w 1960 roku Peter C. Nowell (rysunek (Rys. 1),1), następnie młodszy członek wydziału w University of Pennsylvania School Of Medicine, wraz ze studentem, David Hungerford, opisał niezwykły mały chromosom obecny w leukocytach od pacjentów z przewlekłą białaczką szpikową (CML) (1). Ta nieprawidłowość, oznaczona chromosomem Philadelphia po mieście, w którym została odkryta (2), nie została stwierdzona w normalnych leukocytach, ale była obecna w komórkach złośliwych pacjentów z CML., Chociaż wiele wcześniejszych badań wykazało nieprawidłowości chromosomalne w ludzkim raku, chromosom Philadelphia był pierwszą dokumentacją autentycznej genetycznej sygnatury nowotworu złośliwego, a odkrycie to doprowadziło Nowella do hipotezy, że ta zmiana genetyczna może w jakiś sposób zapewnić przewagę wzrostu dla nieprawidłowych komórek.
Peter Nowell, odkrywca chromosomu Philadelphia, na sympozjum we wrześniu 2006 roku na jego cześć, wraz z Brianem Drukerem, Owenem Witte (Górny rząd), Carlo Croce, Mark Greene i Tony Hunter (dolny rząd).,
opis chromosomu Philadelphia zapoczątkował nową erę w badaniach nad rakiem. Podobnie jak w przypadku prawie wszystkich eksperymentów zmieniających paradygmat, wstępny raport chromosomu Philadelphia i jego pozornego związku z rakiem wzbudził o wiele więcej pytań, niż odpowiedziały. Wśród najważniejszych z tych pytań było to, czy chromosom Philadelphia reprezentuje zmianę genetyczną, która była przyczyną lub konsekwencją CML., Jeśli przyczynowy, co było o anomalii chromosomalnych, które doprowadziły do choroby, a jeśli nieprawidłowy produkt genu był winowajcą, czy wiedza o tym produkcie genu prowadzić do nowych interwencji terapeutycznych? Ważne było również, aby dowiedzieć się, czy niestabilność genetyczna związana z CML była uogólnialna na inne nowotwory złośliwe lub czy stanowiła wyjątkową sytuację dla ważnego, ale wciąż stosunkowo rzadkiego raka u ludzi.
w ciągu ostatnich 47 lat nastąpił wybuch wiedzy.odpowiedzi na każde z tych i innych powiązanych pytań poszukiwano., W miarę poprawy technik cytogenetycznych, nieprawidłowy chromosom wizualizowany przez Hungerforda i Nowella został określony jako wynik wzajemnej translokacji między długimi ramionami chromosomów 9 i 22 (3). Późniejsze prace wykazały, że translokacja ta doprowadziła do białka fuzyjnego, które uległo ekspresji w komórkach złośliwych (4-8). Praca ta zachęciła do intensywnej oceny innych nowotworów w celu ustalenia, czy inne zmiany cytogenetyczne mogą być związane z nowotworami złośliwymi, uogólniając tym samym ten nowy paradygmat., Jak czytelnicy tej serii docenią, wyniki tych badań miały daleko idące implikacje w naszym zrozumieniu genetycznej podstawy raka, ponieważ nieprawidłowości chromosomowe są obecnie znane jako sygnatury nowotworów złośliwych w wielu tkankach.
potencjalne znaczenie regionu punktu rozpadu białka fuzyjnego-V-Abl Abelson Murine leukemia viral oncogene homolog (BCR-Abl), wytwarzanego jako produkt genu translokacji t(9;22), stało się widoczne w równoległych badaniach w innych laboratoriach zidentyfikowanych i zaczął charakteryzować kinazy białkowe tyrozynowe., Wraz z odkryciem tej klasy enzymów, eksperymenty nasienne wykazały, że są one absolutnie krytycznymi punktami kontrolnymi wzrostu i różnicowania komórek i że rozregulowanie tych enzymów może prowadzić do nieprawidłowego, tj. złośliwego wzrostu komórek (9-15). Związek z CML stał się jasny, ponieważ homologia sekwencji i testy enzymatyczne wykazały, że sam składnik Abl jest białkową kinazą tyrozynową (16) i że białko fuzyjne utraciło odpowiednią regulację (17)., Następnie seria ważnych badań z wykorzystaniem modeli zwierzęcych wykazała, że BCR-Abl jest onkogenny (18-21) i jest przyczyną, a nie wynikiem, CML.
