podawanie
Streptococcus pyogenes lub betagemolityczne paciorkowce grupy a (SGA) jest najczęstszą przyczyną bakteryjnego ostrego zapalenia gardła (FA), powodując od 15 do 30% przypadków zapalenia gardła u dzieci1, będąc reszta etiologii wirusowej., W porównaniu z innymi przyczynami zapalenia gardła, rozpoznanie i leczenie AF SGA jest konieczne, aby zapobiec dalszemu rozwojowi gorączki reumatycznej i innych powikłań ropnych, takich jak ropnie okołoamillalne, ropnie pozaustrojowe, zapalenie gruczołu szyjnego, zapalenie zatok, zapalenie ucha środkowego i zapalenie wyrostka sutkowego2.
gorączka reumatyczna pozostaje głównym Nie ropnym powikłaniem AF SGA., Niedawno Światowa Organizacja Zdrowia oszacowała, że istnieje około pół miliona przypadków gorączki reumatycznej rocznie na całym świecie, przy czym kraje rozwijające się mają najwięcej afectados3.
przy wyborze leczenia FA HCV, lekarz musi wziąć pod uwagę szereg czynników, w tym skuteczność kliniczną i bakteriologiczną, łatwość przystąpienia do schematu zalecane (często w dawce dziennej, czas trwania leczenia i smak), koszt, zakres aktywności wybranego operatora i potencjalne skutki uboczne., Żadne leczenie nie niszczy SGA z gardła u 100% pacjentów, mimo że nie stwierdzono oporności na środki beta-laktamowe (penicyliny i cefalosporyny) in vitro.
preferowanym leczeniem FA SGA zalecanym przez American Academy of Pediatrics jest penicylina V oral4. Pomimo tego zalecenia smak tego antybiotyku w roztworze nie jest dobrze tolerowany. Powszechnie akceptowaną i często stosowaną alternatywą jest amoksycylina, najczęściej stosowana do lepszego przyjmowania doustnej zawiesiny tego antybiotyku.,
badania nad leczeniem AF SGA amoksycyliną wzrosły w ostatnich latach i wykazały skuteczność podobną do penicyliny. Istnieją nawet badania, z pewnymi ograniczeniami metodologicznymi, które wykazują wyższą skuteczność kliniczną i mikrobiologiczną na korzyść amoksycylina5–7. W jednym z nich stwierdzono lepsze dopasowanie terapeutyczne do amoksycyliny w porównaniu z penicyliną V7.
dozologia powszechnie stosowana z amoksycyliną wynosi 25-40 mg/kg i jest podawana codziennie co 8-12 godzin przez 10 dni8., Zakres przestrzegania tych wytycznych, choć nieznany, może nie być dokładnie przestrzegany, ponieważ objawy ustępują we wczesnych dniach. Jednym z prostych sposobów poprawy zgodności terapeutycznej tego modelu byłoby podawanie amoksycyliny raz dziennie.
w 2009 r.Czerwona Księga Amerykańskiej Akademii Pediatrii wspomina o wstępnych badaniach wykazujących, że amoksycylina podawana 1 raz dziennie przez 10 dni jest tak samo skuteczna jak penicylina V (3 razy dziennie przez 10 dni)4., W 2010 r.American Heart Association po raz pierwszy włączyło do swoich wytycznych podawanie amoksycyliny 1 raz dziennie w leczeniu AF za pomocą SGA, pomimo braku systematycznych przeglądów (RS) opublikowanych do tej pory na temat skuteczności tej pozologii9.,
cele
głównym celem niniejszego badania jest ustalenie, czy Amoksycylina w FA SGA podawana raz na dobę jest nie niższa niż inne dawki tego samego antybiotyku (co 8-12 godzin), czy nie niższa niż penicylina V podawana co 8-12 godzin w celu osiągnięcia eradykacji mikrobiologicznej 14-21 dni po rozpoczęciu leczenia. Jako drugorzędne cele oceniono częstość występowania działań niepożądanych i nawrotów klinicznych.,
materiał i metody
kryteria przeglądu badań do przeglądu były następujące:
- –
rodzaje badań: kontrolowane badania kliniczne z randomizowaną dystrybucją porównujące amoksycylinę podawaną raz na dobę z tym samym antybiotykiem podawanym co 8-12 godzin lub z penicyliną V podawaną co 8-12 godzin. Ich funkcje opisano w tabeli 1.
