversi nel tempo o con un cambiamento aun diverso COC.,
I dati di dieci studi clinici di efficacia contraccettiva (N=2.467) mostrano che la percentuale di donne che hanno assunto Yasmin e hanno vissutosanguinamento non programmato è diminuita nel tempo dal 12% al ciclo 2 al 6% (ciclo 13).Un totale di 24 soggetti su 2.837 negli studi Yasmin ( < 1%) ha interrotto a causa di disturbi emorragici. Questi sono descritti come metrorragia, vaginalhemorrhage, menorragia, sanguinamento da sospensione anormale e menometrorragia.
La durata media degli episodi emorragici programmati inla maggior parte dei soggetti (86% -88%) era di 4-7 giorni., Le donne che usano Yasmin possonosperimentare l’assenza di sanguinamento da sospensione, anche se non sono incinte. In base ai diari dei soggetti degli studi di efficacia contraccettiva, durante i cicli 2-13, l ‘ 1-11% delle donne per ciclo non ha manifestato sanguinamento da sospensione. Alcune donne mayencounter amenorrea post-pillola o oligomenorrea, soprattutto quando tale condizione era preesistente.
Se il sanguinamento da sospensione non si verifica, considerare ilpossibilità della gravidanza., Se il paziente non ha aderito al prescrittoprogramma di dosaggio (ha perso una o più compresse attive o ha iniziato a prenderle su unagiorno più tardi di quanto avrebbe dovuto), considerare la possibilità di gravidanza atempo del primo periodo mancato e adottare misure diagnostiche appropriate. Seil paziente ha aderito al regime prescritto e manca due consecutiviperiodi, escludere la gravidanza.
Uso di COC prima o durante la gravidanza iniziale
Ampi studi epidemiologici non hanno rivelato un aumentato rischio di difetti alla nascita nelle donne che hanno usato contraccettivi orali prima della gravidanza., Gli studi non suggeriscono inoltre un effetto teratogeno quando i COC vengono assunti inavvertitamente durante l’inizio della gravidanza, in particolare per quanto riguarda le cardiopatie e i difetti di riduzione degli arti.
La somministrazione di contraccettivi orali per indurreil sanguinamento da prelievo non deve essere usato come test per la gravidanza .
Depressione
Le donne con una storia di depressione devono essere attentamente osservate e Yasmin interrotto se la depressione si ripresenta in misura grave.,
Interferenza con test di laboratorio
L’uso di COC può modificare i risultati di alcuni test di laboratorio, come fattori di coagulazione, lipidi, tolleranza al glucosio e legantiproteine. Le donne in terapia sostitutiva dell’ormone tiroideo possono necessitare di dosi aumentate dell’ormone tiroideo perché le concentrazioni sieriche di globulina legante la tiroide aumentano con l’uso di COC .
DRSP provoca un aumento dell’attività della renina plasmatica e dell’aldosterone plasmatico indotto dalla sua lieve attività anti-mineralcorticoide.,
Monitoraggio
Una donna che sta assumendo COCs dovrebbe avere una visita annuale con il suo medico per un controllo della pressione sanguigna e per altri indicatedhealthcare.
Altre condizioni
Nelle donne con angioedema ereditario, gli estrogeni esogeni possono indurre o esacerbare i sintomi di angioedema. Il cloasma può occasionalmentesi verificano, specialmente nelle donne con una storia di cloasma gravidico. Le donne con atendenza al cloasma dovrebbero evitare l’esposizione al sole o alle radiazioni ultraviolette durante l’assunzione di COC.,
Informazioni sulla consulenza del paziente
Vedere ” Etichettatura del paziente approvata dalla FDA (INFORMAZIONI SUL PAZIENTE).”
- Consigliare ai pazienti che il fumo di sigaretta aumenta il rischio di gravi eventi cardiovascolari derivanti dall’uso di COC e che le donne che hanno più di 35 anni e fumano non dovrebbero usare COC.
- Consigliare ai pazienti che l’aumento del rischio di TEV rispetto ai non utilizzatori di COC è maggiore dopo l’avvio iniziale di un COC o il riavvio (dopo un intervallo di 4 settimane o superiore senza pillole) dello stesso COC o di un altro COC.,
- Consigliare ai pazienti le informazioni relative al rischio di TEV con COC contenenti DRSP rispetto a COC contenenti levonorgestrel o altri progestinici.
- Consigliare ai pazienti che Yasmin non protegge contro l’infezione da HIV (AIDS) e altre malattie sessualmente trasmissibili.
- Consigliare ai pazienti le AVVERTENZE E LE PRECAUZIONI associate ai COC.
- Consigliare ai pazienti che Yasmin contiene DRSP. Drospirenone può aumentare il potassio., I pazienti devono essere avvisati di informare il proprio medico se hanno malattie renali, epatiche o surrenali perché l’uso di Yasmin in presenza di queste condizioni potrebbe causare gravi problemi cardiaci e di salute. Essi devono anche informare il proprio medico se sono attualmente in trattamento giornaliero a lungo termine (FANS, diuretici risparmiatori di potassio, integrazione di potassio, ACE inibitori, antagonisti del recettore dell’angiotensina-II, eparina o antagonisti dell’aldosterone) per una condizione cronica o per l’assunzione di forti inibitori del CYP3A4.,
- Informare i pazienti che Yasmin non è indicato durante la gravidanza. Se si verifica una gravidanza durante il trattamento con Yasmin, istruire il paziente a interrompere l’ulteriore assunzione.
