Farmakologia kliniczna
mechanizm działania
krem EMLA (lidokaina 2,5% i prilokaina 2,5%), stosowany na nienaruszoną skórę opatrunek podkluczowy, zapewnia znieczulenie skórne poprzez uwalnianie lidokainy i prilokainy z kremu do zewnętrznych i skórnych warstw skóry.i przez gromadzenie lidokainy i prylokainy w pobliżu podskórnych receptorów bólowych i zakończeń nerwowych. Lidokaina i prylokaina są miejscowymi środkami znieczulającymi typu amidowego., Zarówno lidokaina, jak i prylokaina stabilizują błony neuronalne, hamując strumienie jonowe wymagane do inicjacji i przewodzenia impulsów, powodując w ten sposób miejscowe działanie znieczulające.
początek, głębokość i czas trwania analgezji skórnej na nienaruszonej skórze zapewnianej przez krem EMLA zależą przede wszystkim od czasu stosowania. Aby zapewnić wystarczającą analgezję podczas zabiegów klinicznych, takich jak dokanałowe umieszczanie krwi i wkłucie dożylne, krem EMLA należy nakładać pod opatrunkiem okluzyjnym przez co najmniej 1 godzinę., Aby zapewnić dermalną analgezję do zabiegów klinicznych, takich jak pobranie przeszczepu dzielonego skóry, krem EMLA należy stosować pod opatrunkiem okluzyjnym przez co najmniej 2 godziny. Zadowalająca analgezja skórna jest osiągana w ciągu 1 godziny, osiąga maksymalnie 2 do 3 godzin i utrzymuje się przez 1 do 2 godzin po usunięciu. Wchłanianie z błon śluzowych narządów płciowych jest szybsze, a czas wystąpienia jest krótszy (5 do 10 minut) niż po nałożeniu na nienaruszoną skórę.,Po 5 do 10 minutowym zastosowaniu kremu EMLA na błonę śluzową żeńskich narządów płciowych, średni czas trwania efektywnejalgezji na bodziec lasera argonowego (który powodował ostry, kłujący ból) wynosił 15 do 20 minut (indywidualnewariacje w zakresie 5 do 45 minut).
stosowanie kremu EMLA przez skórę może powodować przemijające, miejscowe blanszowanie, po którym następuje przemijający, miejscowy rumień lub rumień.
farmakokinetyka
Emla krem jest eutektyczną mieszaniną lidokainy 2,5% i prylokainy 2,5% sformułowaną jako olej w emulsji wodnej., W tej mieszaninie eutektycznej oba środki znieczulające są płynne w temperaturze pokojowej (patrz opis), A penetracja i późniejsze wchłanianie ogólnoustrojowe zarówno prylokainy, jak i lidokainy są zrównoważone w stosunku do tego, co byłoby widoczne, gdyby każdy składnik w postaci krystalicznej był stosowany oddzielnie jako 2,5% krem do stosowania miejscowego.
wchłanianie
ilość lidokainy i prylokainy wchłanianej systemowo z kremu EMLA jest bezpośrednio związana zarówno z czasem stosowania, jak i z obszarem, na który jest nakładana. W dwóch dawkach 60 g kremu EMLA (1,5 g lidokainy i 1.,5 g prylokainy) naniesiono na 400 cm2 nienaruszonej skóry na udzie, a następnie przykryto opatrunkiem okluzyjnym. Badani byli następnie randomizowani w taki sposób, że po 3 godzinach jedna połowa badanych miała opatrunek okluzyjny i resztki kremu, a pozostała część pozostawiła opatrunek na miejscu przez 24 godziny. Wyniki tych badań podsumowano poniżej.,
tabela 1: wchłanianie lidokainy i prylokainy z kremu EMLA: normalni ochotnicy (N=16)
Po nałożeniu 60 g kremu EMLA na powierzchni 400 cm2 przez 24 godziny, maksymalne stężenie lidokainy we krwi wynosi około 1/20 ogólnoustrojowego poziomu toksycznego. Podobnie, maksymalny poziom prylokainy wynosi około 1/36 poziomu toksycznego. W badaniu farmakokinetyki krem EMLA stosowano na skórę prącia u 20 dorosłych mężczyzn w dawkach od 0,5 g do 3,3 g przez 15 minut. Stężenia lidokainy i prylokainy w osoczu po zastosowaniu produktu EMLACream w tym badaniu były stale niskie (2.,5 do 16 ng/mL dla lidokainy i 2, 5 do 7 ng / mL dla prylokainy). Stosowanie kremu EMLA na uszkodzoną lub stan zapalny skóry, lub na 2000 cm2 lub więcej skóry, gdzie wchłania się więcej obu środków znieczulających, może spowodować wyższe stężenia w osoczu, które u osób wrażliwych mogą wywołać ogólnoustrojową reakcję farmakologiczną.
