PMC (Polski)

podophyllotoxin 0.,05% roztwór lub żel i 0,15% krem (Stopień a). Podophyllotoxin jest oczyszczonym ekstraktem z rośliny podophyllum, który wiąże się z mikrotubulami komórkowymi, hamuje podział mitotyczny i wywołuje martwicę brodawek, która trwa maksymalnie 3 do 5 dni po podaniu. Płytkie nadżerki występują jako zmiany nekrotyzują i goją się w ciągu kilku dni.Ta opcja leczenia jest ogólnie uważana za bezpieczną, skuteczną i może być stosowana samodzielnie. Podofilotoksyna jest dostępna w postaci roztworu, kremu lub żelu i musi być stosowana dwa razy na dobę przez trzy kolejne dni w tygodniu, maksymalnie przez cztery tygodnie., Zazwyczaj roztwór jest zalecany w przypadku zmian w prąciu, natomiast preparaty kremowe lub żelowe uważa się za wygodniejsze do stosowania w przypadku zmian w obrębie odbytu lub pochwy.35

randomizowane, kontrolowane placebo badania wykazały skuteczność klirensu wynoszącą od 45 do 77%.36,37 Podofilotoksyna jest również związana z częstością nawrotów tak niskich, jak 38 procent.Brodawki, które nie ustąpiły po czterech kursach, należy leczyć alternatywnymi środkami., Działania niepożądane wydają się być dość powszechne, zwłaszcza w pierwszym cyklu leczenia i obejmują ból, stan zapalny, nadżerki, pieczenie lub swędzenie w miejscu podania. Często uważa się, że są one wynikiem nadmiernego leczenia ze strony pacjenta.Pomimo znacznie bezpiecznego profilu leku, podofilotoksyna nie została jeszcze dokładnie zbadana pod kątem teratogenności i nie jest zalecana do stosowania w okresie ciąży.Imikwimod 5% w kremie (Stopień a)., Imikwimod (imidazochinolinamina) w kremie 5% jest miejscowo stosowanym przez pacjenta środkiem immunomodulującym, który po raz pierwszy otrzymał wskazania do leczenia zewnętrznego CA w 1997 roku. Od tego czasu stosuje się go w leczeniu różnych chorób skóry, w tym raka podstawnokomórkowego i rogowacenia słonecznego.Chociaż dokładny mechanizm działania imikwimodu pozostaje niejasny, uważa się, że imikwimod aktywuje komórki odpornościowe poprzez wiązanie się z błonowym receptorem toll-like.,7 prowadzi to do wydzielania wielu cytokin, takich jak interferon-α, interleukina-6 i czynnik martwicy nowotworu-α, które są krytyczne w indukcji odpowiedzi zapalnej promującej klirens brodawek.Ponadto u pacjentów leczonych imikwimodem wykazano zmniejszenie miana wirusa mierzone za pomocą DNA HPV, zmniejszenie ekspresji kwasu rybonukleinowego (mRNA) dla markerów proliferacji keratynocytów oraz zwiększenie ekspresji mRNA dla markerów supresji guza.W leczeniu CA imikwimod stosuje się przed snem trzy razy w tygodniu przez okres do 16 tygodni., Często spotykane miejscowe działania niepożądane zapalne, takie jak swędzenie, rumień, pieczenie, podrażnienie, tkliwość, owrzodzenia i ból, były długotrwałymi problemami z kremem 5%. Sporadycznie, pacjenci mogą wystąpić ogólnoustrojowe skutki uboczne bóle głowy, bóle mięśni, zmęczenie i ogólne złe samopoczucie.

