na początku 2017 r. pacjenci z nieoperacyjnym rakiem wątrobowokomórkowym (HCC) lub rakiem wątroby byli głodni nowych metod leczenia: minęło dziesięć lat od zatwierdzenia ukierunkowanego leku Nexavar (sorafenib) przez Food and Drug Administration (FDA). Do końca roku Zestaw Narzędzi onkologów zawierał jeszcze dwa leki, które można stosować po Nexavar w przypadku progresji choroby — ukierunkowane leczenie Stivarga (regorafenib) i immunoterapia Opdivo (nivolumab).,
teraz, dodatkowe ukierunkowane leki i immunoterapie są w drodze rurociągu, wraz z wirusem zaprojektowanym do infekcji i zabijania komórek raka wątroby, ale oszczędzić otaczających zdrowych komórek.
Ostatnie zatwierdzenia
„To był niesamowity rok i pozytywny czas, jeśli chodzi o nasze terapie dla (pacjentów z) rakiem wątroby”, mówi Ghassan K. Abou-Alfa, MD, lekarz onkolog w Memorial Sloan Kettering Cancer Center w Nowym Jorku., „Przez ostatnie 10 lat staraliśmy się zobaczyć, jak możemy poprawić wyniki leczenia sorafenibem, próbując różnych rzeczy — przechodząc do terapii skojarzonej lub nawet patrząc na terapię drugiego rzutu. Poczyniono wiele wielkich wysiłków i niestety wszystkie były negatywne. Jednak ten rok był dość imponujący.”
Nexavar był” pierwszą ogólnoustrojową terapią z korzyścią dla przeżycia HCC ” według Amit G. Singal, M. D.,, associate professor of internal medicine and medical director of the parkland Liver Tumor Program at University of Texas Southwestern Medical Center w Dallas. Lek jest znany jako inhibitor kinazy tyrozynowej (tki), ponieważ działa poprzez kierowanie i wyłączanie określonych białek napędowych raka lub kinaz.
w kwietniu 2017 r.FDA zatwierdziła inny tki, Stivarga (regorafenib), ponieważ wykazano, że poprawia przeżywalność w porównaniu z placebo po uprzedniej ekspozycji na Nexavar, mówi Abou-Alfa. W badaniu fazy 3 mediana przeżycia całkowitego wynosiła 10.,6 miesięcy w grupie otrzymującej produkt leczniczy Stivarga w skojarzeniu z najlepszą opieką podtrzymującą w porównaniu z 7,8 miesiąca w grupie otrzymującej placebo w skojarzeniu z najlepszą opieką podtrzymującą. Preparat Stivarga, który wyłącza białka wspomagające rozwój naczyń krwionośnych, które żywią nowotwory, jest przeznaczony do stosowania po zastosowaniu produktu Nexavar w przypadku progresji choroby.
w badaniu, które doprowadziło do zatwierdzenia, najczęstszymi poważnymi lub ciężkimi działaniami niepożądanymi związanymi ze stosowaniem preparatu Stivarga były nadciśnienie tętnicze, reakcje skórne dłoni i stóp, zmęczenie i biegunka., Inne częste działania niepożądane obejmowały ból, zmniejszenie apetytu, zakażenie, dysfonię( problem z kontrolą głosu), podwyższone stężenie bilirubiny( co może wskazywać na problemy z wątrobą), gorączkę, zapalenie błony śluzowej (owrzodzenie błony śluzowej przewodu pokarmowego), utratę masy ciała, wysypkę i nudności.
