Journal of Intensive and Critical Care (Polski)

słowa kluczowe

deksmedetomidyna; sedacja; krytycznie chorzy; wysoka dawka; bradykardia; niedociśnienie; RASS

wprowadzenie

pobudzenie i lęk u pacjentów w stanie krytycznym są związane z niepożądanymi wynikami klinicznymi, w tym zwiększonym pobytem na oddziale intensywnej terapii (OIOM), czasem trwania wentylacji mechanicznej, występowaniem zakażeń szpitalnych, oraz występowanie Autoekstubacji ., W przeszłości benzodiazepiny były najczęściej podawanymi środkami uspokajającymi. Jednak stosowanie benzodiazepin zmniejszyło się z powodu niekorzystnego profilu bezpieczeństwa, w tym związku z przedłużającym się sedacją i zwiększonym ryzykiem majaczenia . Wytyczne Society of Critical Care Medicine (SCCM) dotyczące bólu, pobudzenia i majaczenia u pacjentów z OIOM zalecają znieczulenie-najpierw sedację, a następnie środki uspokajające inne niż benzodiazepinowe, takie jak deksmedetomidyna lub propofol .,

deksmedetomidyna jest wysoce selektywnym agonistą receptorów alfa-2 i wykazuje około ośmiokrotnie większą swoistość wobec receptorów alfa-2 niż klonidyna . Deksmedetomidyna wykazuje właściwości uspokajające, przeciwbólowe i sympatykolityczne . W przeciwieństwie do innych środków uspokajających, deksmedetomidyna nie ma działania przeciwdrgawkowego, wywołuje minimalną depresję oddechową i pozwala na lekką lub umiarkowaną sedację, gdzie pacjenci są łatwo podnieceni . Najczęstszymi działaniami niepożądanymi związanymi ze stosowaniem deksmedetomidyny są niedociśnienie tętnicze i bradykardia ., Obecne zatwierdzone przez FDA dawkowanie deksmedetomidyny do sedacji OIOM obejmuje opcjonalną dawkę nasycającą 1 µg/kg mc., a następnie ciągłą infuzję przez okres do 24 godzin od 0,2 do 0,7 µg/kg mc. / godz., zwiększoną w celu osiągnięcia pożądanego poziomu sedacji.

kilka badań, w tym badania MENDS, SEDCOM i midex/PRODEX, wykazało bezpieczeństwo i skuteczność infuzji w większych dawkach do 1, 5 µg/kg mc. / godz. Ze względu na dodatkowe dane przedstawione w tych badaniach, wyższe dawki i dłuższy czas trwania leczenia w porównaniu z tymi zatwierdzonymi przez FDA dla deksmedetomidyny są obecnie stosowane w praktyce., Dane oceniające dawki większe niż 1,5 µg/kg/h są ograniczone; jednak wykorzystano dawki do 2,5 µg/kg/h . Nie ma pewności, czy większe dawki zapewniają jakiekolwiek dodatkowe korzyści, ale mogą powodować więcej działań niepożądanych. Celem tego badania było porównanie bezpieczeństwa stosowania i skuteczności deksmedetomidyny u pacjentów otrzymujących dużą dawkę (większą niż 1, 5 µg/kg mc./H) z dawką standardową (0, 2 do 1, 5 µg/kg mc./H) deksmedetomidyny.

metody

retrospektywne, kohortowe badanie przeprowadzono w 851 – łóżkowym centrum medycznym OIOM z 72 łóżkami OIOM., Raport Cerner Analytics® został wykorzystany do identyfikacji pacjentów, którzy otrzymywali deksmedetomidynę między 1 stycznia 2013 r. a 31 maja 2014 r., a następnie poddano go badaniu w celu włączenia. Szpitalna Komisja Rewizyjna zatwierdziła protokół i udzieliła zrzeczenia się akceptacji etycznej i świadomej zgody pacjenta.,