w głównym badaniu klinicznym klirens brodawek uzyskano u 56% pacjentów. Więcej kobiet (77%) niż mężczyzn (40%) oczyściło brodawki, a badana populacja mężczyzn składała się głównie z mężczyzn obrzezanych., Mediana czasu do klirensu u kobiet była krótsza (8 tygodni) niż u mężczyzn (12 tygodni). Stwierdzono niski współczynnik nawrotów (13%).Chociaż w wielu badaniach klinicznych potwierdzono skuteczność i bezpieczeństwo aktualnie wskazanego schematu dawkowania imikwimodu w kremie 5% dla CA, Długotrwały czas trwania leczenia i sporadyczna częstość jego występowania mogą wpływać na zgodność pacjenta z zaleceniami. Opublikowano tylko jedno badanie dotyczące odpowiedzi na leczenie, w którym oceniano dobowy schemat leczenia imikwimodem w kremie 5%, z wynikami wykazującymi słabą tolerancję pacjenta na ciężkie miejscowe działania niepożądane związane ze stanem zapalnym., Spośród 64 pacjentów włączonych do tego badania, 13 zostało wycofanych przed jego zakończeniem.Imikwimod 3, 75% śmietana (Stopień a). Ostatnio FDA zatwierdziła stosowanie 3,75% preparatu miejscowego imikwimodu w kremie do leczenia EGW.W dwóch badaniach III Fazy z podwójnie ślepą próbą, kontrolowanych placebo wykazano, że imikwimod 3, 75% jest istotnie skuteczniejszy niż placebo, osiągając klirens 33% w ocenie protokołu i klirens 28% w badaniu z zamiarem leczenia., Ponadto, częstość nawrotów była stosunkowo niska, do 85% pacjentów uzyskało całkowity klirens w 12-tygodniowej ocenie kontrolnej.48

podstawowe wskaźniki utwardzania dla preparatu 3,75% nie są tak wysokie, jak odpowiednik 5%; uważa się jednak, że nowszy produkt ma kilka znaczących korzyści w odniesieniu do zgodności pacjenta. Co ważne, schemat leczenia 3,75% imikwimodem jest znacznie krótszy, a codzienne stosowanie leku jest wymagane przez maksymalnie osiem tygodni. Dodatkowo 3.,Uważa się, że krem 75% ma znacznie mniej agresywny profil skutków ubocznych z głównymi dolegliwościami, w tym swędzeniem, pieczeniem lub bólem w miejscu aplikacji. W przeciwieństwie do kremu 5%, żadne objawy ogólnoustrojowe nie zostały jeszcze związane z terapią.

Sinecatechins 15% maść (Stopień a). Sinecatechins jest ekstrakt botaniczny zatwierdzony w 2006 przez United States Food and Drug Administration (FDA) do leczenia brodawek narządów płciowych, co czyni go pierwszym Botanicznym oficjalnie otrzymać zatwierdzenie Medyczne.,Substancją czynną jest ekstrakt z zielonej herbaty zawierający sinekatechiny, który uważa się, że ma działanie przeciwutleniające, przeciwwirusowe i przeciwnowotworowe. Chociaż dokładny mechanizm działania pozostaje niejasny, uważa się, że sinekatechiny modulują odpowiedź zapalną poprzez hamowanie czynników transkrypcyjnych AP – 1 i NF-kB, z których oba są indukowane przez reaktywne formy tlenu.Wykazano również, że zmniejszają one ekspresję cyklooksygenazy-2, co jest związane z aktywacją układu prostaglandyn E2 i późniejszą dysplazją nabłonkową.,51

Sinecatechins 15% krem nakłada się miejscowo na brodawki trzy razy dziennie przez okres do czterech miesięcy. Zazwyczaj, jeśli poprawa nie jest postrzegana w ciągu kilku tygodni, leczenie jest zatrzymany i inna opcja jest wypróbowany. Kilka randomizowanych, podwójnie zaślepionych, kontrolowanych placebo badań wykazało, że sinekatechiny są znacznie bardziej skuteczne niż placebo w leczeniu brodawek narządów płciowych, z klirensem aż 58 procent. Wskaźniki nawrotów są również stosunkowo niskie, w zakresie od 6 do 9 procent w 12 tygodni obserwacji.,51

