Farmakologia kliniczna
ogólne
Propranolol jest nieselektywnym środkiem blokującym receptory beta-adrenergiczne, nie wykazującym innej aktywności autonomicznego układu nerwowego. Specyficznie konkuruje z agonistami receptorów beta-adrenergicznych o dostępne miejsca receptorowe. Gdy dostęp do receptorów beta jest blokowany przez propranolol, chronotropowe, inotropowe i rozszerzające naczynia odpowiedzi na stymulację beta-adrenergiczną są zmniejszane proporcjonalnie., W dawkach większych niż wymagane do blokowania beta, propranolol wywiera również działanie chinidynopodobne lub znieczulające, co wpływa na potencjał czynnościowy serca. Znaczenie działania błony w leczeniu arytmii jest niepewne.
mechanizm działania
mechanizm działania przeciwnadciśnieniowego propranololu nie został ustalony., Do czynników, które mogą przyczyniać się do działania przeciwnadciśnieniowego należą: (1) zmniejszenie pojemności minutowej serca, (2) hamowanie uwalniania reniny przez nerki oraz (3) zmniejszenie odpływu tonicznego nerwu współczulnego z ośrodków naczynioruchowych w mózgu. Chociaż całkowita oporność obwodowa może początkowo wzrosnąć, przy przewlekłym stosowaniu propranololu dostosowuje się do lub poniżej poziomu przed leczeniem. Wpływ propranololu na objętość osocza wydaje się być niewielki i nieco zmienny.,
w przypadku dławicy piersiowej, propranolol ogólnie zmniejsza zapotrzebowanie tlenu w sercu na każdym poziomie wysiłku, blokując indukowane katecholaminami zwiększenie częstości akcji serca, skurczowego ciśnienia krwi oraz prędkości i stopnia skurczu mięśnia sercowego. Propranolol może zwiększyć zapotrzebowanie na tlen poprzez zwiększenie długości włókna lewej komory, ciśnienia rozkurczowego końca i skurczowego okresu wyrzutowego. Efekt fizjologiczny netto blokady beta-adrenergicznej jest zwykle korzystny i objawia się podczas ćwiczeń opóźnionym wystąpieniem bólu i zwiększoną zdolnością do pracy.,
Propranolol wywiera działanie antyarytmiczne w stężeniach związanych z blokadą beta-adrenergiczną i wydaje się, że jest to główny mechanizm działania antyarytmicznego. W dawkach większych niż wymagane do blokowania beta, propranolol wywiera również działanie chinidynopodobne lub znieczulające, co wpływa na potencjał czynnościowy serca. Znaczenie działania błony w leczeniu arytmii jest niepewne.
mechanizm działania antymigrenowego propranololu nie został ustalony., Receptory Beta-adrenergiczne wykazano w naczyniach pialnych mózgu.
nie ustalono swoistego mechanizmu działania przeciwretrowirusowego propranololu, ale mogą być zaangażowane receptory beta-2 (niekardiakowe). Możliwy jest również efekt centralny. Badania kliniczne wykazały, że Inderal (propranolol) jest korzystny w nadmiernym drżeniu fizjologicznym i podstawowym (rodzinnym).
farmakokinetyka i metabolizm leków
wchłanianie
Propranolol jest silnie lipofilny i prawie całkowicie wchłaniany po podaniu doustnym., Jednak w wątrobie przechodzi on wysoki metabolizm pierwszego przejścia i średnio tylko około 25% propranololu dociera do krążenia ogólnoustrojowego. Maksymalne stężenia w osoczu występują około 1 do 4 godzin po podaniu doustnym.
podawanie pokarmów bogatych w białko zwiększa biodostępność propranololu o około 50% bez zmiany czasu do osiągnięcia maksymalnego stężenia, wiązania w osoczu, okresu półtrwania lub ilości niezmienionego leku w moczu.
Dystrybucja
Około 90% krążącego propranololu wiąże się z białkami osocza (albuminą i kwaśną glikoproteiną alfai)., Wiązanie jest selektywne enancjomerowo. S ( – ) – enancjomer jest preferencyjnie związany z glikoproteiną alfa1, A R (+)-enancjomer preferencyjnie związany z albuminą. Objętość dystrybucji propranololu wynosi około 4 litrów / kg.
