podejrzenia rosną, że nanocząstki w szczepionce Covid-19 firmy Pfizer wywołują rzadkie reakcje alergiczne

Science ' s covid-19 reporting is supported by the Pulitzer Center and the Heising-Simons Foundation.

ciężkie reakcje alergiczne u co najmniej ośmiu osób, które otrzymały szczepionkę covid-19 produkowaną przez firmy Pfizer i BioNTech w ciągu ostatnich 2 tygodni, mogą być spowodowane związkiem w opakowaniu messenger RNA (mRNA), który stanowi główny składnik szczepionki, twierdzą naukowcy., Podobna szczepionka mRNA opracowana przez Moderna, która została dopuszczona do użytku awaryjnego w Stanach Zjednoczonych w piątek, zawiera również związek, glikol polietylenowy (PEG).

PEG nigdy nie był wcześniej stosowany w zatwierdzonej szczepionce, ale znajduje się w wielu lekach, które czasami wywoływały anafilaksję – potencjalnie zagrażającą życiu reakcję, która może powodować wysypki, spadające ciśnienie krwi, duszność i szybkie bicie serca., Niektórzy alergolodzy i immunolodzy uważają, że u niewielkiej liczby osób wcześniej narażonych na działanie PEG może występować wysoki poziom przeciwciał przeciwko PEG, co naraża je na ryzyko reakcji anafilaktycznej na szczepionkę.

inni sceptycznie podchodzą do linku. Mimo to amerykański Narodowy Instytut alergii i Chorób Zakaźnych (NIAID) był na tyle zaniepokojony, że zwołał kilka spotkań w zeszłym tygodniu, aby omówić reakcje alergiczne z przedstawicielami Pfizer i Moderna, niezależnymi naukowcami i lekarzami oraz Food and Drug Administration (FDA).,

NIAID prowadzi również we współpracy z FDA badanie w celu analizy odpowiedzi na szczepionkę u osób, które mają wysokie poziomy przeciwciał anty-PEG lub doświadczyły ciężkiej reakcji alergicznej na leki lub szczepionki wcześniej. „Dopóki nie dowiemy się, że naprawdę istnieje historia PEG, musimy być bardzo ostrożni w mówieniu o tym jako o załatwionej sprawie”, mówi Alkis Togias, szef Oddziału alergii, astmy i biologii dróg oddechowych w NIAID.

,”Oświadczenie wysłane do nauki zauważyło, że zaleca już” odpowiednie leczenie i nadzór medyczny powinny być zawsze dostępne ” w przypadku, gdy zaszczepiony rozwija anafilaksję.

reakcje anafilaktyczne mogą wystąpić przy każdej szczepionce, ale są zwykle niezwykle rzadkie—około jednej na 1 milion dawek. Według niedawnej prezentacji Thomasa Clarka z amerykańskiego Centers for Disease Control and Prevention (CDC), Stany Zjednoczone odnotowały sześć przypadków anafilaksji wśród 272 001 osób, które otrzymały szczepionkę COVID-19; Wielka Brytania odnotowała dwa., Ponieważ szczepionki Pfizer i Moderna mRNA wykorzystują nową platformę, reakcje wymagają starannej kontroli, mówi Elizabeth Phillips, badaczka nadwrażliwości na leki z Vanderbilt University Medical Center, która uczestniczyła w spotkaniu NIAID 16 grudnia. „To coś nowego.”

„Pacjenci z ciężkimi alergiami w USA denerwują się możliwością, że mogą nie być w stanie się zaszczepić, przynajmniej tymi dwiema szczepionkami” – napisał Togias w zaproszeniu do uczestników spotkania., „Alergie w ogóle są tak powszechne w populacji, że może to stworzyć odporność przeciwko szczepionkom w populacji”, dodaje Janos Szebeni, immunolog z Uniwersytetu Semmelweis w Budapeszcie na Węgrzech, który od dawna badał reakcje nadwrażliwości na PEG i który również uczestniczył w spotkaniu 16 grudnia.

naukowcy, którzy uważają, że PEG może być winowajcą, podkreślają, że szczepienie powinno być kontynuowane. – Musimy się zaszczepić-mówi Phillips. – Musimy spróbować ograniczyć tę pandemię.”Ale więcej danych jest pilnie potrzebne, dodaje:” te najbliższe kilka tygodni w USA., będą niezwykle ważne dla określenia, co robić dalej.”

Pasta do zębów i szampon

badania kliniczne szczepionek Pfizer i Moderna, w których uczestniczyło dziesiątki tysięcy osób, nie wykazały poważnych działań niepożądanych spowodowanych szczepionką. Ale oba badania wykluczyły osoby z alergią na składniki szczepionek COVID-19 w wywiadzie; firma Pfizer wykluczyła również osoby, które wcześniej miały ciężkie działania niepożądane związane ze szczepionką. Osoby z wcześniejszymi reakcjami alergicznymi na żywność lub leki nie zostały wykluczone, ale mogły być niedostatecznie reprezentowane.,

obie szczepionki zawierają mRNA owinięte w nanocząstki lipidów (LNP), które pomagają przenosić je do komórek ludzkich, ale także działają jako adiuwant, składnik szczepionki, który wzmacnia odpowiedź immunologiczną. LNP są „pegylowane” – chemicznie przyłączone do cząsteczek PEG, które pokrywają zewnętrzną część cząstek i zwiększają ich stabilność i żywotność.

kołki są również stosowane w produktach codziennego użytku, takich jak pasty do zębów i szampony jako zagęszczacze, rozpuszczalniki, zmiękczacze i nośniki wilgoci, a od dziesięcioleci są stosowane jako środek przeczyszczający., Coraz większa liczba biofarmaceutyków obejmuje również pegylowane związki.

kołki były od dawna uważane za biologicznie obojętne, ale coraz więcej dowodów sugeruje, że nie są. Aż 72% ludzi ma co najmniej pewne przeciwciała przeciwko Pegom, zgodnie z badaniem 2016 prowadzonym przez Samuela Lai, inżyniera farmako-na Uniwersytecie Karoliny Północnej, Chapel Hill, prawdopodobnie w wyniku ekspozycji na kosmetyki i farmaceutyki. Około 7% mA poziom, który może być wystarczająco wysoki, aby predysponować je do reakcji anafilaktycznych, stwierdził., Inne badania wykazały również przeciwciała przeciwko PEG, ale na niższych poziomach.