Tabela 1.,Liczba dawek/dzieńOgólne, mg/dzień Liczba podmiotów rama Pacjentów z wadliwego leczenia 14-21 dni Rezygnacja z leczenia (%) procent Różnicy odmowy leczenia Shvartzmann et al10, Izrael 1 > 3 AmoxicilinaPenicilina V 13 lub 4 50 mg/kg/día250 mg/dawkę (750-1.,000 mg/día) 7582 05 0% 6% -0,06 Feder et al11, EstadosUnidos 3 3-18 AmoxicilinaPenicilina V 13 750 mg/día250 mg/dosis (750 mg/día) 7973 48 5% 11% 0,6 Clegg et Al12, estadosunidos 3 3-18 Amoxicilina 1 40 kg: 1.,000 mg/día 294 59 20% 0,45 Amoxicilina 2 40 kg: 500 mg/dosis (1.000 mg/día) 296 46 15% Lennon et al13, NuevaZelanda 3 5-12 AmoxicilinaPenicilina V 12 30 kg: 1.500 mg/día 20 kg: 500 mg/dosis (1.,000 mg/dzień) 155162 2019 12% 11% 0,65 - –
Typ uczestników: dzieci w wieku poniżej 15 lat z rozpoznaniem ” FA SGA udowodniono poprzez hodowlę orofaríngeo dodatnią.
- –
Typ wskaźników: główny wskaźnik: liczba i odsetek uczestników, z uprawą faríngeo dodatni (tego samego typu Streptococcus i/lub innego typu), na 14-21 dni kalendarzowych od interwencji., Wskaźniki wtórne: liczba i odsetek nawrotów (u pacjentów z dodatnią kulturą tego samego serotypu po poprzednim ujemnym rozmazie gardła) po 14-21 dniach; liczba i odsetek uczestników z kliniczną uporczywością lub nawrotem (brak zniknięcia objawów AF z powodu GHS lub ich ponowne pojawienie się pod koniec leczenia) w okresie leczenia i 14-21 dni po rozpoczęciu leczenia oraz liczba i odsetek uczestników, którzy mieli niekorzystne skutki w okresie,
strategia wyszukiwania w celu identyfikacji badań
wyszukiwanie przeprowadzono bez ograniczeń językowych i czasowych., Według stanu na październik 2010 roku wszystkie odzyskania przedmiotów отслеживались za pomocą następujących środków: метапускаторы: baza danych TRIP; bazy danych: Central, EMBASE i Medline przez interfejs PubMed; Google Scholar; stosowane terminy deskryptorów: pharyngitis, Streptococcus pyogenes, tonsillitis, amoxicillin, penicillin V, drug therapy, przeciwzakaźne agents, randomized controlled trials as topic, randomized controlled trial, dziecko, preschool, infant i nie wiem, jak to zrobić.,
z artykułów, które ostatecznie zostały wyodrębnione, ich Bibliografia została zmieniona w celu uzyskania dalszych interesujących badań.
metody przeglądówwybór badawczy
dwóch autorów(JCB i ELS) zrewidowało odniesienia do wyodrębnionych badań, badając ich tytuł i streszczenie. Z tych badań, które uznano za interesujące, uzyskano pełny artykuł. W przypadku rozbieżności osiągnięto konsensus.
proces selekcji badań opisano na rycinie 1. Spełnili kryteria wyboru 4 randomizowanych badań klinicznych10-13.,
rys. 1.schemat procesu doboru towarów.