pacjenci byli włączeni, jeśli byli w wieku co najmniej 18 lat, przyjmowani lub konsultowani z lekarzem doraźnym, wentylowani mechanicznie w momencie rozpoczynania leczenia deksmedetomidyną i otrzymywali deksmedetomidynę do sedacji z docelową skalą Richmond Agitation Sedation Scale (RASS) od -2 do +1 przez co najmniej 24 godziny., Jeśli pacjenci zostali przyjęci z powodu urazu lub oparzeń; otrzymywali leki blokujące nerwowo-mięśniowe, inne niż intubacja lub znieczulenie zewnątrzoponowe/rdzeniowe, podczas otrzymywania deksmedetomidyny; otrzymywali leki wazopresyjne przez cały okres badania; zdiagnozowano aktywną chorobę neurologiczną, taką jak ciężka otępienie lub aktywne napady padaczkowe; doświadczyli odstawienia alkoholu; byli oznaczeni mcg/kg mc./godz. pacjenci byli przydzieleni do grupy SD-DEX, jeśli maksymalna dawka deksmedetomidyny otrzymywana w dowolnym momencie wynosiła od 0, 2 do 1, 5 µg/kg mc. / godz., I odwrotnie, pacjenci byli przypisywani do grupy HD-DEX, jeśli maksymalna dawka deksmedetomidyny była większa niż 1,5 µg/kg mc./h.

gromadzenie danych rozpoczęło się w momencie rozpoczęcia leczenia deksmedetomidyną w grupie SD-DEX oraz w momencie osiągnięcia dawki większej niż 1,5 µg/kg mc./h w grupie HD-DEX. Dane zebrano dla obu grup do czasu przerwania leczenia deksmedetomidyną przez co najmniej 48 godzin lub do czasu osiągnięcia okresu siedmiu dni, w zależności od tego, które zdarzenie wystąpiło wcześniej, niezależnie od modyfikacji dawkowania., Dane dotyczące pacjentów były gromadzone tylko w pierwszym cyklu stosowania deksmedetomidyny, a jakiekolwiek późniejsze stosowanie po przerwaniu leczenia trwającym dłużej niż 48 godzin nie zostało uwzględnione w badaniu. U pacjentów, którym podawano wazopresory w okresie badania, gromadzenie danych zostało przerwane po rozpoczęciu stosowania wazopresora.

głównym wynikiem była złożona częstość występowania bradykardii (częstość akcji serca poniżej 55 uderzeń / min) lub niedociśnienia (średnie ciśnienie tętnicze poniżej 60 mmHg)., Wtórnym wynikiem był odsetek czasu w docelowym RASS wynoszący od -2 do +1, obliczony jako czas spędzony w docelowym RASS podzielony przez całkowity okres badania deksmedetomidyny. Całkowity okres badania deksmedetomidyny zdefiniowano jako czas rozpoczęcia badania do czasu zakończenia gromadzenia danych. Inne wyniki kliniczne obejmowały stosowanie leków przeciwbólowych, uspokajających i przeciwpsychotycznych, czas trwania wentylacji mechanicznej, hospitalizacji i OIOM LOS oraz dyspozycję wypisu.

dla wszystkich danych nominalnych (tj. w celu porównania częstości występowania zdarzeń niepożądanych) zastosowano analizę chi-kwadrat., Dane ciągłe analizowano za pomocą testu U Manna-Whitneya (tj. proporcji czasu w docelowym RASS). Wartość p mniejsza niż 0,05 oznacza istotność statystyczną.

wyniki

łącznie 799 pacjentów poddano badaniu w celu włączenia do badania, a do badania włączono 120 pacjentów: 69 w grupie HD-DEX i 51 w grupie SD-DEX. Najczęstszą przyczyną wykluczenia z badania była nieobecność deksmedetomidyny przez co najmniej 24 godziny (n=253), brak intubacji pacjentów w czasie rozpoczynania leczenia deksmedetomidyną (n=155) oraz równoczesne stosowanie wazopresorów na początku leczenia deksmedetomidyną (N=56).,

grupy miały podobną wyjściową charakterystykę (Tabela 1). Wszystkie parametry dawkowania deksmedetomidyny były wyższe w grupie HDDEX w porównaniu do grupy SD-DEX, w tym bezwzględna różnica w średniej dawce 1 µg / kg mc. / H (Tabela 2). Duża część pacjentów w obu grupach otrzymywała opioidowe leki przeciwbólowe; jednak więcej pacjentów w grupie HD-DEX wymagało zarówno leków uspokajających, jak i przeciwpsychotycznych (Tabela 2). Pacjenci z grupy HD-DEX również mieli tendencję do przyjmowania większych dziennych dawek jednocześnie stosowanych leków, w tym opioidów, benzodiazepin i propofolu.,