Propranolol przenika przez barierę krew-mózg i łożysko i jest rozprowadzany do mleka matki.
metabolizm i eliminacja
Propranolol jest intensywnie metabolizowany, a większość metabolitów pojawia się w moczu., Propranolol jest metabolizowany przez trzy główne drogi: hydroksylację aromatyczną (głównie 4-hydroksylację), N-dealkilację, a następnie dalsze utlenianie łańcucha bocznego i bezpośrednie glukuronidację. Szacuje się, że udział tych dróg w całkowitym metabolizmie wynosi odpowiednio 42%, 41% i 17%, ale ze znaczną zmiennością między osobnikami. Cztery główne metabolity to glukuronid propranololu, kwas naftyloksylaktyczny i kwas glukuronowy oraz koniugaty siarczanowe 4-hydroksy propranololu.,
badania in vitro wykazały, że hydroksylacja aromatyczna propranololu jest katalizowana głównie przez polimorficzny CYP2D6. Utlenianie łańcucha bocznego odbywa się głównie przez CYP1A2 i w pewnym stopniu przez CYP2D6. 4-hydroksy propranolol jest słabym inhibitorem CYP2D6.
Propranolol jest także substratem CYP2C19 i substratem transportera wypróżnień jelitowych, glikoproteiny p (P-gp). Badania sugerują jednak, że P-gp nie ogranicza dawki dla wchłaniania propranololu w jelitach w zwykłym zakresie dawek terapeutycznych.,
u zdrowych ochotników nie zaobserwowano różnic pomiędzy metabolizmami o szybkim metabolizmie z CYP2D6 (EMS) i słabo metabolizującymi (PMS)pod względem klirensu po podaniu doustnym lub okresu półtrwania w fazie eliminacji. Częściowy klirens 4-hydroksy propranololu był istotnie większy, a kwasu naftyloksyaktycznego znacznie niższy w EMs niż w PMs.
okres półtrwania propranololu w osoczu wynosi od 3 do 6 godzin.
enancjomery
Propranolol jest mieszaniną racemiczną dwóch enancjomerów, R (+) I S(-). Enancjomer S (-) jest około 100 razy silniejszy niż enancjomer R (+) w blokowaniu receptorów beta-adrenergicznych., U zdrowych osób otrzymujących doustne dawki racemicznego propranololu, stężenie S(-)-enancjomeru przekraczało stężenie r(+)-enancjomeru o 40-90% w wyniku stereoselektywnego metabolizmu wątrobowego. Klirens farmakologicznie aktywnego S ( – ) – propranololu jest mniejszy niż r (+)-propranololu po podaniu dożylnym i doustnym.
szczególne populacje
geriatryczne
klirens propranololu zmniejsza się wraz ze starzeniem się z powodu spadku zdolności utleniania (utlenianie pierścieniowe i utlenianie łańcuchów bocznych). Zdolność koniugacyjna pozostaje bez zmian., W badaniu z udziałem 32 pacjentów w wieku od 30 do 84 lat, którym podawano pojedynczą dawkę 20 mg propranololu, stwierdzono odwrotną korelację między wiekiem a częściowym klirensem metabolicznym 4-hydroksypropranololu (oksydacja pierścieniowa 40HP) i kwasu naftoksylaktycznego (oksydacja łańcuchowa po stronie NLA). Nie stwierdzono korelacji pomiędzy wiekiem a częściowym klirensem metabolicznym glukuronidu propranololu (koniugacja PPLG).,
płeć
w badaniu z udziałem 9 zdrowych kobiet i 12 zdrowych mężczyzn ani podawanie testosteronu, ani regularny przebieg cyklu miesiączkowego nie wpływały na Wiązanie enancjomerów propranololu w osoczu. Natomiast po leczeniu etynyloestradiolem nastąpiło znaczące, choć nieenancjoselektywne zmniejszenie wiązania propranololu., Wyniki te są niespójne z innym badaniem, w którym podawanie cypionianu testosteronu potwierdziło stymulującą rolę tego hormonu w metabolizmie propranololu i stwierdziło, że klirens propranololu u mężczyzn zależy od krążących stężeń testosteronu. U kobiet żaden z prześwitów metabolicznych propranololu nie wykazywał istotnego związku z estradiolem lub testosteronem.,
Rasa
badanie przeprowadzone u 12 mężczyzn rasy kaukaskiej i 13 Afroamerykanów przyjmujących propranolol, wykazało, że w stanie stacjonarnym klirens R (+)-I S ( -)-propranololu był odpowiednio o 76% i 53% większy u Afroamerykanów niż u osób rasy kaukaskiej.
