Abstract
Objective. Dowody dotyczące związku między zakażeniem witaminą A A wirusem HPV były ograniczone. Dlatego badanie to ma na celu zbadanie, czy witamina A była niezależnie związana z zakażeniem HPV u 13412 amerykańskich kobiet od NHANÓW przez siedem cykli. Metody. Niniejsze badanie jest badaniem przekrojowym. W latach 2003-2016 w bazie danych NHANE zarejestrowano łącznie 13412 kwalifikujących się uczestników, którzy mieli dostępne testy na HPV i dane dotyczące spożycia witaminy A., Docelową zmienną niezależną i zmienną zależną była witamina A oznaczana odpowiednio przed rozpoczęciem leczenia i zakażenie HPV. Przeanalizowaliśmy związek między spożywaniem witaminy A w diecie a rozpowszechnieniem zakażenia HPV. Poza tym, Gam i gładkie kształtki krzywej zostały wykorzystane w celu rozwiązania nieliniowej zależności między witaminą A a zakażeniem HPV w celu określenia wpływu zakażenia HPV. Wyniki. Wynik w pełni SKORYGOWANEJ binarnej regresji logistycznej wykazał, że witamina A nie była związana z ryzykiem zakażenia HPV po dostosowaniu czynników zakłócających (współczynnik szans = 0,97, 95% przedział ufności: 0.,97–1.02). Wykryto nieliniową zależność pomiędzy witaminą A a zakażeniem HPV, której punkt przegięcia wynosił 10,5 log2 witaminy A (algorytm rekurencyjny). Jeden jednostkowy wzrost Log2 witaminy A jest związany ze zmniejszonym o 10% ryzykiem zakażenia HPV, gdy witamina A w diecie wynosi < 1448.155 mcg. I odwrotnie, gdy spożycie witaminy A w diecie wynosi ≧1448.155 mcg, dla każdego dodatkowego log2 witaminy A ryzyko zakażenia HPV wzrosło o 70%. Wnioski., Okazało się, że dieta witaminy A różni się od tendencji zakażenia HPV w różnych przedziałach ufności. Wyniki sugerowały, że odpowiednia ilość (95% CI: 0,9–1,0, <10,5 transformatora log2, tj. 1448,155 mcg) witaminy A w diecie może być korzystna w zapobieganiu zakażeniu wirusem HPV. Jednak nadmierne spożycie witaminy A (95% CI: 1,1-2,8, ≧10,5 transformatora log2, tj. 1448,155 mcg) może zwiększać ryzyko zakażenia HPV.
1., Wprowadzenie
witamina A, niezbędna witamina rozpuszczalna w tłuszczach w całym cyklu życia człowieka, jest szeroko obecna w jajach, mleku, wątrobie, świeżych warzywach i owocach. Nie można go zsyntetyzować samodzielnie, więc musi być przyjmowany przez dietę . Amerykańskie wytyczne żywieniowe z 2015 roku zalecały, aby kobiety spożywały 700 mcg witaminy A dziennie . Jednak Komitet Doradczy ds. dietetycznych wytycznych (DGAC) stwierdził, że chociaż witamina A jest niezbędnym składnikiem odżywczym, wielu Amerykanów Zwykle ignoruje., Ich spożycie witaminy A nie spełnia szacowanego średniego zapotrzebowania (EAR) lub odpowiedniego spożycia (AI) w dietetycznych spożyciach referencyjnych (DRIs) Instytutu . Dowody z poprzednich badań sugerowały, że niewystarczające spożycie witaminy A może powodować liczne choroby, na przykład zakażenie HPV, otyłość i zaburzenia widzenia . Dlatego rząd próbował zmienić status niedoborów mikroelementów, takich jak witamina A, poprzez wzbogacenie i/lub wzmocnienie (E / F) polityki zaopatrzenia w żywność ., Witamina A stanowi dużą część wzbogacania i/lub wzbogacania (E / F) zaopatrzenia w żywność; dlatego należy wziąć pod uwagę potencjalne szkody spowodowane nadmiernym spożyciem witaminy A. Na przykład nadmierne spożycie witaminy A może powodować uszkodzenie wątroby, żółtaczkę i marskość wątroby . Dlatego nieodpowiednie lub nadmierne spożycie witaminy A może prowadzić do działań niepożądanych.