(0,1 MB).ekstrakcja danych i ocena jakości metodycznego
Po wyborze badań, dwóch badaczy (EFG) i RCM) Uzyskane dane samodzielnie. W przypadku rozbieżności osiągnięto konsensus, aw przypadku zachowania rozbieżności trzeci badacz (JCB lub ELS) został poinstruowany, aby podjąć ostateczną decyzję.,je nowych nabytków (uczestnicy z pozytywną kulturą dla innego serotypu po 1-6 dniach, 14-21 dniach, 24-36 dniach i 38-45 dniach po rozpoczęciu interwencji), liczba i odsetek uczestników z uporczywym lub klinicznym nawrotem (brak zniknięcia objawów i objawów paciorkowca gardła lub ich ponowne pojawienie się pod koniec leczenia) w okresie leczenia oraz 14-21 dni i 24-35 dni po rozpoczęciu leczenia oraz liczba i odsetek uczestników, którzy mieli niekorzystne skutki w okresie lub placebo.,
dwóch innych badaczy (DPF i JSP) niezależnie oceniło jakość metodologiczną, wykorzystując do tego celu skalę Jadad14. W przypadku rozbieżności między dwoma recenzentami odpowiedzialnymi za podjęcie ostatecznej decyzji osiągnięto konsensus.
analiza statystyczna
wyniki badań połączono przez obliczenie globalnego połączonego oszacowania różnicy ryzyka (DR) obliczonego metodą odwrotnej wariancji przy użyciu modelu efektów stałych lub losowych w funkcji braku lub obecności niejednorodności statystycznej., Obecność heterogeniczności oceniano za pomocą testu Q Cochrane (wartość p
0,1 wskazuje na obecność heterogeniczności) i za pomocą testu I2. Możliwą obecność stronniczości publikacji zbadano metodą Begga. Oceniana hipoteza polegała na braku niższości amoksycyliny podawanej raz dziennie w porównaniu z innymi pozologiami lub innymi antybiotykami podawanymi z innymi pozologiami (co 8-12 godzin). Zakładano, że marża bez niższości wyniesie 10% (górna granica 95% CI dla DR poniżej 10%)12,13.,Uzyskano wyniki
73 odniesień bibliograficznych (ryc. 1). spośród nich 68 zostało wykluczonych z powodu niezgodności projektu z randomizowanym badaniem klinicznym. Cztery spełniły kryteria selekcji (całkowita liczba uczestników: 1.216)10-13. Badanie kliniczne Пичичеро itp. 15 było możliwe, ponieważ w ich badaniu użyto preparat amoksycyliny przedłużone uwalnianie, nie jest sprzedawany i nie porównywalne z фармакодинамическим cech z Amoksycylina, używanych w zawartych испытаниях10-13. Jego cechy opisano w tabeli 1.,
średni wynik jakości wszystkich badań wynosił 3 w trzech badaniach10-13, z maksymalnym wynikiem 5.spośród 4 badań 3 odpowiednio opisują przyczyny porzucenia pacjenta w badaniu ogólnym. Prawie wszyscy pacjenci, którzy wycofali się z badań, zrobili to, ponieważ SGA nie została wyizolowana w początkowej hodowli gardła.
w trzech badaniach wykorzystano różne systemy do pomiaru zgodności terapeutycznej11-13., Feder at al11 zmierzył obecność antybiotyku w moczu w siódmym dniu rozpoczęcia badania, nie stwierdzając u autorów różnic w odsetkach zgodności między grupami porównawczymi (wartości procentowe nie są pokazane). Clegg i al12 mierzyli zgodność, zwracając rodzicom codzienną rejestrację objawów i liczbę opakowań leków podczas drugiej wizyty kontrolnej (14-21 dni później)., Dzienniki zwróciło 92% rodziców, których dziecko otrzymywało dawkę antybiotyku co 24 godziny, a 91% tych, którzy otrzymywali ją co 12 godzin. 84 i 86% dzieci w obu grupach otrzymało zaplanowane dawki (dane są odejmowane od liczby zwróconych opakowań). Lennon i współautorzy al13 zmierzyli adhezję do leczenia na podstawie liczby opakowań leków zwróconych pod koniec leczenia (10 dni). 97% dzieci przypisanych do grupy amoksycyliny i 98% dzieci przypisanych do grupy penicyliny otrzymało ≥ 80% planowanych dawek.,
średnia dawka stosowana była 750mg amoksycyliny na dobę i porównano trzy badania, penicylinę V, aw innym amoksycyliny podawanej dwa razy na dobę.
rys. 2.wszelkie pozytywne siew na 14-21 dni Śledzenia. Porównanie obu rodzajów pozologii (model efektów losowych).