u pacjentów z Chin stwierdzono większy odsetek (o 18% do 45% większy) niezwiązanego propranololu w osoczu w porównaniu z osobami rasy kaukaskiej, co wiązało się z mniejszym stężeniem kwaśnej glikoproteiny alfa1 w osoczu.,
niewydolność nerek
w badaniu przeprowadzonym z udziałem 5 pacjentów z przewlekłą niewydolnością nerek, 6 pacjentów regularnie dializowanych i 5 zdrowych osób, którzy otrzymali pojedynczą doustną dawkę 40 mg propranololu, maksymalne stężenie propranololu w osoczu (Cmax) w grupie pacjentów z przewlekłą niewydolnością nerek było od 2 do 3 razy większe (161±41 ng/mL) niż obserwowane u pacjentów dializowanych (47±9 ng/mL) i u zdrowych osób (26±1 ng / mL). Klirens propranololu w osoczu był również zmniejszony u pacjentów z przewlekłą niewydolnością nerek.,
badania donosiły o opóźnionym tempie wchłaniania i skróconym okresie półtrwania propranololu u pacjentów z niewydolnością nerek o różnym nasileniu. Pomimo krótszego okresu półtrwania w osoczu, maksymalne stężenie propranololu w osoczu było 3 – 4 razy większe, a całkowite stężenie metabolitów w osoczu było do 3 razy większe u tych pacjentów niż u osób z prawidłową czynnością nerek.
przewlekła niewydolność nerek była związana ze zmniejszeniem metabolizmu leku poprzez zmniejszenie aktywności cytochromu P450 w wątrobie, co skutkowało mniejszym klirensem „pierwszego przejścia”.,
Propranolol nie ulega znaczącej dializie.
niewydolność wątroby
Propranolol jest intensywnie metabolizowany przez wątrobę. W badaniu przeprowadzonym z udziałem 7 pacjentów z marskością wątroby i 9 zdrowych osób otrzymujących doustnie propranolol w dawce 80 mg co 8 godzin w 7 dawkach, stężenie niezwiązanego propranololu w stanie stacjonarnym u pacjentów z marskością wątroby wzrosło 3-krotnie w porównaniu z grupą kontrolną. W marskości wątroby okres półtrwania wydłużył się do 11 godzin w porównaniu do 4 godzin (patrz środki ostrożności).,
interakcje z lekami
interakcje z substratami, inhibitorami lub induktorami enzymów cytochromu P-450 ponieważ metabolizm propranololu obejmuje wiele szlaków metabolicznych w układzie cytochromu P-450 (CYP2D6, 1A2, 2C19), jednoczesne podawanie z lekami, które są metabolizowane przez aktywność (indukcję lub hamowanie) jednego lub więcej z tych szlaków może prowadzić do klinicznie istotnych interakcji z lekami (patrz interakcje z lekami w sekcji Środki ostrożności).,
Substrates or Inhibitors of CYP2D6
Blood levels and/or toxicity of propranolol may be increased by co-administration with substrates or inhibitors of CYP2D6, such as amiodarone, cimetidine, delavudin, fluoxetine, paroxetine, quinidine, and ritonavir. No interactions were observed with either ranitidine or lansoprazole.,
Substrates or Inhibitors of CYP1A2
Blood levels and/or toxicity of propranolol may be increased by co-administration with substrates or inhibitors of CYP1A2, such as imipramine, cimetidine, ciprofloxacin, fluvoxamine, isoniazid, ritonavir, theophylline, zileuton, zolmitriptan, and rizatriptan.
Substrates or Inhibitors of CYP2C19
Blood levels and/or toxicity of propranolol may be increased by co-administration with substrates or inhibitors of CYP2C19, such as fluconazole, cimetidine, fluoxetine, fluvoxamine, tenioposide, and tolbutamide., Nie obserwowano interakcji z omeprazolem.
induktory metabolizmu leków w wątrobie
stężenie propranololu we krwi może być zmniejszone przez jednoczesne podawanie z induktorami, takimi jak ryfampicyna, Etanol, Fenytoina i fenobarbital. Palenie papierosów indukuje również metabolizm wątrobowy i wykazano, że zwiększa klirens propranololu do 77%, powodując zmniejszenie stężenia w osoczu.