mając te informacje w ręku, scena została przygotowana do prób racjonalnego projektowania leków. Do tego czasu standardowe leczenie CML było podobne do leczenia innych nowotworów: podawanie leków cytotoksycznych w nadziei, że komórki nowotworowe zostaną zabite nieproporcjonalnie, a zabijanie będzie wystarczająco silne i selektywne, aby gospodarz mógł ostatecznie uzyskać skuteczną odpowiedź przeciwnowotworową., Niestety, ten pozytywny wynik był rzadko przypadek, a bez specyficznej terapii przeciwko komórkom złośliwym, leki były rzadko osiągane. Zidentyfikowanie genu wywołującego chorobę zachęciło badaczy do poszukiwania czynników, które konkretnie zakłócałyby funkcję białka fuzyjnego BCR-Abl. Poszukiwania te ostatecznie doprowadziły do identyfikacji mesylanu imatynibu (Gleevec) jako inhibitora BCR-Abl (22-24) i dramatycznie wpłynęły na jakość życia pacjentów cierpiących na CML (25-27)., Tak więc, historia chromosomu Philadelphia stoi jako model dla jak kliniczna obserwacja może podążać rygorystyczna podstawowa nauka przy użyciu nowatorskich podejść, prowadząc do nowych hipotez, które mogą być przełożone na praktykę kliniczną.
we wrześniu 2006 r.wydział patologii i Medycyny Laboratoryjnej oraz Abramson Cancer Center na University of Pennsylvania School Of Medicine sponsorowały sympozjum na cześć wkładu Petera Nowella po 50 latach pracy na swoim wydziale., Udało nam się zgromadzić kilka osób, które dokonały przełomowych odkryć bezpośrednio związanych z pracą Nowella lub inspirowanych nią (Rysunek (Rysunek 1).1). Ta seria przeglądowa jest zbiorem artykułów tych, którzy zaprezentowali się na sympozjum.
autorem pierwszego artykułu z serii jest sam Nowell (28). W swojej recenzji Nowell przedstawia perspektywę historyczną opisującą to, co było znane w 1960 roku na temat raka i genetyki oraz jakie problemy techniczne ograniczały zdolność badaczy do kontynuowania swojej pracy do następnego poziomu rygoru., Przegląd ten przypomina czytelnikowi o postępach, jakie poczyniono w ciągu ostatnich kilkudziesięciu lat w pokonywaniu barier technicznych, ponieważ obecnie jesteśmy w stanie przeprowadzić ostateczne badania w celu zbadania molekularnych podstaw nowotworów złośliwych. Co ważne, perspektywa Nowella podkreśla, jak praca innych wpłynęła na jego myślenie i jak wysiłki wielu badaczy z całego świata doprowadziły do poważnych nowych odkryć. Ta recenzja wyznacza etap dla pozostałych pięciu artykułów z serii.,
Tony Hunter z Salk Institute for Biological Studies został zaproszony do udziału w sympozjum ze względu na jego przełomową pracę badającą biologię kinaz białkowych tyrozynowych i w jaki sposób dysregulacja tych enzymów może przyczynić się do nowotworów złośliwych. Podobnie jak Nowell, Hunter zapewnia szeroką historyczną perspektywę na to, jak rozwinęło się nasze zrozumienie kinaz tyrozynowych, podkreślając, w jaki sposób badania mogą katalizować nowe odkrycia w nieoczekiwany sposób (29)., Hunter podaje szczegółową chronologię eksperymentów przeprowadzonych po identyfikacji chromosomu Philadelphia, które doprowadziły do naszego zrozumienia molekularnej podstawy CML i ostatecznie do opracowania skutecznej terapii.
