Ten artykuł jest drugim z 2-częściowej serii na temat wirusologii raka. Wprowadzenie do zakaźnych przyczyn raka można znaleźć tutaj.
ludzkie wirusy nowotworowe stanowią około 12-20% nowotworów na całym świecie. Wirusy mogą prowadzić do raka poprzez kojarzenie się z białkami gospodarza, proliferując, gdy ludzki układ odpornościowy jest osłabiony, i przejmując proliferujące ludzkie komórki. W porównaniu do innych wirusów, ludzkie wirusy nowotworowe są niezwykłe, ponieważ infekują, ale nie zabijają, ich komórki gospodarza., Pozwala to ludzkim wirusom nowotworowym na ustanowienie trwałych infekcji.
wirus Epsteina-Barra: chłoniak Burkitta, choroba Hodgkina i rak nosogardzieli
ponieważ ludzkie wirusy nowotworowe czasami zależą od osłabionej odporności gospodarza, czynników środowiskowych i mutacji komórkowych gospodarza, jeden typ wirusów może powodować różne rodzaje raka. Na przykład EBV wiąże się z chłoniakiem Burkitta, rakiem nosogardzieli i niektórymi postaciami choroby Hodgkina., EBV może łatwo zainfekować I zmienić kod genetyczny ludzkich komórek B i może predysponować pacjentów immunosupresyjnych do nowotworów złośliwych.
jego wczesne odkrycie (1964) i Genom monoklonalny uczyniły wirusa Epsteina-Barr (EBV) jednym z najlepiej zbadanych przykładów wirusa powodującego raka. Chłoniak Burkitta jest spowodowany nadmierną ekspresją genu MYC, który koduje czynnik transkrypcyjny modulujący geny związane z progresją cyklu komórkowego, apoptozą i transformacją komórkową. Zakażenie EBV może prowadzić do mutacji MYC, która pozwala ludzkim komórkom B rozmnażać się w nieskończoność., W zależności od stadium rozwoju komórek B podczas infekcji EBV, zakażenie EBV może również prowadzić do różnych postaci chłoniaka Burkitta. Ostatnie spostrzeżenia wskazują, że rozwój chłoniaka Burkitta może mieć charakter polikrobiologiczny. Na przykład u dzieci z niedawnym zakażeniem Plasmodium falciparum powodującym malarię częściej rozwija się chłoniak Burkitta.
u pacjentów z chorobą Hodgkina EBV może bezpośrednio wywołać nowotwór, zwłaszcza poprzez konstytutywną ekspresję MYC., Związek EBV z chorobą Hodgkina jest wieloczynnikowy i obejmuje takie czynniki, jak kraj zamieszkania, Podtyp histologiczny, płeć, pochodzenie etniczne i wiek.
wreszcie EBV może powodować raka nosogardzieli, który może być wynikiem latencji wirusa w komórkach nabłonka nosogardzieli. Mutacje genetyczne wywołane zakażeniem EBV zależą od typu wirusa i szczepu, ale palenie tytoniu wiąże się z rakiem nosogardzieli i prawdopodobnie prowadzi do reaktywacji EBV.
Patologom udało się wykorzystać najnowsze osiągnięcia w onkologii wirusowej do wizualizacji raka pod mikroskopem., Podwójne etykietowanie komórek nowotworowych, jak na rysunku 1, wykazuje współekspresję wczesnego RNA wirusa Epsteina-Barr (brązowo-czarny kolor) i utajonego białka błonowego 1 (LMP1; czerwony kolor). LMP1 jest dobrze ugruntowanym markerem zastępczym dla EBV i jest widoczny na rysunku 1 (po prawej) poprzez immunohistochemistry barwienie zakażonych komórek EBV.
brodawczaki Ludzkie 16 i 18: Rak szyjki macicy, rak odbytu, Rak jamy ustnej i gardła, rak prącia
wirus brodawczaka ludzkiego (HPV) jest najczęstszym wirusem przenoszonym drogą płciową na świecie i jest obecny nawet u 79 milionów Amerykanów. Genom HPV dzieli się na trzy regiony: noncoding upstream regulatory region; „wczesny” region, zaangażowany w replikację wirusa i onkogenezę; i „późny” region, który koduje białka strukturalne dla kapsydu wirusa., Gdy Genom HPV zostanie zintegrowany z ludzkimi chromosomami, zakłóca otwartą ramkę odczytu i powoduje nadmierną ekspresję dwóch onkogenów wirusowych. Te onkogeny zmniejszają ekspresję białka supresorowego guza p53 (znanego również jako „strażnik genomu”) i rozregulowanie białka siatkówczaka (pRB), co może ostatecznie prowadzić do raka.
w krajach z dostępnymi profilaktycznymi usługami zdrowotnymi Odnotowano gwałtowny spadek (około 70% w latach 1955-1992) śmiertelności spowodowanej rakiem szyjki macicy., Wynika to z rozwoju i powszechnej akceptacji badań przesiewowych raka szyjki macicy (testy Pap). Ponadto szczepienie przeciwko HPV jest teraz dostępne dla osób do 45 roku życia, co zapobiega około 70-80% przypadków raka.