wchłanianie kremu EMLA stosowanego na błony śluzowe narządów płciowych badano w dwóch otwartych badaniach klinicznych. Dwudziestu dziewięciu pacjentów otrzymało 10 g kremu EMLA stosowanego przez 10 do 60 minut w pochwie.,Stężenia lidokainy i prylokainy w osoczu po zastosowaniu kremu EMLA w tych badaniach wynosiły od 148 do 641 ng/mL dla lidokainy i od 40 do 346 ng / mL dla prylokainy, a czas osiągnięcia maksymalnego zagęszczenia (tmax) wynosił od 21 do 125 minut dla lidokainy i od 21 do 95 minut dla prylokainy.Stężenia te są znacznie niższe od stężeń przewidywanych do wywołania ogólnoustrojowej toksyczności (około 5000ng/mL dla lidokainy i prylokainy).,
Dystrybucja
większa objętość dystrybucji prylokainy powoduje niższe stężenia prylokainy w osoczu obserwowane po podaniu równych ilości prylokainy i lidokainy. W stężeniach wytwarzanych przez stosowanie kremu lidokaina wiąże się w około 70% z białkami osocza, głównie kwasem alfa-1 glycoprotein.At znacznie większe stężenia w osoczu (od 1 do 4 µg/mL wolnej zasady) zależą od koncentracji lidokainy. Prylokaina wiąże się w 55% z białkami osocza., Zarówno lidokaina, jak i prylokaina przekraczają barierę łożyskową i mózgową, prawdopodobnie poprzez pasywną dyfuzję.
metabolizm
nie wiadomo, czy lidokaina lub prylokaina są metabolizowane w skórze. Lidokaina jest metabolizowana w wątrobie do wielu metabolitów, w tym monoetyloglicyneksylidydu (MEGX) i glicyneksylidydu (GX), z których oba mają działanie farmakologiczne podobne do działania glidokainy, ale słabsze niż działanie glidokainy. Metabolit, 2,6-ksylidyna, wykazuje nieznaną aktywność farmakologiczną., Po podaniu dożylnym stężenie MEGX i GX w surowicy wynosi odpowiednio od 11 do 36% i od 5 do 11% stężenia lidokainu. Prylokaina jest metabolizowana zarówno w wątrobie, jak i w nerkach przez amidazy do różnych metabolitów, w tym Orto-toluidyny i n-n-propylalaniny. Nie jest metabolizowany przez esterazy osocza. Wykazano, że metabolit toluidyny wykazuje działanie rakotwórcze w kilku modelach zwierzęcych(patrz punkt dotyczący karcynogenezy)., Ponadto, Orto-toluidyna może wytwarzać methemoglobinemię po podaniu dawki prylokainy wynoszącej około 8 mg / kg (patrz działania niepożądane). Bardzo młodzi pacjenci, pacjenci z niedoborami dehydrogenazy glukozo-6-fosforanowej i pacjenci przyjmujący leki utleniające, takie jak antymalary i sulfonamidy, są bardziej podatni na methemoglobinemię (patrz methemoglobinemia podsekcja środków ostrożności).
eliminacja
okres półtrwania w końcowej fazie eliminacji lidokainy z osocza po podaniu dożylnym wynosi około 65 do 150 minut (średnio 110 ±24 SD, n=13)., Ponad 98% pochłoniętej dawki lidokainekanu jest odzyskiwane w moczu w postaci metabolitów lub leku macierzystego. Klirens układowy wynosi od 10 do 20 mL/min/kg(średnio 13, ±3 SD, n=13). Okres półtrwania w fazie eliminacji prylokainy wynosi około 10 do 150 minut(średnio 70±48 SD, n=13). Klirens układowy wynosi od 18 do 64 mL / min / kg (średnio 38 ±15 SD, n=13). Podczas podawania dożylnego okres półtrwania lidokainy w fazie eliminacji był statystycznie znamiennie dłuższy u pacjentów w podeszłym wieku (2, 5 godziny)niż u pacjentów młodszych (1, 5 godziny)., Nie są dostępne badania dotyczące farmakokinetyki dożylnej prilokaineiny u pacjentów w podeszłym wieku.