Owen Witte z Uniwersytetu Kalifornijskiego w Los Angeles, we współpracy z Davidem Baltimore, przeprowadził jedne z najbardziej krytycznych badań wykazujących aktywność kinazy tyrozynowej c-Abl, dysregulację funkcji kinazy, gdy Abl jest zespolony z BCR, oraz zdolność przekształcania białka fuzyjnego., W swojej recenzji Devon Lawson i Witte przedstawiają koncepcyjny związek od wczesnego odkrycia chromosomu Philadelphia i zmian genetycznych, które są cechami raka, do obecnego pojęcia nowotworowych komórek macierzystych (30). Badanie tych ważnych komórek, w szczególności ich roli w raku prostaty, stało się głównym tematem, a najbardziej aktualne badania z tej dziedziny są podkreślone w przeglądzie.
kolejny artykuł z naszej serii jest autorstwa Marka Greene ' a i współpracowników (31)., Greene, kolega Nowella z University of Pennsylvania, został zwerbowany przez Nowella, aby dołączyć do wydziału w Penn, w dużej części ze względu na zainteresowanie grupy Greene kinazami białkowymi tyrozynowymi (w tym przypadku członkowie rodziny EGFR), ponieważ odnoszą się one do raka (32-34). W swojej recenzji Greene i współpracownicy opisują historię odkrycia roli tych kinaz w nowotworach złośliwych, podkreślając molekularne podstawy tego, w jaki sposób zmutowane kinazy wykazują dysregulowaną funkcję., Następnie opisują rozwój nowatorskich terapii skierowanych przeciwko członkom rodziny EGFR, dając kolejny ekscytujący przykład tego, jak podstawowe odkrycie molekularnej patogenezy choroby prowadzi do konkretnych interwencji.
piąta Recenzja naszej serii jest autorstwa George 'a Calina i Carlo Croce' a, który obecnie jest na Ohio State University (35). Przed przeprowadzką do Columbus Croce spędził wiele lat w Filadelfii i był aktywnym współpracownikiem Nowella przy wielu intrygujących projektach., Współpraca Nowella i Croce ' a doprowadziła do kilku ważnych odkryć dotyczących innych zmian chromosomalnych w nowotworach złośliwych, w szczególności odkrycia, że protoonkogenowa Myc została aktywowana transkrypcyjnie z powodu translokacji związanej z chłoniakiem Burkitta (36-38). W swojej recenzji Croce i Calin opisują znacznie nowsze prace, badając możliwość, że geny kodujące mikroRNA mogą funkcjonować jako loci podatności na raka.
ostatnia Recenzja serii przynosi podstawowe odkrycia dotyczące chromosomu Philadelphia z powrotem do łóżka (39)., Ta recenzja, opracowana przez Briana Drukera i Daniela Sherbenou z Oregon Health Sciences University, podkreśla rozwój imatynibu. Druker, który przyczynił się bardziej niż jakikolwiek inny badacz do sprowadzenia tego środka z laboratorium do pacjenta, opisuje chronologię jego użycia. Chociaż lek ten zrewolucjonizował terapię CML (jak również leczenie innych nowotworów złośliwych), znalezienie nowych metod leczenia nawrotu CML ze względu na rozwój oporności na leki jest kolejnym wyzwaniem., Druker i Sherbenou opisują strategie, które są brane pod uwagę jako nowa generacja inhibitorów jest rozważana.
osoby, które uczestniczyły w sympozjum na University of Pennsylvania we wrześniu ubiegłego roku , zostały potraktowane w specjalnym dniu, który zgromadził autorów tych recenzji, wraz z Janet Rowley z Uniwersytetu Chicago, z których każdy wygłosił angażujące seminarium. Mamy nadzieję, że artykuły zebrane w tej serii przeglądowej pozwolą czytelnikom JCI uchwycić niektóre z emocji tego dnia.