Tabela 1: charakterystyka wyjściowa.

w pierwotnej analizie wyników dotyczących bezpieczeństwa, złożona częstość występowania bradykardii lub niedociśnienia nie była statystycznie różna w poszczególnych grupach; jednak w grupie SD-DEX odnotowano więcej zdarzeń niepożądanych (Tabela 3). Analiza drugorzędowego wyniku skuteczności wykazała znacznie większy udział czasu w docelowym RASS w grupie SD-DEX w porównaniu do grupy HD-DEX (p<0, 001).,

wyniki kliniczne, w tym czas trwania wentylacji mechanicznej oraz OIOM i hospital LOS, były podobne w obu grupach (Tabela 3). Dyspozycja wypisu nie różniła się statystycznie pomiędzy grupami SD-DEX i HD-Dex – odpowiednio 33% i 46% pacjentów było w domu wypisu.

dyskusja

w kilku badaniach oceniano stosowanie deksmedetomidyny w dawkach do 1,5 µg/kg mc. / godz. Zgodnie z naszą wiedzą nie przeprowadzono oceny deksmedetomidyny pod kątem sedacji u pacjentów w stanie krytycznym w celu określenia, czy dawki większe niż 1.,5 µg / kg mc. / godz. są równie bezpieczne i skuteczne, jak te wcześniej badane. Nasze badanie sugeruje, że chociaż wyższe dawki deksmedetomidyny mogą być bezpieczne, mogą nie zapewniać zwiększonego udziału czasu w docelowej sedacji w porównaniu do standardowych dawek.

wszystkie parametry dawkowania deksmedetomidyny były znacząco wyższe w grupie HD-DEX, co potwierdza znaczącą różnicę w praktykach dawkowania między grupami., Ponieważ dobieranie dawki jest często konieczne, aby utrzymać pożądaną sedację i uniknąć działań niepożądanych, oczekiwano, że średnia dawka HD-DEX będzie niższa niż dawka maksymalna, jak pokazano w tabeli 2. Maksymalne i średnie dawki deksmedetomidyny w grupie HD-DEX (odpowiednio 2,4 i 1,6 µg/kg/h) są większe niż 1,5 µg/kg/h i mieszczą się w wcześniej określonym zakresie dawkowania dla grupy HD-DEX.,

Tabela 2: podawanie leków.

Tabela 3: Wyniki.

do działań niepożądanych deksmedetomidyny należą niedociśnienie tętnicze i bradykardia; jednak zgłaszana częstość występowania tych działań była różna ze względu na różne definicje stosowane w badaniach ., Chociaż nie było to istotne statystycznie, u pacjentów z SD-DEX występowało wyższe obniżenie ciśnienia lub bradykardia niż u pacjentów z HD-DEX. Możliwe, że niższa częstość akcji serca lub ciśnienie krwi może ograniczać zdolność miareczkowania deksmedetomidyny w grupie SD-DEX do dawek większych niż 1, 5 µg/kg/h. alternatywnie, u pacjentów z grupą HD-DEX mogły wystąpić inne czynniki wpływające na ich stan hemodynamiczny, takie jak nadpobudliwe majaczenie, które mogło osłabić wpływ deksmedetomidyny na zmniejszenie częstości akcji serca lub ciśnienia krwi., Chociaż majaczenie nie było bezpośrednio oceniane w tym badaniu, pacjenci z grupy HD-DEX częściej wymagali leków przeciwpsychotycznych, co sugeruje, że majaczenie mogło być częstsze w tej grupie.