Pediatria
niektóre dane farmakokinetyczne (PK) są dostępne u niemowląt (od 1 miesiąca do<w wieku 2 lat) i dzieci (od 2 do< w wieku 12 lat). Przeprowadzono jedno badanie farmakokinetyki u 9 noworodków w pełnym okresie (średni wiek: 7 dni i średni wiek ciążowy: 38,8 tygodnia)., Wyniki badania pokazują, że u noworodków występowały porównywalne stężenia lidokainy i prilokainekoncentracji w osoczu oraz stężenia methemoglobiny we krwi, jak w poprzednich badaniach PK i badaniach klinicznych z udziałem dzieci. Występowała tendencja do wzrostu powstawania methemoglobiny. Jednak ze względu na ograniczanie ataków i bardzo małą ilość krwi, która mogła być pobrana od noworodków, stwierdzono duże różnice w stężeniach abovereported.
specjalne grupy pacjentów
nie przeprowadzono specyficznych badań farmakokinetycznych. Okres półtrwania może być zwiększona w kardiochirurgii lubw dysfunkcji wątroby., Okres półtrwania prylokainy może być również wydłużony w przypadku zaburzeń czynności wątroby lub nerek, ponieważ oba te narządy biorą udział w metabolizmie prylokainy.
badania kliniczne
stosowanie kremu EMLA u dorosłych przed kaniulacją dożylną lub wkłuciem dożylnym badano u 200 pacjentów w czterech badaniach klinicznych w Europie. Stosowanie przez co najmniej 1 godzinę zapewniło znacznie więcej analgezji skórnej niżplacebo krem lub chlorek etylu. Krem EMLA był porównywalny z lidokainą podawaną podskórnie, ale był mniej skuteczny niż lidokaina podawana śródskórnie., Większość pacjentów uznała leczenie kremem EMLA za lepsze niż filtracja lidokainu lub spray z chlorkiem etylu.
produkt EMLA Cream porównywano z naciekiem lidokainy 0,5% przed pobraniem przeszczepu skóry w jednym otwartym badaniu z udziałem 80 dorosłych pacjentów w Anglii. Stosowanie kremu EMLA przez 2 do 5 godzin zapewniało działanie przeciwbólowe skóry porównywalne z naciekiem lidokainy.
stosowanie kremu EMLA u dzieci badano w siedmiu badaniach poza USA (320 pacjentów) i w jednym badaniu w USA(100 pacjentów)., W kontrolowanych badaniach stosowanie kremu EMLA przez co najmniej 1 godzinę z presurgicalmediation lub bez presurgicalmediation przed włożeniem igły zapewniało znacznie większą redukcję bólu niż placebo. U dzieci w wieku poniżej siedmiu lat krem EMLA był mniej skuteczny niż u starszych dzieci lub dorosłych.
preparat Emla Cream porównywano z placebo w Laserowym leczeniu plam port-wine twarzy u 72 pacjentów pediatrycznych (w wieku od 5 do 16 lat). Krem EMLA był skuteczny w łagodzeniu bólu podczas leczenia laserowego.,
preparat EMLA w monoterapii porównywano z kremem EMLA, a następnie naciek lidokainy i samą lidokainfiltrację przed krioterapią w celu usunięcia brodawek męskich narządów płciowych. Dane od 121 pacjentów potwierdziły, że krem EMLA nie był skuteczny jako jedyny środek znieczulający w radzeniu sobie z bólem po zabiegu chirurgicznym., Podanie kremu EMLA przed naciekiem lidokainy zapewniło znaczne złagodzenie dyskomfortu związanego z naciekiem znieczulającym miejscowo i tym samym było skuteczne w ogólnym zmniejszeniu bólu po zabiegu tylko w połączeniu z miejscowym naciekiem znieczulającym lidokainy.
preparat Emla krem badano u 105 noworodków urodzonych w pełnym okresie ciąży( wiek ciążowy: 37 tygodni) pod kątem pobierania krwi i zabiegów ciąż., Rozważając stosowanie kremu EMLA u noworodków, głównymi problemami sąsystemiczne wchłanianie składników aktywnych i późniejsze tworzenie methemoglobiny. W badaniach klinicznych przeprowadzonych u noworodków stężenia lidokainy, prylokainy i methemoglobiny w osoczu nie były zgłaszane w zakresie, w jakim spodziewano się wywołać objawy kliniczne.