ten ekstrakt botaniczny wiąże się z szeregiem niekorzystnych skutków, które uważa się za występujące u około 20 procent użytkowników. Zdarzenia te są na ogół dość łagodne i zazwyczaj obejmują zaczerwienienie, pieczenie, swędzenie i ból w miejscu zastosowania. Cięższe reakcje związane ze stosowaniem tego miejscowego produktu, takie jak zapalenie węzłów chłonnych, zapalenie sromu i pochwy, zapalenie balanitis i owrzodzenia są niezwykle rzadkie, ale odnotowano.51

kwas trichlorooctowy (TCA) 80-90% roztwór (Klasa B). TCA jest chemicznie niszczącym kwasem, który spala, kauteryzuje i eroduje skórę i błonę śluzową., Ogólnie przygotowany w roztworach 80 do 90%, TCA wymaga podania przez lekarza. Skuteczne leczenie brodawek może od czasu do czasu wystąpić tak mało, jak pojedyncza dawka; jednak częściej, kilka aplikacji są wymagane.

TCA to niedrogi, opłacalny zabieg, który wymaga długotrwałego stosowania i przestrzegania schematu. Destrukcyjny charakter produktu często wykracza poza powierzchowne brodawki obejmują podstawową infekcję wirusową, zapewniając współczynniki klirensu, które zostały oszacowane na 70 do 80 procent z wysokim współczynnikiem nawrotów 36 procent.,Badanie położnicze, w którym oceniano stosowanie 85% TCA u 50 kobiet z zewnętrznymi brodawkami narządów płciowych, wykazało, że wszyscy pacjenci zostali usunięci ze wszystkich zmian po okresie leczenia wynoszącym od 2 do 5 miesięcy. U żadnego z pacjentów nie wystąpiły nawroty ani nowe zmiany w ciągu pierwszego sześciomiesięcznego okresu obserwacji. W drugim sześciomiesięcznym okresie obserwacji u dziewięciu pacjentów (18%) zdiagnozowano nawracające zmiany. Chociaż w trakcie leczenia często występował przemijający pieczący ból, żaden z pacjentów nie przerwał leczenia.,Ponadto niewielkie ryzyko wchłaniania ogólnoustrojowego pozwala na bezpieczne stosowanie leku w czasie ciąży. Główne skutki uboczne leczenia kwasem obejmują ból lub pieczenie podczas podawania, a także zniszczenie zdrowej tkanki otaczającej brodawkę. Ten ostatni może być zminimalizowany przez przemywanie mydłem i wodorowęglanem sodu natychmiast po nadmiernym zastosowaniu, a uszkodzenie skóry lub blizny są rzadkie.Czasami niszczenie tkanek może powodować ból, owrzodzenia i tworzenie się skorupy., Wysokie wskaźniki sukcesu i stosunkowo niska zachorowalność sprawiają, że terapia kwasem octowym jest zalecaną opcją leczenia dla ok.

krioterapia (stopień B). Krioterapia to proces, w którym nieprawidłowa tkanka jest zamrażana za pomocą czynnika chłodzącego, takiego jak podtlenek azotu lub ciekły azot. Temperatury muszą być wyjątkowo zimne, aby spowodować trwałe uszkodzenia skóry i naczyń. Prowadzi to do inicjacji odpowiedzi immunologicznej, co prowadzi do martwicy i oczyszczenia zniszczonych komórek., Ogólnie rzecz biorąc, leczenie to jest najbardziej skuteczne, gdy stosuje się wiele małych brodawek na wale prącia lub sromu.56,57

krioterapia jest uważana za dość niedrogą i bardzo skuteczną terapię, z 79 – do 88-procentowym wskaźnikiem klirensu obserwowanym w ciągu pierwszych trzech zabiegów.12 sugeruje to bardziej skuteczny wynik w porównaniu z TCA.Krioterapia ma różne czynniki ograniczające. Wpływ na skuteczność leczenia mają zmienne w podawaniu, takie jak temperatura i czas kontaktu., Częste działania niepożądane krioterapii obejmują miejscowe niszczenie tkanek, takie jak bolesne pęcherze, owrzodzenia, infekcje, potencjalnie trwałe blizny i utrata pigmentacji, które mogą być nieco poważniejsze niż TCA.