zakażenie wirusem brodawczaka ludzkiego (HPV) stało się poważnym wyzwaniem dla zdrowia publicznego kobiet. W Stanach Zjednoczonych zakażenie HPV powodowało około 30 000 przypadków raka rocznie ., 70% zakażeń HPV wysokiego ryzyka wiąże się z rakiem szyjki macicy, który jest czwartym najczęstszym nowotworem dotykającym kobiety na świecie . Dlatego, aby zapobiec rakowi szyjki macicy spowodowanemu zakażeniem wirusem HPV, wiele krajów pilnie rozpoczęło badania i szczepienie szczepionki przeciwko HPV, aby temu zapobiec od 2006 roku . Jednakże, przy niskim poziomie szczepień przeciwko HPV, wydaje się być najbardziej palącym pytaniem, aby dowiedzieć się, jak zapobiegać zakażeniu HPV w powszechnych środkach .,
poprzednie badania potwierdziły, że czynniki żywieniowe, w szczególności witamina A, są ściśle związane ze zmniejszeniem guzów związanych z HPV (rak szyjki macicy, rak płaskonabłonkowy głowy i szyi oraz rak prostaty). Jednakże wyniki wcześniejszych badań dotyczących związku między zakażeniem witaminą A A HPV były ograniczone . Ponieważ ryzyko raka zakażenia HPV zostało potwierdzone, konieczne jest zbadanie związku między witaminą A a zakażeniem HPV z perspektywy zapobiegania takim nowotworom.
2. Metody
2.1., Źródło danych
National Health and Nutrition Examination Survey (NHANES), badanie przekrojowe od 1999 do chwili obecnej, ma na celu ocenę stanu zdrowia i stanu odżywienia dorosłych i dzieci w Stanach Zjednoczonych. NHANES obejmuje wywiady i badania lekarskie z naciskiem na różne pomiary zdrowia i żywienia i jest głównym programem Narodowego Centrum Statystyki Zdrowia (NCHS). Bardziej szczegółową treść można znaleźć na oficjalnej stronie internetowej NHANES (https://www.cdc.gov/nchs/nhanes/).
2.2., Badana populacja
wybraliśmy kwalifikujące się wspólne pliki danych z wielkoskalowej bazy danych NHANES opartej na populacji, trwającego przekrojowego badania obserwacyjnego dla siedmiu cykli. Wszyscy uczestnicy podpisali świadomą zgodę zatwierdzoną przez NCHS Research Review Board i otrzymali odpowiednie odszkodowanie.
w latach 2003-2016 w bazie NHANES zarejestrowano 35092 kobiety w wieku 18 i 59 lat; wśród nich 19 134 kobiet odmówiło poddania się testom na HPV. Jednak wyniki kontroli 2506 kobiet były niejasne lub brakujące; w rezultacie w naszej analizie uwzględniono łącznie 13452 okazy., W przypadku witaminy A (transformator log2) wyniki badań 40 osób były niższe niż 1% percentyla, więc wykluczyliśmy tę część populacji. W sumie do ostatecznej analizy dostępnych było 13412 z 35092 kobiet. Więcej szczegółów na temat wybranej próbki można zobaczyć na poniższym schemacie (Rysunek 1).
2.3. Zmienne
witaminę A uzyskano i Zapisano na początku jako zmienną ciągłą., Publiczne pliki danych na temat diety zostały uzyskane z Centers for Disease Control and Prevention (CDC). Zautomatyzowana metoda wielokrotnego przejścia (AMPM), program komputerowy do wywiadów dietetycznych, został użyty do zebrania dwóch niekonsekutywnych 24-godzinnych przypomnień dietetycznych uczestników. Przeszkoleni i wykwalifikowani ankieterzy przeprowadzili pierwsze odwołanie, korzystając z wywiadu osobistego w mobilnym Centrum Egzaminacyjnym. Drugie odwołanie zostało przeprowadzone przez wywiady telefoniczne w ciągu 3-10 dni . Pozyskiwanie i pomiar witaminy A można znaleźć w bazie danych NHANES (https://wwwn.cdc.gov/Nchs/Nhanes/2003-2004/DR1IFF_C.htm).,
opisaliśmy zakażenie HPV jako następujący szczegółowy proces pomiaru: (1) wyodrębnić komórki pochwy z uczestników chusteczkami dopochwowymi; (2) przetworzone próbki były przechowywane i wysyłane do Centers for Disease Control and Prevention, Atlanta, GA, do analizy; oraz (3) próbka próbki wymazu z pochwy została wykryta i przeanalizowana za pomocą testu Roche prototype line blot i zestawu Roche Linear Array (LA) HPV Genotyping kit. Więcej informacji na temat pomiarów HPV można znaleźć na stronie internetowej (https://wwwn.cdc.gov/Nchs/Nhanes/2003-2004/L37SWA_C.htm#LBDHPCR).,
na podstawie opublikowanych badań kowarianty stosowane w naszych badaniach można sklasyfikować jako dane demograficzne lub zmienne mogące wpływać na zakażenie witaminą A lub HPV stosowane w bazie danych NHANES ., Dlatego do skonstruowania w pełni dostosowanego modelu wykorzystaliśmy następujące zmienne: (1) zmienna ciągła: wiek (lata) i wskaźnik masy ciała (BMI, kg/m2) (uzyskane na początku) oraz (2) zmienne kategoryczne: liczba chłopaków miała w ciągu ostatniego roku (razy), rasa, poziom wykształcenia, stan cywilny, palenie ponad 100 papierosów w ciągu życia, picie co najmniej 12 szklanek alkoholu/1 rok, oraz stosunek pochwowy lub Analny razy w ciągu ostatniego roku (razy) (uzyskane na początku).