deksmedetomidyna zapewnia lekki lub umiarkowany poziom sedacji, korelujący z RASS od -2 do +1 . Inne leki uspokajające, takie jak opioidy, benzodiazepiny i propofol, zapewniają głębszy poziom sedacji, z możliwością indukowania wyników RASS do -5., Jeśli pożądany jest głębszy poziom sedacji niż RASS -2, deksmedetomidyna może nie być optymalnym wyborem środka uspokajającego i jest mało prawdopodobne, aby zapewnić dodatkowe korzyści w połączeniu z innymi lekami uspokajającymi . Potwierdzają to nasze wyniki, które pokazują, że pacjenci z grupy HD-DEX, pomimo otrzymywania większych dawek deksmedetomidyny i innych jednocześnie stosowanych środków uspokajających, spędzali mniej czasu w docelowym RASS niż pacjenci z grupy SD-DEX. Ponadto w badaniu stwierdzono wcześniej, że dawki deksmedetomidyny są większe niż 0.,7 µg / kg mc. / h nie zwiększało sedacji do docelowego stężenia RASS w porównaniu z niższymi dawkami, co sugeruje, że nawet dawki do 1, 5 µg/kg mc./ H mogą nie przynosić dodatkowych korzyści. Ponadto w niewielkim badaniu prospektywnym zaobserwowano zmienne poziomy sedacji deksmedetomidyny u pacjentów oraz zidentyfikowane czynniki, które mogą wpływać na odpowiedź pacjenta, w tym mniejsze nasilenie choroby i stosowanie leków przeciwdepresyjnych w domu . Wyniki te, w połączeniu z wynikami naszego badania, sugerują, że nie wszyscy pacjenci mogą reagować na deksmedetomidynę, a zwiększenie dawki może nie skutkować skuteczniejszą sedacją.,uważa się, że deksmedetomidyna ma korzystny wpływ na majaczenie, co wykazano w poprzednich badaniach. W badaniu SEDCOM częstość występowania delirium była mniejsza u pacjentów leczonych deksmedetomidyną niż u pacjentów leczonych midazolamem (54% vs. 76, 6%, p<0, 001). Dodatkowo, małe, otwarte badanie z udziałem pacjentów z mechaniczną wentylacją z delirium związanym z OIOM wykazało, że deksmedetomidyna znacznie skróciła czas oczekiwania na propofol, czas do ekstubacji i ICU LOS w porównaniu z haloperydolem ., Sugeruje to, że deksmedetomidyna może odgrywać rolę w leczeniu majaczenia związanego z ikrą. Istnieją dwa zaproponowane mechanizmy wyjaśniające zmniejszenie delirium po zastosowaniu deksmedetomidyny . Pierwsza teoria sugeruje, że brak działania deksmedetomidyny na receptory GABA i acetylocholiny, a także jej zdolność do naśladowania naturalnego stanu przypominającego sen, zapewniają wewnętrzne właściwości oszczędzające delirium. Druga teoria sugeruje, że zdolność deksmedetomidyny do zmniejszania zapotrzebowania na środki Gabaminergiczne, takie jak benzodiazepiny, może zmniejszyć ryzyko rozwoju majaczenia., Nasze wyniki nie potwierdzają działania oszczędzającego benzodiazepiny, jak wcześniej opisano, ponieważ duża część pacjentów wymagała jednoczesnego stosowania leków uspokajających, w tym benzodiazepin i propofolu, z większym wymaganiem obserwowanym w grupie HDDEX. Dodatkowo, więcej pacjentów z grupy HD-DEX wymagało leków przeciwpsychotycznych, co sugeruje, że podawanie deksmedetomidyny mogło nie być w stanie przezwyciężyć majaczenia.

istnieją pewne ograniczenia, które uzasadniają dyskusję., Retrospektywny projekt badania utrudnił uwzględnienie wszystkich potencjalnych zmiennych zakłócających. Niespójne metody dokumentacji podawania leków mogły spowodować rozbieżności w podawanych dawkach deksmedetomidyny w porównaniu z rzeczywistymi podanymi dawkami. Ponadto nie można było odpowiednio ocenić delirium, ponieważ w wynikach oceny OIOM (CAM-OIOM) różniła się dokumentacja metody oceny zamieszania., Ponadto nie można było określić, czy występowanie niedociśnienia lub bradykardii mogło mieć wpływ na jednoczesne podawanie leków.

podsumowując, dawki deksmedetomidyny większe niż 1, 5 µg/kg mc./H mogą być równie bezpieczne jak standardowe dawki od 0, 2 do 1, 5 µg/kg mc. / h; nie stwierdzono jednak dodatkowych korzyści w utrzymaniu docelowego poziomu sedacji. Dlatego, jeśli sedacja nie jest wystarczająco kontrolowana lub nie jest możliwe osiągnięcie docelowej sedacji po zastosowaniu deksmedetomidyny w dawkach większych niż 1.,5 µg / kg / godz., wskazane może być rozważenie alternatywnych leków uspokajających zamiast deksmedetomidyny.

