Kiedy Nat i jego młodszy brat Alex byli maluchami, wstali z wanny krzycząc: „we' re the naked brothers band!”Ich ojciec opowiada, że Nat nauczył się grać na fortepianie akordy durowe i molowe, gdy miał cztery lata. Jak wspomina jego ojciec: „zapytałem go: jak się ich nauczyłeś? Powiedział: „Tato, są tutaj. Powiedziałem: „Co to za akordy? Powiedział: „to są moje dumne akordy.”W wieku pięciu lat Wolff zaczął pisać własne piosenki, a zanim był w przedszkolu, wraz z najlepszymi przyjaciółmi założył zespół The Silver Boulders.,
Nat po raz pierwszy zwrócił na siebie uwagę po zamachach z 11 września, kiedy zorganizował przyjęcie urodzinowe przed swoim mieszkaniem, gdzie wykonał swoją kompozycję zatytułowaną „Strażacy”. Koncert charytatywny okazał się sukcesem; zebrał ponad 46 000 dolarów i został przekazany dzieciom 18 Oddziału Straży Pożarnej w Nowym Jorku. Alex ostatecznie dołączył do zespołu jako perkusista; obaj chłopcy zostali ośmieleni przez Beatlesów. Kiedy Wolff był młody, na drzwiach swojej sypialni umieszczał znaki: „chcę być aktorem dziecięcym!,”Na początku jego matka odmówiła, ponieważ nie chciała, aby jej dzieci były wystawione na gwiazdorstwo, gdy były młode. W rezultacie Draper postanowił uspokoić Nat, pozwalając mu nakręcić swój własny sitcom „nie jedz z mojego talerza”.
Wolff na Międzynarodowym Festiwalu Filmowym w Toronto w 2011 roku
rozpoczął karierę aktorską Off-Broadwayu niewielką rolą w sztuce matki Getting Into Heaven (2003) oraz w Off-broadwayowskiej produkcji Heartbeat to Bagdad (2004). Flea Theater., W wieku dziewięciu lat zdobył uznanie za rolę w filmie komediowym The Naked Brothers Band: The Movie z 2005 roku, który został napisany i wyreżyserowany przez jego matkę, a także otrzymał Nagrodę Publiczności za film familijny na Hamptons International Film Festival. Film został kupiony przez Nickelodeon jako pilot serialu telewizyjnego o tej samej nazwie (2007-2009), który został stworzony, napisany, wyprodukowany i wyreżyserowany przez jego matkę, podczas gdy jego ojciec grał i produkował i nadzorował muzykę., Co więcej, młodszy brat Nat był obecny w obsadzie zespołu, a także napisał i wykonał muzykę.
serial zdobył jedną nagrodę BMI Cable Award za skomponowanie muzyki do serialu, a także dwie nominacje do Young Artist Award i jedną nominację KCA dla najlepszego aktora telewizyjnego. Serial wyprodukował dwa albumy soundtrackowe, a singiel „Crazy Car” osiągnął #83 miejsce na liście Top 100 Billboard Charts. Wolff, który miał sześć lat, kiedy napisał piosenkę, jest uważany za najmłodszą osobę, która skomponowała piosenkę na listach przebojów Billboardu., Jego niepublikowana piosenka „Yes We Can”, na cześć prezydenta Baracka Obamy, została usłyszana przez prezydenta i jego dwie córki, które ją lubiły i nazwały go. Przed spotkaniem Nat miał okazję spotkać się z Obamą, który zachęcił go do napisania kompozycji.
Inne filmy Wolffa to: specjalny Pan Troop Mom (2009), komedia romantyczna Sylwester (2011) oraz niezależny komediodramat Peace, Love & niezrozumienie (2011). W 2010 roku zagrał w sztuce swojego brata What Woody Do? w Flea Theater., W 2013 roku wystąpił w komedii „wstęp” (2013), „Palo Alto” (2013) i filmie komediowym „zachowując się źle” (2014). W tym samym roku za drugoplanową rolę w dramacie The Fault in Our Stars zdobył dwie nagrody Teen Choice Awards w kategoriach Choice Movie: Scene Stealer i Choice Movie: Chemistry.
Główną rolę zagrał Quentin ” Q ” Jacobsen, nastoletni chłopak zakochany w Sąsiadce (zagrał Cara Delevingne)., Pisząc dla Variety, krytyk Justin Chang stwierdził: „Wolff, który jest obecny w prawie każdej scenie, udaje się utrzymać centrum jako młody człowiek, który nie jest zbyt zaniepokojony ani wyróżnianiem się, ani dopasowywaniem się do siebie, a jego zachowanie często może być tak samo niepewne, jak impulsywne.”Zagra w off-Broadwayowskim wznowieniu sztuki sama Sheparda Buried Child z Edem Harrisem i Taissą Farmigą. Produkcja planowana jest na okres od 2 lutego do 13 marca 2016 roku.
w 2017 roku Wolff zagrał w Death Note, filmie Netflix opartym na mandze o tym samym tytule i komedii romantycznej Home Again., W 2018 roku wystąpił w niezależnym thrillerze Rosy w reżyserii Jess Bonda oraz dramacie Stella ' s Last Weekend w reżyserii jego matki Polly Draper. W 2019 roku wystąpił w Good Posture w reżyserii Dolly Wells, a w 2020 roku w Mortal w reżyserii André Øvredala.