leki sercowo-naczyniowe leki przeciwarytmiczne
AUC propafenonu zwiększa się o ponad 200% podczas jednoczesnego podawania propranololu.,
metabolizm propranololu jest zmniejszany przez jednoczesne podawanie chinidyny, co prowadzi do dwukrotnego-trzykrotnego zwiększenia stężenia we krwi i większego stopnia klinicznej blokady beta.
metabolizm lidokainy jest hamowany przez jednoczesne podawanie propranololu, co powoduje wzrost stężenia lidokainy o 25%.
blokery kanału wapniowego
średnie wartości Cmax i AUC propranololu zwiększają się odpowiednio o 50% i 30% podczas jednoczesnego podawania nisoldypiny oraz o 80% i 47% podczas jednoczesnego podawania nikardypiny.,
średnie wartości Cmax i AUC nifedypiny zwiększają się odpowiednio o 64% i 79% podczas jednoczesnego podawania propranololu.
Propranolol nie wpływa na farmakokinetykę werapamilu i norwerapamilu. Werapamil nie wpływa na farmakokinetykę propranololu.
leki nienasycone
leki na migrenę
podawanie zolmitryptanu lub rizatryptanu z propranololem powodowało zwiększenie stężenia zolmitryptanu (AUC zwiększyło się o 56% i Cmax o 37%) lub rizatryptanu (AUC i Cmax zwiększyło się odpowiednio o 67% i 75%).,
teofilina
jednoczesne podawanie teofiliny z propranololem zmniejsza klirens teofiliny po podaniu doustnym o 30% do 52%.
benzodiazepiny
Propranolol może hamować metabolizm diazepamu, powodując zwiększenie stężenia diazepamu i jego metabolitów. Diazepam nie zmienia farmakokinetyki propranololu.
jednoczesne podawanie propranololu nie wpływa na farmakokinetykę oksazepamu, triazolamu, lorazepamu i alprazolamu.,
Neuroleptic Drugs
Co-administration of long-acting propranolol at doses greater than or equal to 160 mg/day resulted in increased thioridazine plasma concentrations ranging from 55% to 369% and increased thioridazine metabolite (mesoridazine) concentrations ranging from 33% to 209%.
Co-administration of chlorpromazine with propranolol resulted in a 70% increase in propranolol plasma level.
Anti-Ulcer Drugs
Co-administration of propranolol with cimetidine, a non-specific CYP450 inhibitor, increased propranolol AUC and Cmax by 46% and 35%, respectively., Jednoczesne podawanie z żelem z wodorotlenku glinu (1200 mg) może spowodować zmniejszenie stężenia propranololu.
jednoczesne podawanie metoklopramidu z długo działającym propranololem nie miało istotnego wpływu na farmakokinetykę propranololu.
leki zmniejszające stężenie lipidów
jednoczesne podawanie cholestyraminy lub kolestipolu z propranololem powodowało zmniejszenie stężenia propranololu do 50%.
jednoczesne stosowanie propranololu z lowastatyną lub prawastatyną zmniejszało AUC obu leków o 18% do 23%, ale nie wpływało na ich farmakodynamikę., Propranolol nie wpływał na farmakokinetykę fluwastatyny.
warfaryna
jednoczesne podawanie propranololu i warfaryny zwiększa biodostępność warfaryny i wydłuża czas protrombinowy.
alkohol
jednoczesne stosowanie alkoholu może zwiększać stężenie propranololu w osoczu.
Farmakodynamika i efekty kliniczne
nadciśnienie tętnicze
w retrospektywnym, niekontrolowanym badaniu 107 pacjentów z rozkurczowym ciśnieniem krwi 110 do 150 mmHg otrzymywało propranolol w dawce 120 mg trzy razy na dobę., przez co najmniej 6 miesięcy, oprócz leków moczopędnych i potasu, ale bez innych leków przeciwnadciśnieniowych. Propranolol przyczynia się do kontrolowania rozkurczowego ciśnienia krwi, ale nie można ustalić wielkości wpływu propranololu na ciśnienie krwi.