1. Woods JC, Mion LC, Connor JT, Viray F, Jahan L, et al. (2004) Severe agitation among ventilated medical intensive care unit patients: frequency, characteristics and outcomes. 1066-1072.
2. Jaber S, Chanques G, Altairac C, Sebbane M, Vergne C, et al. (2005) prospektywne badanie agitacji w medyczno-chirurgicznym OIOM: częstość występowania, czynniki ryzyka i wyniki. Klatka piersiowa 128:2749-2757.,
3. Barr J, Zomorodi K, Bertaccini EJ, Shafer SL, Geller E (2001) podwójnie ślepe, randomizowane porównanie IV.lorazepamu i midazolamu w celu sedacji pacjentów z OIOM za pomocą modelu farmakologicznego. Anestezjologia 95:286-298.
4. Shafer a (1998) powikłania sedacji midazolamem na oddziale intensywnej terapii i porównanie z innymi schematami uspokajającymi. Crit Care Med 26: 947-956.
5. (2013) Clinical practice guidelines for the management of pain, agitation, and delirium in adult patients in the intensive care unit., Crit Care Med 41:263-306.
6. PrecedexTM (2012) Il: Hospira.
7. Khan ZP, Ferguson CN, Jones RM (1999)Alpha-2 and imidazoline receptor agonists. Ich rolę farmakologiczną i terapeutyczną. Anesthesia 54:146-165.
8. Bhana N, Goa KL, Mcclellan KJ (2000). Leki 59:263-268.
9. Pandharipande PP, Pun BT, Herr DL, Maze M, Girard TD, et al. (2007) Effect of sedation with deksmedetomidine vs. lorazepam on acute brain dysfunction in mechanical ventilated patients: the MENDS randomized controlled trial. JAMA 298:2644-2653.,
10. (2009) deksmedetomidyna vs midazolam dla sedacji krytycznie chorych pacjentów: randomizowane badanie. JAMA 301:489-499.
11. (2012) deksmedetomidyna vs midazolam lub propofol do sedacji podczas długotrwałej wentylacji mechanicznej: dwa randomizowane kontrolowane badania. JAMA 307:1151-1160.,
12. Venn RM, Bryant a, Hall GM, Grounds RM (2001) wpływ deksmedetomidyny na czynność kory nadnerczy oraz reakcje sercowo-naczyniowe, endokrynologiczne i zapalne u pacjentów pooperacyjnych wymagających sedacji na oddziale intensywnej terapii. Br J Anaesth 86: 650-656.
13. (2007) Effects of midazolam and deksmedetomidine on inflammatory response and gastric intramucosal pH to sepsa, in krytycznie chorzy pacjenci. Br J Anaesth 98: 550-552.,
14. Memis D, Kargi M, Sut N (2009) wpływ propofolu i deksmedetomidyny na wydalanie indocyjaniny z LIMON u pacjentów z wczesnym wstrząsem septycznym: badanie pilotażowe. J Crit Care 24: 603-608.
15. Sessler CN, Gosnell MS, Grap MJ, Brophy GM, O ' Neal PV, et al. (2002) The Richmond Agitation-Sedation Scale: validity and reliability in adult intensive care unit patients. Am J Respir Crit Care Med 166:1338-1344.
16. Jones GM, Murphy CV, Gerlach AT, Goodman EM, Pell LJ, et al., (2011) wysoka dawka deksmedetomidyny do sedacji na oddziale intensywnej terapii: ocena skuteczności klinicznej i bezpieczeństwa. Anna45:740-747.
17. Smithburger PL, Smith RB, Kane-Gill SL, Empey PE (2014) Patient predictors of Deksmedetomidine effectiveness for sedation in intensive care unit. Am J Crit Care 23:160-165.
18. Reade MC, O ' Sullivan K, Bates S, Goldsmith D, Ainslie WR, et al. (2009) deksmedetomidyna vs haloperidol in Delirious, agitated, intubated patients: a randomized open-label trial. Crit Care 13: R75.,
19. (2009) deksmedetomidyna i zmniejszenie majaczenia pooperacyjnego po operacji serca. Psychosomatyka 50:206-217.