miejscowe działania skórne związane ze stosowaniem kremu EMLA w tych badaniach na nienaruszonej skórze obejmowały bladość, zaczerwienienie i obrzęk i miały charakter przemijający (patrz działania niepożądane).,
stosowanie kremu EMLA na błony śluzowe narządów płciowych w drobnych, powierzchownych zabiegach chirurgicznych (np. usunięcie kłykciny kończystej) badano u 80 pacjentów w badaniu klinicznym kontrolowanym placebo (60 pacjentów otrzymywało krem EMLA,a 20 pacjentów otrzymywało placebo). Krem EMLA (5 do 10 g) stosowany od 1 do 75 minut przed zabiegiem, z medianą czasu 15 minut, zapewniał skuteczne znieczulenie miejscowe dla minorsuperficial zabiegów chirurgicznych. Największy stopień analgezji, mierzony punktami VAS, uzyskano po 5-15 minutach stosowania., Stosowanie kremu EMLA na błony śluzowe narządów płciowych jako wstępna obróbka nacieków w znieczuleniu miejscowym oceniano w podwójnie zaślepionym, kontrolowanym placebo badaniu z udziałem 44 pacjentek (21 pacjentek otrzymywało krem EMLA, a 23 pacjentki otrzymywały placebo) zaplanowanych do nacieków przed zabiegiem chirurgicznym sromu zewnętrznego lub błony śluzowej narządów płciowych. EMLA krem stosowany na błony śluzowe narządów płciowych przez 5 do 10 minut spowodowało odpowiednie znieczulenie miejscowe do znieczulenia miejscowego.,
Indywidualizacja dawki
dawka kremu EMLA, który zapewnia skuteczną analgezję, zależy od trwania aplikacji na leczonym obszarze.
we wszystkich badaniach farmakokinetycznych i klinicznych stosowano grubą warstwę kremu EMLA (1 do 2 g/10 cm2). Czas trwania aplikacji przed wkłuciem dożylnym wynosił 1 godzinę. Czas stosowania przed zastosowaniem przeszczepów skórnych splitthickness wynosił 2 godziny. Cieńsze stosowanie nie zostało zbadane i może skutkować mniej całkowitym lub krótszym czasem trwania odpowiedniej analgezji.,
ogólnoustrojowe wchłanianie lidokainy i prylokainy jest efektem ubocznym pożądanego efektu miejscowego. Ilość zaabsorbowanego leku zależy od powierzchni i czasu stosowania. Ogólnoustrojowe poziomy we krwi zależą odliczona wchłonięta i wielkość pacjenta (waga) i szybkość ogólnoustrojowej eliminacji leku. Długi czas stosowania, duży obszar leczenia, mali pacjenci lub zaburzenia eliminacji mogą prowadzić do wysokiego stężenia we krwi. Systematyczne poziomy we krwi są zazwyczaj niewielką częścią (1/20 do 1/36) poziomów we krwi, które powodują toksyczność.,W poniższej tabeli 2 podano maksymalne zalecane dawki, obszary stosowania i czasy stosowania u niemowląt i dzieci.,/td>
* są to ogólne wytyczne dotyczące unikania ogólnoustrojowej toksyczności podczas stosowania kremu EMLA u pacjentów z prawidłową nienaruszoną skórą oraz z prawidłową czynnością nerek i wątroby.
** w celu bardziej zindywidualizowanego obliczenia ilości lidokainy i prylokainy mogą być wchłaniane, lekarze mogą zastosować następujące szacunki wchłaniania lidokainy i prylokainy u dzieci i dorosłych:
szacowana średnia (±SD) wchłanianie lidokainy wynosi 0, 045 (±0, 016) mg/cm2/H.
szacowana średnia (±SD) wchłanianie prylokainy wynosi 0, 077 (±0, 036) mg/cm2/H.,
dożylna dawka antyarytmiczna lidokainy wynosi 1 mg/kg (70 mg/70 kg) i daje stężenie we krwi około 1 µg / mL.Toksyczność można oczekiwać przy stężeniu we krwi powyżej 5 µg / mL. Mniejsze obszary leczenia zaleca się u chorego, małego dziecka lub chorego z zaburzoną eliminacją. Skrócenie czasu stosowania jest mało prawdopodobne, aby zmniejszyć działanie przeciwbólowe.