dodatkowo, podobnie jak w przypadku innych terapii ukierunkowanych na zmiany skórne, kriochirurgia nie leczy zmian subklinicznych w otaczającej skórze. Wskaźnik nawrotów związany z tą metodologią stosowaną przez dostawcę oszacowano na 25-40 procent., Inne wady krioterapii są to, że wymagane są liczne wizyty ambulatoryjne, a ból związany z jego zastosowaniem może ograniczyć jego wielokrotne stosowanie u niektórych osób. Jednak efekty krioterapii są całkowicie lokalne, co czyni ją obecną terapię z wyboru dla kobiet w ciąży z wieloma brodawkami.

elektrochirurgia (stopień B). Elektrochirurgia polega na wykorzystaniu wysokiej częstotliwości prądów elektrycznych w postaci koagulacji termicznej lub elektrokauterii do spalania i niszczenia zmian brodawkowych. Wysuszona tkanka jest następnie usuwana przez łyżeczkowanie., Technika ta jest szczególnie skuteczna w leczeniu mniejszych brodawek znajdujących się na trzonie prącia, odbytnicy lub sromu; jednak nie zaleca się dużych zmian, ponieważ może to prowadzić do trwałego powstawania blizn. Elektrochirurgia jest niezwykle skuteczną techniką, z randomizowanymi, kontrolowanymi badaniami dającymi współczynniki klirensu tak wysokie, jak 94 procent mierzone sześć tygodni po leczeniu. Wskaźniki te jednak zwykle normalizują się po trzech miesiącach, co sugeruje, że elektrochirurgia jest porównywalna z krioterapią pod względem jej długoterminowej skuteczności.,Elektrochirurgia jest również dość bolesnym zabiegiem i zwykle wymagane jest znieczulenie miejscowe lub ogólne. Skutki uboczne wydają się być stosunkowo minimalne i są zazwyczaj ograniczone do bólu pooperacyjnego, chociaż stosowanie znieczulenia ogólnego jest zawsze związane z pewnym stopniem podwyższonego ryzyka. Ważne jest, aby pamiętać, że elektrochirurgia jest przeciwwskazana u pacjentów z rozrusznikami serca lub innymi wszczepionymi urządzeniami kardiologicznymi ze względu na potencjalnie śmiertelne skutki obecnych zakłóceń i zaburzeń rytmu rozrusznika serca.59

chirurgiczne wycięcie nożyc (Klasa B)., Jednym z najstarszych udokumentowanych metod leczenia usuwania brodawek narządów płciowych, chirurgiczne wycięcie było uważane przez wiele lat za podstawową dostępną opcję. Polega na fizycznym usunięciu chorej tkanki z ciała nożyczkami lub skalpelem, a następnie zszywaniu pozostałej zdrowej skóry razem. Jest to związane z maksymalnie 72-procentowym odsetkiem luzu, który jest widoczny natychmiast i często utrzymuje się ponad rok później., Chociaż obecnie uważany za nieco przestarzały, ta opcja leczenia jest nadal odpowiednia dla bardzo dużych zmian, które mogą powodować niedrożność i są niekwalifikujące się lub nie reagują na inne formy leczenia. Przykładami są zmiany związane z mięsem cewki moczowej.60

dodatkowo optymalnym zabiegiem usuwania zmian nowotworowych podejrzewanych o postęp złośliwy pozostaje wycięcie chirurgiczne, które należy poddać dalszemu badaniu histopatologicznemu. Chirurgiczne usunięcie dużych zmian jest procesem bolesnym, który często prowadzi do powstawania krwawień i blizn., Powszechnie zaleca się podawanie znieczulenia miejscowego lub ogólnego.