we wrześniu 2017 r.zatwierdzono inną klasę leków. Opdivo jest immunoterapia znany jako inhibitor checkpoint, ponieważ celuje białka, które normalnie utrzymać układ odpornościowy w ryzach; to uwalnia się układ odpornościowy do walki mocniej przeciwko rakowi.,
w badaniu fazy 2, 15% do 20% pacjentów z rakiem wątroby odpowiedziało na Opdivo, co doprowadziło do zatwierdzenia przez FDA w ustawieniu drugiego rzutu, co oznacza, że powinien być stosowany po początkowym leczeniu lekiem takim jak Nexavar, w razie potrzeby. To oznaczenie drugiej linii może się jednak zmienić, gdy pojawią się wyniki dużego badania fazy 3, Checkmate-459, mówi Abou-Alfa; badanie rozważa, czy Opdivo może być bardziej skuteczne niż Nexavar w ustawieniu pierwszej linii.,
gotowy do zatwierdzenia
w badaniu fazy 2 najczęstsze działania niepożądane związane ze stosowaniem produktu Opdivo to swędzenie, zmęczenie, wysypka i biegunka. Najczęstszymi ciężkimi lub ciężkimi działaniami niepożądanymi były wskaźniki potencjalnego uszkodzenia wątroby lub trzustki.
Lenvima (lenvatynib) porównywano z produktem Nexavar w badaniu klinicznym i nie stwierdzono znaczącej różnicy w wynikach przeżycia, mówi.,
w czerwcu 2017 r.wyniki badania fazy 3 wykazały, że mediana przeżycia całkowitego w przypadku Produktu Lenvima wynosiła 13,6 miesiąca w porównaniu do 12,3 miesiąca w przypadku Produktu Nexavar, liczby te są statystycznie uważane za zbliżone do siebie. Jednak produkt Lenvima okazał się skuteczniejszy w wydłużaniu czasu przeżycia wolnego od progresji choroby, z medianą 7,4 miesiąca w porównaniu do 3,7 miesiąca w przypadku Produktu Nexavar.
ciężkie działania niepożądane występowały częściej po podaniu produktu Lenvima niż po podaniu produktu Nexavar (odpowiednio 57% w porównaniu z 49%)., Najczęstszymi poważnymi lub ciężkimi działaniami niepożądanymi obu leków były nadciśnienie tętnicze, zmniejszenie masy ciała, zmniejszenie liczby płytek krwi, zwiększenie aktywności aminotransferazy asparaginianowej wskazujące na potencjalne uszkodzenie wątroby, zmniejszenie apetytu, biegunka i reakcja skórna ręka-stopa.
inhibitor kinazy Cabometyx (kabozantynib), inhibitor białka c-MET, wygląda obiecująco w leczeniu drugiej linii. W przeszłości eksperymentalny lek tivantynib, który również hamuje c-MET, nie okazał się skuteczny w porównaniu z placebo u pacjentów z c-MET-dodatnim rakiem wątroby., Ale kiedy Cabometyx był badany w porównaniu z placebo w szerszej grupie wcześniej leczonych pacjentów-tych, których nowotwory wątroby wyrażały zmutowany c-MET i tych, których choroba była negatywna dla białka-badanie przyniosło pełne nadziei wyniki, mówi Abou-Alfa.
dane te zostały podane podczas styczniowego corocznego Sympozjum nowotworów przewodu pokarmowego organizowanego przez Amerykańskie Towarzystwo Onkologii Klinicznej. Badacze cytowali medianę przeżycia całkowitego wynoszącą 10,2 miesiąca w grupie otrzymującej Cabometyx w porównaniu z 8 miesiącami w grupie placebo oraz medianę przeżycia bez progresji wynoszącą 5,2 miesiąca w grupie otrzymującej Cabometyx w porównaniu z 1,9 miesiąca w grupie otrzymującej placebo., Ogólny odsetek odpowiedzi wśród uczestników wynosił 4% w grupie otrzymującej lek Cabometyx i 0,4% w grupie placebo.
pierwszy rzut do drugiego rzutu
najczęstsze ciężkie lub ciężkie działania niepożądane, które występowały częściej w grupie leczonej preparatem Cabometyx obejmowały reakcje skórne dłoni i stóp, nadciśnienie tętnicze, objawy uszkodzenia wątroby, zmęczenie i biegunkę.