(0,24 MB).
3.,pozytywna hodowla tego samego serotypu po 14-21 dniach obserwacji. Porównanie tych dwóch rodzajów dawkowanie (model efektów stałych).
(0,19 MB).
4.skutki uboczne obu rodzajów dawkowania.
(0,19 MB).niewielka liczba badań, w tym nie pozwalała na określenie obecności błędu systematycznego.,
dyskusja
wyniki tego RS pokazują, że amoksycylina podawana 1 raz dziennie przez 10 dni nie jest gorsza od 2 rodzajów pozologii: amoksycyliny (2 razy dziennie) lub penicyliny V (2-4 razy dziennie) w leczeniu AF SGA.
wszystkie badania kliniczne uwzględnione w tym RS przeprowadzono w warunkach ambulatoryjnych i obejmowały dzieci w wieku powyżej trzech lat, z wyjątkiem jednego badania (Shwartzman i al10), które obejmowało niektórych pacjentów w wieku powyżej 20 lat (22 ze 157 uczestników, 14% całkowitej próby)., Należy zauważyć, że badanie Lennona i wsp. 13 obejmowało dzieci w wieku od 5 do 12 lat, w przeciwieństwie do pozostałych, które obejmowały również dzieci w wieku od 3 do 5 lat i powyżej 12 lat10–12 (górna granica wynosiła 18 lat, z wyjątkiem, o którym już wspomniano w badaniu Schwartzmana i wsp.10) (Tabela 1). aby zostać włączonym do badania, uczestnicy wszystkich 4 badań musieli mieć objawy przedmiotowe i podmiotowe zgodne z AF (we wszystkich czterech badaniach pacjenci musieli mieć co najmniej następujące ogólne dane kliniczne: gorączkę, wysięk gardła, bolesne adenopatie i ból gardła)., We wszystkich badaniach czas trwania interwencji w grupach porównawczych wynosił 10 dni.
we wszystkich badaniach11–13 z wyjątkiem jednego (Shwartzman i al10) badacze mierzyli zgodność terapeutyczną różnymi metodami, co ogólnie można uznać za bardzo wysokie zarówno w grupie leczonej amoksycyliną raz dziennie, jak i w grupie leczonej innymi antybiotykami i/lub pozologią co 6, 8 lub 12 godzin., Wysoka zgodność obserwowana w obu grupach, a zwłaszcza wśród dzieci leczonych antybiotykiem co 6, 8 lub 12 godzin, może być związana z udziałem w badaniach klinicznych, co może bardziej „motywować” rodziców do przestrzegania przepisanej pozologii. Wiadomo, że udział w badaniu może zmienić zachowanie ludzi zarówno w grupie badawczej, jak i kontrolnej, czyniąc je bardziej wykonawczymi, co nazywa się efektem głogu 16.,
pozytywne hodowle dla dowolnego rodzaju paciorkowca (w tym zachowanie tego samego serotypu na początku leczenia lub nabycie nowego serotypu) 14-21 dni po rozpoczęciu leczenia były podobne dla wszystkich trzech rodzajów pozologii (ryc. 2). chociaż wiąże się to z nabyciem nowego serotypu, wyniki amoksycyliny raz dziennie nie są niższe niż w przypadku innych postologii.,
niewydolność bakteriologiczna (dodatnia hodowla tego samego serotypu paciorkowca po 14-21 dniach) różnych postologii analizowano w dwóch postaciach: według protokołu i zamiaru leczenia. Analizy te można było przeprowadzić w 3 badaniach i stwierdzono, że górna granica 95% CI połączonego efektu nie przekracza 10% w obu typach testów (ryc. 2 i 3). Ponadto należy zauważyć, że odsetek nawrotów klinicznych po 10-21 dniach ocenianych w dwóch badaniach również okazał się podobny.,