najnowszym i znacznie bardziej zaawansowanym zabiegiem chirurgicznego wycięcia w leczeniu brodawek narządów płciowych jest operacja Mohsa. Chociaż jest przeznaczony głównie do raków skóry, Mohs jest wysoce wyspecjalizowaną techniką, w której skóra jest usuwana w bardzo cienkich warstwach i poddawana natychmiastowej analizie mikroskopowej pod kątem śladów patologii. W ciągłej obecności cech komórek wirusowych, dodatkowe plastry skóry zostaną usunięte, aż do wycięcia całej brodawki i pozostaje tylko zdrowa tkanka.,61 oczywistą zaletą tego typu operacji jest to, że pozwala na maksymalne zachowanie zdrowej skóry, powodując minimalne powstawanie blizn. Jednak jest to znacznie droższy i zaangażowany proces i jest brany pod uwagę tylko wtedy, gdy kosmetyczny wygląd procesu usuwania jest poważnym problemem.

laseroterapia dwutlenkiem węgla (CO2) (stopień B). Laseroterapia dwutlenkiem węgla polega na wykorzystaniu skoncentrowanej wiązki energii światła podczerwonego, która ogrzeje i ostatecznie odparuje docelowe obszary., Intensywna energia światła ma dodatkową zaletę w postaci natychmiastowego kauteryzacji wszelkich podwiązanych naczyń, zapewniając praktycznie bezkrwawą procedurę. Przestrzenne zamknięcie wiązki lasera pozwala na precyzyjną ablację tkanek, co powoduje szybkie gojenie przy niewielkim lub żadnym powstawaniu blizn.

skuteczność terapii CO2 dla CA pozostaje dyskusyjna. Laseroterapia jest zwykle uważana za mniej skuteczną niż inne formy leczenia chirurgicznego, z odsetkami od 23 do 52 procent. Wskaźniki nawrotów również wydają się być podwyższone, osiągając nawet 77 procent.,Działania niepożądane są na ogół łagodne i ograniczają się do spalania tkanek otaczających zmianę.63 pomimo tych pozornie niekorzystnych wyników, Głębokie penetrujące działanie lasera często pozwala na większy i pełniejszy atak wirusowy niż w przypadku innych opcji leczenia chirurgicznego. To sprawia, że jest to leczenie z wyboru dla osób immunosupresyjnych, jak również dla kobiet w ciąży z rozległymi zmianami, które pozostają niewrażliwe na TCA lub krioterapii.

Niestety, laseroterapia jest również dość kosztowną i skomplikowaną opcją leczenia., Specjalistyczny sprzęt laserowy musi być zakupiony i poddawany ciągłemu utrzymywaniu, podczas gdy sami lekarze muszą przejść dodatkowe szkolenie w celu skutecznego wykorzystania sprzętu. Ponadto waporyzacja zmian wirusowych może prowadzić do uwalniania DNA HPV do otaczającego środowiska. Należy zatem podjąć odpowiednie środki w celu zapewnienia ochrony lekarzy i personelu pomocniczego przed zakażeniem. Wymaga to stosowania specjalnych, odpornych na wirusy masek, a także systemu wentylacji próżniowej w sali egzaminacyjnej.,Dodatkowe czynniki ryzyka przeniesienia brodawek narządów płciowych poprzez waporyzację obejmują leczenie złośliwych podtypów HPV, cienkość skóry i stopień ciężaru wirusa.

Ze względu na niską skuteczność i toksyczność nie zaleca się rutynowego stosowania podofiliny, 5-fluorouracylu (5-FU) i interferonu w warunkach podstawowej opieki zdrowotnej.Podofilina była pierwszym miejscowym leczeniem brodawek narządów płciowych; jednak brak standaryzowanego preparatu lekowego prowadzi do próbek, które znacznie różnią się w składniku aktywnym., Zwiększyło to prawdopodobieństwo wystąpienia niepożądanych reakcji skórnych, takich jak pieczenie, zaczerwienienie, ból, swędzenie lub obrzęk. W bardzo rzadkich przypadkach nadmierne stosowanie podofiliny i nadmierne wchłanianie ogólnoustrojowe było związane z rozwojem zapalenia jelit, zahamowaniem czynności szpiku kostnego, bólem brzucha i zaburzeniami neurologicznymi.Podofilina nie wywołuje trwałej remisji brodawek narządów płciowych i jest ogólnie uważana za mniej skuteczną niż podofilotoksyna, krioterapia lub elektrochirurgia, gdy jest stosowana jako indywidualna metoda leczenia.,36,58