Jeśli wszystkie lub wiele z tych leków zostanie zatwierdzonych, naukowcy i lekarze będą zmagać się z pytaniem, które powinny być stosowane jako początkowe leczenie, a które w drugiej linii., Abou-Alfa opisuje ten problem sekwencjonowania jako jedno z jego największych wyzwań. Odpowiedzi będą zależeć od danych z trwających badań klinicznych na Cabometyx, Opdivo i innych leków, mówi.,
na horyzoncie
jeśli badanie fazy 3 CheckMate-459 udowodni, że Opdivo jest skuteczniejsze niż Nexavar w leczeniu pierwszego rzutu, a inne badania również sprzyjają początkowej immunoterapii, pacjenci będą oczekiwać, że lekarze użyją inhibitorów punktów kontrolnych jako wstępnego leczenia, pchając TKIs do Ustawienia drugiego rzutu, mówi Abou-Alfa, dodając, że nie ma jeszcze wystarczających danych, aby odgadnąć, które TKIs będą używane przed innymi..
inne potencjalne zabiegi są dalej na horyzoncie.,
w badaniu HIMALAYA naukowcy testują połączenie inhibitorów punktu kontrolnego Imfinzi (durvalumab) i tremelimumabu.
w drugim wierszu testowany jest Keytruda (pembrolizumab), inny inhibitor punktu kontrolnego. Wyniki opublikowane podczas sympozjum na temat nowotworów przewodu pokarmowego wykazały, że lek wywołał odpowiedź U 16,1 proc. pacjentów z zaawansowanym rakiem wątroby, wcześniej leczonych produktem Nexavar, którzy uczestniczyli w badaniu.
6 miesięcy, z tych pierwszych odpowiedzi, 43.,1% nadal czerpało korzyści z leku, a 77,9% nie doświadczyło progresji choroby.
działania niepożądane wystąpiły u 73,1 proc. pacjentów, ze zmęczeniem i objawami uszkodzenia wątroby obserwowanymi u ponad 10 proc., a poważne działania niepożądane, w tym jeden zgon, obserwowane u 25 proc.
nie jest jeszcze pewne, czy stosowanie immunoterapii i TKIs razem poprawi wyniki, ale pomysł jest na stole, mówi Abou-Alfa. Ma również nadzieję na podejście do leczenia, które są lokalne, a nie systemowe., „Jestem bardzo szczęśliwy, widząc i bardzo dumny, że jestem zaangażowany w wysiłek związany z Pexa-Vec, który jest postrzegany jako wstrzyknięcie dopochwowe na górze sorafenibu”, mówi Abou-Alfa o wirusie onkolitycznym, zaprojektowanym specjalnie do zwalczania i zabijania komórek raka wątroby. „Wkrótce zobaczymy trzecią fazę procesu. Trwa i zobaczymy, dokąd nas zaprowadzi.
„to imponujący wysiłek”, kontynuuje, ” ale drugą rzeczą, która będzie miała duży potencjał, choć nie widzieliśmy jeszcze żadnych danych, będzie CAR(chimeric antigen receptor) – terapia komórkami T.,”Polega to na usuwaniu komórek odpornościowych od pacjentów, inżynierii ich do rozpoznawania i zabijania komórek nowotworowych związanych z określonymi białkami i reinfusing potężnych komórek T. Obecnie uważa się, że terapie limfocytów T CAR skierowane na raka wątroby mogą być najbardziej skuteczne, jeśli celują w Alfa-fetoproteinę, ale pytania pozostają, Abou-Alfa mówi.,
za rok, z większą ilością danych w, Abou-Alfa oczekuje, że społeczność naukowa będzie miała więcej odpowiedzi na temat tego, czy Opdivo będzie najlepszy Nexavar w leczeniu pierwszej linii, a także czy Imfinzi i tremelimumab, stosowane razem, przyniesie znaczące korzyści. „Co ważniejsze, „mówi,” zobaczymy kilka wysiłków dotyczących odpowiedzi na temat sekwencjonowania, i chciałbym zobaczyć więcej aktywności z nowych komponentów, o których wspomniałem, takich jak wirus Pexa-Vec lub terapia limfocytów T CAR.”