dławica piersiowa
w podwójnie zaślepionym, kontrolowanym placebo badaniu z udziałem 32 pacjentów obu płci, w wieku od 32 do 69 lat, ze stabilną dławicą piersiową, propranolol w dawce 100 mg trzy razy na dobę podawano przez 4 tygodnie i wykazano, że jest skuteczniejszy niż placebo w zmniejszaniu częstości epizodów dławicy piersiowej i wydłużaniu całkowitego czasu wysiłku fizycznego.,
migotanie przedsionków
w raporcie oceniającym długoterminową (5-22 miesiące) skuteczność propranololu, 10 pacjentów w wieku od 27 do 80 lat z migotaniem przedsionków i częstością występowania komór >120 uderzeń na minutę pomimo naparstnicy, otrzymujących propranolol do 30 mg trzy razy na dobę, siedmiu pacjentów (70%) osiągnęło zmniejszenie częstości występowania komór do div id=”4194c76edf”> 100 uderzeń na minutę.,
zawał mięśnia sercowego
badanie Beta-Blocker Heart Attack Trial (BHAT) było wieloośrodkowym, randomizowanym, podwójnie ślepym, kontrolowanym placebo badaniem klinicznym sponsorowanym przez National Heart, Lung and Blood Institute, przeprowadzonym w 31 amerykańskich ośrodkach (plus jeden w Kanadzie) z udziałem 3837 osób bez ciężkiej zastoinowej niewydolności serca lub niedawnej niewydolności serca; pewnych wad przewodzenia; dławicy piersiowej po zawale, która przeżyła ostrą fazę zawału mięśnia sercowego. Propranolol podawano w dawce 60 lub 80 mg t.i.d. na podstawie stężenia we krwi osiągniętego podczas wstępnego badania 40 mg t.i. d., Wykazano , że leczenie Inderalem (propranololem), rozpoczęte od 5 do 21 dni po zawale, zmniejsza ogólną śmiertelność do 39 miesięcy, najdłuższego okresu obserwacji. Wynikało to przede wszystkim ze zmniejszenia śmiertelności z przyczyn sercowo-naczyniowych. Ochronne działanie Inderalu (propranololu)było spójne niezależnie od wieku, płci i miejsca zawału. W porównaniu z placebo całkowita śmiertelność zmniejszyła się o 39% po 12 miesiącach i o 26% w średnim okresie obserwacji trwającym 25 miesięcy. Norweskie badanie wieloośrodkowe, w którym propranolol podawano w dawce 40 mg raz na dobę., podał ogólne wyniki, które potwierdzają ustalenia BHAT.
chociaż w badaniach klinicznych stosowano dawkowanie t.i.d. lub q.i.d., dane kliniczne, farmakologiczne i farmakokinetyczne stanowią rozsądną podstawę do stwierdzenia, że podawanie propranololu dwa razy na dobę powinno być odpowiednie w leczeniu pacjentów pooperacyjnych.
migrena
w 34-tygodniowym, kontrolowanym placebo, 4-okresowym badaniu krzyżowym z randomizowaną sekwencją leczenia metodą podwójnie ślepej próby, 62 pacjentów z migreną otrzymywało propranolol w dawce od 20 do 80 mg 3 lub 4 razy na dobę., Wskaźnik jednostki bólu głowy, złożony z liczby dni z bólem głowy i związanego z tym nasilenia bólu głowy, był znacznie zmniejszony u pacjentów otrzymujących propranolol w porównaniu do pacjentów otrzymujących placebo.
drżenie podstawowe
w dwutygodniowym, podwójnie zaślepionym, równoległym, kontrolowanym placebo badaniu z udziałem 9 pacjentów z drżeniem podstawowym lub rodzinnym, propranolol, w dawce zwiększonej w razie potrzeby od 40 do 80 mg t.i.d. o zmniejszonym nasileniu drżenia w porównaniu z placebo.,
przerostowe zwężenie Podaortalne
w niekontrolowanej serii 13 pacjentów z objawami 2.lub 3.klasy New York Heart Association (NYHA) i przerostowym zwężeniem podaortalnym rozpoznanym przy cewnikowaniu serca, podawano doustnie propranolol w dawce 40-80 mg trzy razy na dobę, a pacjenci byli obserwowani przez okres do 17 miesięcy. Propranolol był związany z poprawą klasy NYHA u większości pacjentów.,
Pheochromocytoma
w grupie 3 pacjentów z pheochromocytomą wydzielającą noradrenalinę, leczonych uprzednio lekami blokującymi receptory alfa-adrenergiczne (prazosyną), w okresie okołooperacyjnym stosowanie propranololu w dawkach 40-80 mg trzy razy na dobę powodowało objawową kontrolę ciśnienia tętniczego krwi.