herpeswirusy związane z mięsakiem Kaposiego: mięsak Kaposiego, pierwotne Chłoniaki wysiękowe, Wieloośrodkowa choroba Castlemana
mięsak Kaposiego jest najczęstszym nowotworem u nieleczonych osób z HIV dodatnim statusem. Herpeswirusy związane z mięsakiem Kaposiego są również znane jako herpeswirusy-8 (HHV-8)., KSHV infekuje komórki śródbłonka i moduluje szlaki, które kontrolują proliferację komórek, ekspresję genów i metabolizm. KSHV może selektywnie aktywować i tłumić cykle litycznej replikacji podczas współistnienia z innymi drobnoustrojami poprzez wykrywanie zasobów i warunków komórkowych. Na rysunku 2 (po lewej) można wizualizować mięsak Kaposiego, wywołany przez KSHV, na płucach pacjenta z AIDS. Zakażenie wieloma wirusami jest prawdopodobnie synergistyczne, co jest ważnym czynnikiem dla osób z obniżoną odpornością, ponieważ są one bardziej narażone na rozwój zakażeń.,
Hepatitis B Virus and Hepatitis C Virus: Hepatocellular Carcinoma
Hepatitis B virus (HBV) is an enveloped DNA hepadnavirus that can cause hepatocellular carcinoma (HCC). HCC is the third leading cause of cancer deaths worldwide., HBV może zintegrować się z ludzkim genomem i replikować się w komórkach wątroby, bezpośrednio zwiększając aktywność rakotwórczą poprzez kilka szlaków sygnałowych w wątrobie. Antygen powierzchniowy wirusa zapalenia wątroby typu B (HBsAg), popularny marker do diagnostyki medycznej aktywnego wirusowego zapalenia wątroby typu B, gromadzi się w retikulum endoplazmatycznym wywołując stres oksydacyjny, powodując uszkodzenie wątroby. HBsAg zwiększa również ruchliwość komórek i zmniejsza apoptozę.,
co najmniej dwa białka wirusowe (w tym białko HBV X i antygen powierzchniowy zapalenia wątroby typu B) oraz kilka ludzkich mRNA (takich jak miR-122) były związane z rakiem wątrobowokomórkowym. Białko HBV X występuje w dużych stężeniach cytozolowych w hepatocytach zakażonych HBV. Białko HBV X odgrywa złożoną rolę w raku wątrobowokomórkowym. Wykazano, że zmniejsza apoptozę indukowaną przez kilka mediatorów komórkowych, takich jak p53, FAS, TNF i TGF-beta, ale wykazano również, że zwiększa apoptozę poprzez promowanie produkcji reaktywnych form tlenu (ROS), które uszkadzają hepatocyty.,
wirus zapalenia wątroby typu C (HCV), wirus RNA, jest najczęstszą przyczyną raka wątrobowokomórkowego. Podobnie jak wirus zapalenia wątroby typu B, HCV odgrywa wieloczynnikową rolę w rozwoju raka wątroby. Na przykład, HCV może aktywować szlaki, które prowadzą do zwłóknienia wątroby, wpływ apoptozy i przeżycia komórkowego, interakcji z komórkami odpornościowymi i wpływają na procesy metaboliczne. W przeciwieństwie do HBV, HCV nie może integrować się z ludzkim genomem. Postęp HCV może trwać do 20 do 40 lat i obejmuje postępujące włóknienie wątroby poprzez nieodwracalne zmiany genetyczne i epigenetyczne., Złośliwa transformacja komórek wątroby w HCC obejmuje różne szlaki i może powodować mutacje genów, takich jak p53, PIKCA i beta-katenina. Ryzyko raka wątroby wydaje się zależeć od genotypu wirusa, a genotyp HCV 3, 25, 26 I 27 są bardziej rakotwórcze.
Human Adult T-cell Leukemia Virus Type 1 (HTLV-1): T-cell Leukemia
HTLV-1 jest infekcją retrowirusową, która dotyka białych krwinek znanych jako limfocyty T., Chociaż zakażenie HTLV-1 rzadko powoduje poważną chorobę, może prowadzić do białaczki limfocytów T U 2-5% zakażonych osób lub zaburzeń mięśniowych związanych z HTLV-1 u 0,25-2% zakażonych osób. Pomimo związku HTLV-1 z rakiem, jego mechanizmy rakotwórcze są słabo poznane ze względu na trudności w rozmnażaniu tego wirusa w hodowli tkankowej. Jednak komórki T, które są zakażone HTLV-1 mogą ulegać zmianom genetycznym i epigenetycznym. Dodatkowo Poliproteina Gag może być głównym graczem, ponieważ jest odpowiedzialna za montaż i uwalnianie cząsteczek wirusa., Na rysunku 3 (po prawej) HTLV-1 jest widoczny za pomocą kriogenicznej transmisyjnej mikroskopii elektronowej. Dzięki kriogenicznemu TEM, siatkowa struktura białek Gag może być badana i porównywana z innymi retrowirusami (takimi jak HIV).
Poliomawirus z komórek Merkel: Rak z komórek Merkel
ostatnim wirusem związanym z ludzkimi nowotworami jest poliomawirus z komórek Merkel (MCV)., Rak Merkel (ang. Merkel cell carcinoma, MCC) – rzadki nowotwór skóry, pierwszy ludzki nowotwór związany z poliomawirusem. Do tej pory jest to jedyny poliomawirus z solidnym zbiorem dowodów naukowych potwierdzających jego klasyfikację jako czynnika sprawczego nowotworu ludzkiego. MCC jest uważany za raka neuroendokrynnego, który często występuje u osób narażonych na słońce z osłabionym układem odpornościowym (na przykład u osób w podeszłym wieku). Niektóre podtypy MCV są rezydentami mikrobiomu skóry, ale badania cyklu życia wirusa MCV pozostają niejednoznaczne.
Czytaj dalej
Biała Martyna K i in. (2014)., Wirusy i nowotwory człowieka: długa droga do odkrycia paradygmatów molekularnych.
Schlom i Gulley (2018). Szczepionki jako integralny składnik immunoterapii nowotworów.