- Consigliare ai pazienti di prendere una compressa al giorno per via orale alla stessa ora ogni giorno. Istruisci i pazienti su cosa fare nel caso in cui le pillole vengano perse. Vedere” Cosa fare se si dimentica pillole ” sezione in FDA-approvato Etichettatura del paziente.
- Consigliare ai pazienti di utilizzare un metodo contraccettivo alternativo o di riserva quando si utilizzano induttori enzimatici con COC.,
- Consigliare ai pazienti che stanno allattando o che desiderano allattare al seno che i COC possono ridurre la produzione di latte materno. Questo è meno probabile che si verifichi se l’allattamento al seno è ben stabilito.
- Consigliare a qualsiasi paziente che inizia COC postpartum e che non ha ancora avuto un periodo, di utilizzare un metodo contraccettivo aggiuntivo fino a quando non ha preso una compressa gialla per 7 giorni consecutivi.
- Consigliare i pazienti che possono verificarsi amenorrea. Escludere la gravidanza in caso di amenorrea in due o più cicli consecutivi.,
Dati di Tossicologia
Carcinogenesi, Mutagenesi, Compromissione Della Fertilità
24 mesi di orale studio di cancerogenicità nei topi dosedwith 10 mg/kg/giorno DRSP da solo o 1 + 0.01, 3 + 0.03 e 10 + 0,1 mg/kg/giorno ofDRSP e EE, da 0,1 a 2 volte l’esposizione (AUC di DRSP) di donne che prendono acontraceptive dose, c’è stato un aumento di carcinomi della harderian ghiandola nel gruppo che ha ricevuto la dose elevata di DRSP da solo. In uno studio simile inrats somministrato 10 mg/kg/die DRSP da solo o 0,3 + 0,003, 3 + 0,03 e 10 + 0,1 mg/kg/die DRSP ed EE, 0.,da 8 a 10 volte l’esposizione delle donne che assumevano una dose contraccettiva, c’era un aumento dell’incidenza di feocromocitomi della ghiandola surrenale benigna e totale(benigna e maligna) nel gruppo ricevutol’alta dose di DRSP. Studi di mutagenesi per DRSP sono stati condotti in vivo e invitro e non è stata osservata alcuna evidenza di attività mutagena.
Uso in popolazioni specifiche
Gravidanza
C’è poco o nessun rischio aumentato di difetti alla nascita inle donne che inavvertitamente usano COC durante la gravidanza iniziale., Studi epidemiologici e meta-analisi non hanno rilevato un aumentato rischio di difetti genitali o non genitali (comprese anomalie cardiache e difetti di riduzione degli arti) dopo l’esposizione a COC a basse dosi prima del concepimento o durante la gravidanza precoce.
La somministrazione di COC per indurre il sanguinamento da astinenza non deve essere utilizzata come test per la gravidanza. I COC non dovrebbero essere usati durantegravidanza per trattare l’aborto minacciato o abituale.
Le donne che non allattano al seno possono iniziare COC non primadi quattro settimane dopo il parto.,
Le madri che allattano
Quando possibile, consigliano alla madre che allatta di usare altre forme di contraccezione fino a quando non ha svezzato il figlio. Cocc contenenti estrogeni Può ridurre la produzione di latte nelle madri che allattano. Questo è meno probabile tooccur una volta che l’allattamento al seno è ben consolidata; tuttavia, può verificarsi in qualsiasi momento in alcune donne. Piccole quantità di steroidi contraccettivi orali e / o metabolitisono presenti nel latte materno.
Dopo somministrazione orale di Yasmin, circa lo 0,02% della dose di theDRSP è stato escreto nel latte materno delle donne postpartum entro 24 ore., Ciò si traduce in una dose massima giornaliera di circa 0,003 mg DRSP in aninfant.
Uso pediatrico
La sicurezza e l’efficacia di Yasmin sono state stabilite indonne in età riproduttiva. L’efficacia dovrebbe essere la stessa per i postpubertaladolescenti di età inferiore ai 18 anni e per gli utenti di età pari o superiore a 18 anni. L’uso di questoprodotto prima del menarca non è indicato.
Uso geriatrico
Yasmin non è stato studiato in donne in postmenopausa e non è indicato in questa popolazione.
Pazienti con insufficienza renale
Yasmin è controindicato nei pazienti con insufficienza renale .,
In soggetti con clearance della creatinina (CLcr) di 50-79 ml/min, le concentrazioni sieriche di DRSP erano paragonabili a quelle di un gruppo di controllo con CLcr ≥ 80 ml / min. Nei soggetti con CLcr di 30-49 mL / min, le concentrazioni sieriche di DRSP sono risultate in media superiori del 37% rispetto a quelle del gruppo di controllo. Inaddition, c’è un potenziale sviluppare l’iperkaliemia in soggetti con renalimpairment di cui il potassio sierico è nella gamma di riferimento superiore e che areconcomitantly facendo uso di farmaci risparmiatori di potassio .
Pazienti con insufficienza epatica
Yasmin è controindicato nei pazienti con epaticomalattia ., L’esposizione media a DRSP in donne con danno epatico moderato è approssimativamente tre volte superiore all’esposizione in donne con funzione epatica normale.Yasmin non è stato studiato in donne con insufficienza epatica grave.
Razza
Non è stata osservata alcuna differenza clinicamente significativa tra la farmacocinetica di DRSP o EE nelle donne giapponesi rispetto a quelle caucasiche .
8. Nel 2011 si trasferisce a New York., Rischio di tromboembolismo venoso non fatale nelle donne che usano contraccettivi orali contenenti drospirenone rispetto alle donne che usano contraccettivi orali contenenti levonorgestrel: studio caso-controllo utilizzando i dati degli Stati Uniti claims. BMJ 342, d2151.