5-FU jest jednym z najstarszych chemioterapeutyków i jest skutecznie stosowany w leczeniu raka od ponad 40 lat. Chociaż oficjalnie nie zatwierdzone przez FDA do stosowania w leczeniu brodawek narządów płciowych, miejscowe 5-FU jest nadal postrzegane jako korzystna opcja dla brodawek cewki moczowej.W przeszłości podawanie 5-FU wiązało się z bardzo zmiennymi wskaźnikami odpowiedzi, a działania niepożądane są zwykle nieco cięższe niż działania związane ze stosowaniem imikwimodu w kremie 5%, z porównywalnym współczynnikiem klirensu, ale nieznacznie wyższym wskaźnikiem nawrotów.,3,71

w przeszłości leczenie interferonem było stosowane głównie w leczeniu czerniaka złośliwego, jednak ostatnie dane sugerują, że może być przydatne jako leczenie indywidualne lub wspomagające chirurgiczne leczenie brodawek narządów płciowych.Leczenie interferonem można podawać ogólnoustrojowo, we wstrzyknięciach doustnych lub domięśniowych,jak również miejscowo, we wstrzyknięciach dopochwowych. Zazwyczaj stosuje się od 1 do 1,5 miliona jednostek, a zastrzyki występują trzy razy w tygodniu przez okres trzech tygodni., Stosowanie terapii interferonem w leczeniu brodawek narządów płciowych pozostaje nieco kontrowersyjne. Metaanaliza 12 randomizowanych badań klinicznych z udziałem blisko 1500 pacjentów wykazała, że miejscowe zastosowanie interferonu powoduje statystycznie wyższy odsetek całkowitej odpowiedzi na leczenie niż placebo (p<0, 00001). Odsetek całkowitej odpowiedzi na leczenie zastosowanym systemowo interferonem i placebo nie wykazywał zauważalnych rozbieżności (p>0, 05).,72,74 ze względu na bezpośrednie działanie wzmacniające odporność, oprócz celowania zmian zewnętrznych, leczenie interferonem może dodatkowo zwiększać klirens komórek zakażonych wirusami. Może to ostatecznie prowadzić do zmniejszenia częstości nawrotów i lepszych wyników długoterminowych, zwłaszcza gdy stosuje się synergistycznie z innymi metodami leczenia. Korzyści z leczenia interferonem jako leczenia uzupełniającego pozostają niejasne; w kilku badaniach nie wykazano korzyści w porównaniu z placebo, podczas gdy inne badania wykazują znaczącą poprawę wyników leczenia.,73,75 chociaż ta terapia wydaje się obiecująca, potrzebne są dalsze kompleksowe badania, aby z pewnością ocenić jej skuteczność.Działania niepożądane na ogół obejmują objawy grypopodobne, takie jak ból głowy, nudności, wymioty, zmęczenie i bóle mięśni. W rzadkich przypadkach układowe leczenie interferonem było związane ze zwiększeniem aktywności enzymów wątrobowych, zahamowaniem czynności szpiku kostnego, skurczem oskrzeli i depresją. Zastrzyki intralesionalne są związane ze znacznym bólem po podaniu, stąd często zaleca się stosowanie znieczulenia miejscowego.,Leczenie interferonem jest niezwykle kosztownym zabiegiem i jest zwykle uważane za najdroższe leczenie brodawek narządów płciowych. Ze względu na trwające kontrowersje dotyczące skuteczności tego leczenia, leczenie interferonem jest ogólnie uważane za leczenie w ostateczności zarezerwowane dla ciężkich przypadków, które nie reagują na inne formy leczenia.72