bez wątpienia dawkowanie dowolnego środka przeciwdrobnoustrojowego raz dziennie jest jednym ze sposobów poprawy zgodności terapeutycznej wielu patologii zakaźnych. W przypadku zapalenia gardła SGA amoksycylina nie jest pierwszym antybiotykiem, który z czasem zmienił się z podawania 3 razy dziennie na 1 lub 2 razy dziennie. Przed amoksycyliną penicylinę V podawano 3 lub 4 razy dziennie w celu leczenia AF za pomocą SGA., Następnie wykazano podobną skuteczność z 2 narządami w día17,18, ale dawkowanie raz na dobę nie został przyjęty przy podawaniu starszych recaídas19,20. Następnie, cefdinir i okazał się skuteczny zarówno po wstrzyknięciu 2 razy 1 raz dziennie, zapalenie gardła przez SGA21-23. Inne antybiotyki, takie jak azitromicina24, cefadroxilo25 i cefixima26, 27, okazały się skuteczne w dawkowaniu raz na dobę i zostały zatwierdzone przez FDA do leczenia FA SGA1., Jednak pomimo faktu, że cefalosporyny 28 i makrolidy 29 mają wyższą skuteczność bakteriologiczną, nie są leczeniem pierwszego rzutu ze względu na ich szerokie spektrum terapeutyczne i wysoki odsetek generowanych przez nie oporności8. Osiągnięcie hipotetycznej prezentacji amoksycyliny o opóźnionym uwalnianiu może ułatwić przestrzeganie leczenia., Al15 badali skuteczność leku amoksycyliny o powolnym uwalnianiu w porównaniu z penicyliną V podawaną 4 razy dziennie, uzyskując niższe wartości procentowe eradykacji bakteriologicznej niż te wymienione w badaniach objętych niniejszym przeglądem przy użyciu konwencjonalnej amoksycyliny. Prawdopodobnie zmiany farmakodynamiczne wprowadzone do prezentacji amoksycyliny stosowanej przez Picichero i współpracowników, paradoksalnie, doprowadziły do zmniejszenia jej skuteczności eliminacyjnej.,
amoksycylina ma szerszy zakres antybiotyków niż penicylina, a jej wchłanianie jelitowe jest lepsze, ponieważ nie jest modyfikowane przez pokarm30. Początkowo podawano go również 3 razy dziennie 31, a następnie okazało się równie skuteczne dwa razy dziennie 32. Wyniki niniejszego RS sugerują, że podawanie amoksycyliny raz dziennie ma podobną skuteczność z innymi pozologiami (ryc. 2), a także popiera hipotezę o niższości, którą niektóre badania kliniczne już zaproponowały 12, 13.,
amoksycylina podawana raz dziennie okazała się skuteczna w tej patologii. W przypadku zapalenia ucha środkowego przeprowadzono również badania z wykorzystaniem tej pozy, ale niedawna metaanaliza wykazała, że nie ma wystarczających dowodów, aby zalecić tę pozę w porównaniu z innymi pozami33.
pozostaje do ustalenia, czy krótsze zalecenia dotyczące amoksycyliny (6-7 dni) będą tak samo skuteczne jak podawanie w ciągu 10 dni, ponieważ w literaturze istnieje tylko jedno badanie porównujące te 2 pajęcze7.,
działania niepożądane opisane we wszystkich 3 schematach były podobne wśród grup porównawczych, z których główne to ból brzucha, biegunka, nudności, wymioty i niespecyficzna wysypka. Pomimo jednorazowego podania całej wymaganej dawki w ciągu dnia, działania niepożądane ze strony przewodu pokarmowego nie wzrosły.