2.4., Analiza statystyczna
w naszym badaniu, jeśli zmienna ciągła była rozkładana normalnie, została przedstawiona jako średnia ± standard, inaczej jako średnia (min, max). Ponadto wyrażaliśmy zmienne kategoryczne jako procent. Rozkład witaminy A w populacji został wypaczony, więc dokonaliśmy konwersji log2. Nasze analizy statystyczne składały się z trzech głównych etapów., Po pierwsze, zastosowaliśmy wielowymiarową binarną regresję logistyczną, konstruując trzy modele: model 1, bez dostosowanych kowariantnych; model 2, tylko skorygowane dane socjodemograficzne; i model 3, zbadano Nieliniowość witaminy A i zakażenia HPV, a także zastosowano uogólniony model addytywny i gładkie dopasowanie krzywej (penalized spline method). W Kroku 2 wykryliśmy zależność nieliniowości między witaminą A a zakażeniem HPV i obliczono punkt przegięcia wykorzystujący rekurencyjny algorytm., W Kroku 3 skonstruowaliśmy dwuczęściową binarną regresję logistyczną po obu stronach punktu przegięcia. Określono najlepiej dopasowany model oparty na wartościach dla testu współczynnika prawdopodobieństwa log.
3. Wyniki
3.1. Podstawowe cechy wybranych uczestników
w sumie 13412 uczestników było zaangażowanych w to badanie, zanim przeprowadziliśmy ocenę uczestników zgodnie z kryteriami włączenia i wykluczenia, jak przedstawiono na rysunku 1. Podstawowe charakterystyki wybranych kobiet przedstawiono w tabeli 1 w zależności od zakażenia HPV (zmienna dychotomiczna).
3.2., Wyniki Nieskorygowanej i SKORYGOWANEJ binarnej regresji logistycznej
w tym badaniu skonstruowaliśmy trzy główne modele, aby zbadać niezależny wpływ witaminy A na infekcję HPV przez jedno-i wielowymiarową binarną regresję logistyczną. Wielkości efektów (lub), 95% przedziały ufności i wartości są wymienione w tabeli 2. Stwierdzono, że spożycie witaminy A w diecie było negatywnie związane z ryzykiem zakażenia HPV w modelu nieskorygowanym (model 1)., Wielkość efektu modelowego można wyjaśnić, ponieważ każdy dodatkowy wzrost spożycia witaminy A w transformatorze log2 wiązał się z 10% mniejszym ryzykiem zakażenia HPV (lub: 0,90, 95% CI: 0,87-0,92).
w pełni skorygowanym modelu (OR: 0,97, 95% CI: 0,92–1,02) i GAM (skorygowano wszystkie współzmienne przedstawione w tabeli 1) (OR: 0,97, 95% CI: 0,92–1,02) nie stwierdzono statystycznej różnicy między zakażeniem witaminą A a HPV, mimo że witamina A została przekształcona ze zmiennej ciągłej w zmienną kategoryczną (kwartyl witaminy A) w celu analizy wrażliwości., Ponieważ związek między witaminą A a zakażeniem HPV jest nieliniowy, GAM pozwala na współistnienie nieliniowych i liniowych relacji w naszym modelu w tych badaniach. Co więcej, dopuściliśmy kowarianty (wiek, BMI i wskaźnik dochodów z ubóstwa) do równania jako krzywą, ale co zaskakujące, wyniki były takie same (OR: 0,97, 95% CI: 0,92–1,02). Poza tym okazało się, że trend wielkości efektu w różnych grupach witaminy A był nierównoważny.
wszystkie kowariantne wymienione w tabeli 1 zostały skorygowane w modelu w pełni dostosowanym. W modelu GAM skorygowano wszystkie współzmienne wymienione w tabeli 1., Jednak wiek, BMI i wskaźnik dochodów z ubóstwa zostały skorygowane jako Nieliniowość.
