w wieku 14 lat Griffith zaczął spotykać się z 22-letnim aktorem Donem Johnsonem. Wystąpił wraz z matką w eksperymencie Harrad. Griffith był statystą. W 1976 wzięli sześciomiesięczny ślub., Tatum O ' Neal powiedziała w swojej autobiografii z 2004 roku, że mniej więcej w tym czasie, ona (wtedy 12) i Griffith (wtedy 18) byli w orgii napędzanej opium w paryskim pokoju hotelowym.
we wrześniu 1981 roku Griffith poślubiła Stevena Bauera. Był jej współproducentem w filmie „teraz jest w wojsku”. Mają syna, Aleksandra, urodzonego 22 sierpnia 1985 roku. Para rozwiodła się w 1987 roku. Griffith powiedziała później, że miała problemy z kokainą i alkoholem po rozwodzie z Bauerem. „To, co zrobiłem, to piłem się, aby spać w nocy” – powiedziała. „Gdybym nie była z kimś, byłabym nieszczęśliwą dziewczyną.”
zgłosiła się na odwyk w 1988 roku., W tym czasie wróciła do Johnsona, wytrzeźwiała i zaszła w ciążę. Pobrali się ponownie w czerwcu 1989 roku. Ich córka, Dakota Johnson, urodziła się 4 października 1989 roku. Rozstali się w czerwcu 1994 roku. Rozwiedli się w 1996 roku.
Griffith i Antonio Banderas rozpoczęli związek w maju 1995 roku, kiedy zaczęli kręcić dwa Much. Para jest zamężna od 14 maja 1996 roku. Ich córka, Stella del Carmen Banderas Griffith, urodziła się 24 września 1996 roku. Istnieją doniesienia o kłopotach w małżeństwie z powodu bliskości Antonia z indyjską aktorką Malliką Sherawat., W czerwcu 2014 Griffith i Banderas oświadczyli, że zamierzają się rozwieść. Rozwód został sfinalizowany w 2015 roku.
jej ojciec, Peter Griffith, zmarł w wieku 67 lat 14 maja 2001 roku.
W 2000 przeszła na odwyk z powodu uzależnienia od leków przeciwbólowych. W sierpniu 2009 powróciła na odwyk z powodu problemów z nadużywaniem substancji. Odeszła trzy miesiące później, a w grudniu 2009 przeszła operację na raka skóry.