Ten RS ma pewne ograniczenia, które należy skomentować. Liczba zrekonstruowanych badań była niewielka, aw 3 porównano ją z penicyliną V (tylko jedno badanie porównało dwie różne pozologie amoksycyliny)., Istnieją jednak badania kliniczne wykazujące podobną skuteczność obu antybiotyków z tymi samymi pozologiami w leczeniu AF za pomocą SGA. Dodatkowym ograniczeniem jest to, że nie ma sposobu, aby dowiedzieć się, czy u niektórych pacjentów leczono pacjentów z wirusowym AF, którzy byli nosicielami SGA. Fakt ten może być ważny, ponieważ wiadomo, że większość FA ma etiologię wirusową., Wskazane byłoby przeprowadzenie przyszłych badań klinicznych, takich jak te tutaj uwzględnione, które mogłyby wyraźnie odróżnić, stosując szybkie metody dostępne w poradniach pediatrycznych, etiologię wirusową lub brak AF. Jakość metodologiczną badań klinicznych zawartych w tym przeglądzie można uznać za dobrą (3 badania z wynikiem Jadad ≥ 3) (Tabela 1). Badanie Schwartzmana i in. al10 było tym, które wykazało niższy wynik (1 punkt)., Wpływ wyników tego badania na globalne połączone oceny przeprowadzonej metaanalizy należy uznać za niski, ponieważ było to również badanie z mniejszą liczbą uczestników (157 z 1314 pacjentów włączonych do tego stwardnienia rozsianego). Z drugiej strony kierunek wyników tego badania był taki sam jak w bardziej metodologicznych cechach11–13.
jeśli chodzi o możliwość stronniczości publikacji, niewielka liczba zlokalizowanych RCT utrudnia ich ocenę., Należy jednak przypomnieć, że to uprzedzenie jest zwykle obecne w lokalizacji RCT korzystnych dla określonej interwencji, co nie jest prawdą w przypadku badań objętych niniejszym przeglądem34.
jako wniosek i biorąc pod uwagę wyniki obecnego SM, pacjenci z AF SGA mogą być zachęcani do rozpoczęcia leczenia amoksycyliną podawaną w pojedynczej dawce dziennej przez 10 dni w dawkach stosowanych w włączonych badaniach klinicznych.,
chociaż penicylina jest jedynym środkiem przeciwdrobnoustrojowym, który okazał się skuteczny w zmniejszaniu częstości występowania gorączki reumatycznej35, 36, amoksycylina może również odgrywać tę rolę ze względu na wysoki odsetek bakteriologicznego eradykacji gardła, chociaż hipotezę tę należy potwierdzić, szczególnie w krajach rozwijających się, w których odnotowano większą częstość występowania tej choroby., W tych krajach pomocne może być również domięśniowe podawanie penicyliny benzatyny, co może być interesujące w przeprowadzeniu badań porównujących oba schematy leczenia w tych krajach, określając ich skuteczność i opłacalność.
bardzo ważne jest rozróżnienie FA według SGA i fa etiologii wirusowej w obliczu podania antybiotyku lub wyłącznie leczenia objawowego., Należy pamiętać, że AF jest jedną z najczęstszych przyczyn przepisywania antybiotyków u dzieci i że jego szerokie i nieuzasadnione podawanie może mieć niekorzystne skutki, takie jak problemy żołądkowo-jelitowe lub pojawienie się egzantemów skórnych w przypadku AF wtórnego do mononukleozy zakaźnej. Aby uniknąć tych potencjalnych problemów, konieczne jest posiadanie zarówno szybkich testów przesiewowych w kierunku antygenu paciorkowcowego w Poradni Pediatrycznej podstawowej opieki zdrowotnej, jak i Szpitalnych Oddziałów Ratunkowych., W przypadku, gdy taki test okaże się pozytywny dla SGA, wyniki obecnego RS pokazują, że podawanie amoksycyliny raz dziennie nie jest gorsze od innych dawek tego samego antybiotyku lub penicyliny V co 6, 8 lub 12 godzin. W przypadku negatywu należy wybrać leczenie objawowe lekami antytermicznymi.
konflikt interesów
autorzy oświadczają, że nie mają konfliktu interesów.
- –