3.3. Wyniki nieliniowości zakażenia witaminą A i HPV
w naszym obecnym badaniu mieliśmy na celu analizę nieliniowej zależności pomiędzy zakażeniem witaminą A i HPV (Tabela 3 i rysunek 2). Odkryliśmy, że związek między witaminą A a zakażeniem HPV był nieliniowy po dostosowaniu wieku( lat), wskaźnika masy ciała (BMI, kg/m2), rasy i innych współzmiennych za pomocą gładkiej krzywej i efektów uogólnionego modelu addycyjnego., Zarówno binarna regresja logistyczna, jak i dwuczęściowa binarna regresja logistyczna zostały użyte do dopasowania relacji i wyboru najlepiej dopasowanego modelu opartego na teście współczynnika prawdopodobieństwa for log.
wybrano dwuczęściową binarną regresję logistyczną dla dopasowania związku między witaminą A a zakażeniem HPV, ponieważ może ona dokładnie reprezentować związek., Dzięki zastosowaniu dwuczęściowej binarnej regresji logistycznej i algorytmu rekurencyjnego, punkt przegięcia obliczono jako 10.5. Wartość efektu i 95% przedział ufności wynosiły odpowiednio 0, 9 i 0, 9–1, 0 po lewej stronie punktu przegięcia. W identyczny sposób, po prawej stronie punktu przegięcia, wielkość efektu I 95% przedział ufności wynosiły odpowiednio 1, 7 i 1, 1–2, 8.
skorygowana kowariantność w obu modelach była taka sama jak GAM przedstawiona w tabeli 2.
4., Dyskusja
podsumowując, okazało się, że witamina A (transformator log2) nie była związana z zakażeniem HPV po dostosowaniu innych współzmiennych (lub: 0,97, 95% CI: 0,92–1,02) w binarnym równaniu regresji logistycznej. Okazało się, że istnieje możliwość nieliniowego związku poprzez przekształcenie witaminy A w zmienną kategoryczną. W związku z tym rozważyliśmy zależność nieliniową i stwierdziliśmy, że istnieje krzywoliniowa zależność między witaminą A a zakażeniem HPV., Ponadto, nasze ustalenia wykazały, że tendencja rozmiarów efektów zarówno po lewej, jak i po prawej stronie punktu przegięcia nie była spójna (lewy or: 0,9; 95% CI (0,9; 1,0); prawy OR: 1,7; 95% CI (1,1; 2,8)). Powyższy wynik sugerował w przybliżeniu U-kształtną krzywą niezależnego związku między witaminą A a zakażeniem HPV.
przeprowadzono badanie przypadków kontrolnych obejmujące 50 kobiet z rakiem szyjki macicy in situ i 125 pacjentów z grupy kontrolnej oraz 134 inwazyjne przypadki raka szyjki macicy i 384 pacjentów z grupy kontrolnej., Uważali, że spożycie witaminy A w diecie było związane ze zmniejszonym ryzykiem zakażenia HPV-związanego in situ i inwazyjnym rakiem szyjki macicy . Lehtinen et al. przeprowadzono zagnieżdżone badanie kontrolne przypadków 38 inwazyjnych przypadków raka szyjki macicy i 116 grup kontrolnych i stwierdzono, że niski poziom witaminy A w surowicy (retinolu) był związany z zakażeniem HPV . Ich wnioski były częściowo zgodne z naszymi ustaleniami, że istnieje negatywna korelacja między witaminą A a zakażeniem HPV., Jednak, w przeciwieństwie do nich, odkryliśmy, że ta negatywna korelacja istnieje tylko wtedy, gdy spożycie witaminy A w diecie wynosi<10,5 (transformator log2). Mamy również nowe odkrycie na ich podstawie, to znaczy, gdy spożycie witaminy A w diecie wynosi ≧10,5 (transformator log2), czyli 1448,155 mcg, witamina A jest pozytywnie związana z zakażeniem HPV. Niektóre badania sugerowały, że witamina A w diecie nie była związana z zakażeniem HPV ; ich wyniki są niespójne z wynikami tego badania., Spekulowaliśmy, że przyczyny różnych ustaleń mogą być następujące: (1) populacja różni się w różnych badaniach naukowych. Badania te, które były niezgodne z naszymi ustaleniami, były skierowane do kobiet, w różnych krajach, które były zakażone HPV; (2) ich wnioski nie wyjaśniły nieliniowego związku lub zależności krzywej; i (3) w porównaniu z naszą pracą, rozmiary próbek tych badań były nieco mniejsze.,
uważamy wartość kliniczną za następujące punkty: (1) zgodnie z naszą najlepszą wiedzą, po raz pierwszy zaobserwowaliśmy zależność w kształcie litery U pomiędzy witaminą A a zakażeniem HPV u amerykańskich kobiet w dużym badaniu przekrojowym. (2) Wyniki naszych badań powinny być pomocne w opracowaniu wytycznych żywieniowych i zapobieganiu strategiom zakażenia HPV., (3) w odniesieniu do bazy danych NHANES, zarejestrowaliśmy obecnie ponad 3000 kobiet w celu przeprowadzenia badania kohortowego opartego na społeczności (Ling Nan cohort), którego celem jest zbadanie związku między zakażeniem HPV a czynnikami dietetycznymi, psychologicznymi i roboczymi u Chińskich Kobiet.
nasze badania mają następujące zalety Nasza wielkość próby jest stosunkowo duża w porównaniu z poprzednimi podobnymi badaniami. Aby zapewnić solidność analizy danych i zbadać prawdziwy związek między witaminą A a zakażeniem HPV, przeprowadziliśmy serię analiz wrażliwości i w pełni wyjaśniliśmy nieliniową zależność., Nasze badanie jest badaniem obserwacyjnym, które jest podatne na potencjalne zakłócenia. W związku z tym zastosowano ścisłe korekty statystyczne, aby zminimalizować pozostałe czynniki zakłócające. Ponadto w ostatnich latach niewiele badań wyjaśniło związek witaminy A W Kształcie Litery U z zakażeniem HPV.
istnieją jednak pewne ograniczenia w naszym badaniu. Po pierwsze, naszymi studiami są 13412 Amerykanki w wieku 18-59 lat. W związku z tym badanie nie może być stosowane do mężczyzn lub osób poza przedziałem wiekowym., Po drugie, nie możemy uzyskać związku przyczynowego między witaminą A a zakażeniem HPV, ponieważ nasze badania są badaniem przekrojowym. Po trzecie, witamina A jest otrzymywana z 24-godzinnych wywiadów żywieniowych uczestników NHANES. Tak więc, podobnie jak inne badania, nasze badania mają nieodłączne i nieuniknione słabości i mogą mieć uprzedzenia, uprzedzenia pomiarowe i tak dalej. Jednak kierunkowość (większa lub mniejsza) spowodowana błędem przywołania i błędem pomiaru była sprawiedliwa dla każdego uczestnika i nie kolidowała z naszymi Wynikami., Na koniec, nasze badanie omawiało tylko związek między żywieniową witaminą A a zakażeniem HPV, ale nie omawiało stężenia witaminy A w surowicy (retinolu lub kwasu retinowego) i zakażenia HPV. Dlatego w przyszłości należy zwrócić uwagę na porównanie witaminy A w surowicy i witaminy A w diecie z zakażeniem HPV.
dostępność danych
konflikty interesów
autorzy oświadczają, że nie mają konfliktu interesów w związku z publikacją niniejszego opracowania.,
wkład autorów
Xian Huang, Fangfang Zhu, Chi Chen i Qiuting Feng zaprojektowali badania; Fangfang Zhu, Chi Chen i Yingxuan Zhang przeanalizowali dane; Qingying Yu i Yanlan Zhong zebrali i sklasyfikowali dane; Xian Huang i Jingwei Li napisali artykuł; a jie Gao i Songping Luo mieli główną odpowiedzialność za ostateczną treść.
podziękowania
autorzy dziękują wszystkim pracownikom naszej instytucji. Autorzy dziękują również Dr Changzhong Chen, Chi Chen i Xin-Lin Chen (inicjatorów X &y Solutions, Inc.,, Boston, MA) za wsparcie konsultacji metodologii statystycznej. Prace te były wspierane przez National Natural Science Foundation Project of China (grant number: 81373672), Guangdong Science and Technology Department Planning Project (grant number: 2017a020215106), High-Level University Construction Project (grant number: official document no. 10), Qihuang Scholar Project 284] oraz Scientific Research Team Training Project of GZUCM (grant number: 2019kytd202).