Ale zauważa, że Zapis Bezpieczeństwa wielu leków Pegylowanych przekonał innych, że ” obawy dotyczące przeciwciał anty-PEG są zawyżone.”

Szebeni twierdzi, że mechanizm reakcji anafilaktycznej sprzężonej z PEG jest stosunkowo nieznany, ponieważ nie wiąże się z immunoglobuliną e (IgE), typem przeciwciał powodującym Klasyczne reakcje alergiczne. (Dlatego woli nazywać je „anafilaktoidalnymi” reakcjami.,) Zamiast tego PEG wyzwala dwie inne klasy przeciwciał, immunoglobulinę m (IgM) i immunoglobulinę G (IgG), zaangażowane w gałąź wrodzonej odporności organizmu zwanej układem dopełniacza, którą Szebeni spędził dziesięciolecia studiując w opracowanym przez siebie modelu świni.

w 1999 roku, pracując w Walter Reed Army Institute of Research, Szebeni opisał nowy rodzaj reakcji indukowanej lekami, którą nazwał pseudoalergią związaną z aktywacją dopełniacza (Carpa), niespecyficzną odpowiedzią immunologiczną na leki oparte na nanocząsteczkach, często pegylowane, które są błędnie rozpoznawane przez układ odpornościowy jako wirusy.,

Szebeni Zespół złożony przez Bruce ' a Sullengera, chirurga z Duke University, doświadczył podobnych problemów z eksperymentalnym antykoagulantem zawierającym pegylowane RNA. Zespół musiał przerwać badanie III fazy w 2014 po tym, jak około 0,6% z 1600 osób, które otrzymały lek, miało ciężką reakcję alergiczną, a jeden uczestnik zmarł. „To zatrzymało proces”, mówi Sullenger., Zespół stwierdził, że każdy uczestnik z anafilaksją miał wysoki poziom anty-Peg IgG. Ale niektóre z nich bez niekorzystnych reakcji miał wysoki poziom, jak również, Sullenger dodaje. „Nie wystarczy więc mieć tylko te przeciwciała.”

dopóki nie dowiemy się, że naprawdę istnieje historia PEG, musimy być bardzo ostrożni w mówieniu o tym jako o załatwionej sprawie.

na spotkaniu NIAID kilku uczestników podkreśliło, że pegylowane nanocząstki mogą powodować problemy poprzez mechanizm inny niż CARPA., W zeszłym miesiącu Phillips i naukowcy z FDA i innych instytucji opublikowali artykuł pokazujący pacjentów, którzy doznali reakcji anafilaktycznej na pegylowane leki, mieli przeciwciała IgE wobec PEG mimo wszystko, co sugeruje, że mogą być zaangażowane, a nie IgG i IgM.

tymczasem inni naukowcy nie są przekonani, że PEG w ogóle jest w to zamieszany. „Istnieje wiele przesady, jeśli chodzi o ryzyko PEGs i CARPA,” mówi Moein Moghimi, badacz nanomedycyny z Newcastle University, który podejrzewa bardziej konwencjonalny mechanizm powoduje reakcje., „Technicznie pacjent dostarcza adiuwant w miejscu wstrzyknięcia w celu pobudzenia miejscowego układu odpornościowego. Zdarza się, że niektórzy ludzie mają zbyt wiele emocji, ponieważ mają stosunkowo dużą liczbę lokalnych komórek odpornościowych.”

inni zauważają, że ilość PEG w szczepionkach mRNA jest o rząd wielkości mniejsza niż w większości leków Pegylowanych. I podczas gdy leki te są często podawane dożylnie, dwie szczepionki COVID-19 są wstrzykiwane do mięśnia, co prowadzi do opóźnionej ekspozycji i znacznie niższego poziomu PEG we krwi, gdzie większość przeciwciał anty-PEG są.,

W prospekcie giełdowym złożonym 6 grudnia 2018 roku Moderna przyznała możliwość ” reakcji na PEG z niektórych lipidów lub PEG w inny sposób związanych z LNP.”We wrześniu naukowcy BioNTech zaproponowali alternatywę dla PEG Dla terapeutycznego dostarczania mRNA, zauważając:” Pegylacja nanocząstek może mieć również istotne wady dotyczące aktywności i bezpieczeństwa.,””

Katalin Karikó, senior vice president w BioNTech, która współtworzyła technologię mRNA leżącą u podstaw obu szczepionek, mówi, że rozmawiała z Szebeni, czy PEG w szczepionce może być problemem. (Obie dobrze się znają; obie są węgierskie i w latach 80.Karikó nauczyła Szebeni, jak wytwarzać liposomy w swoim laboratorium.) Zgodzili się, że biorąc pod uwagę małą ilość lipidów i podanie domięśniowe, ryzyko było znikome.

Karikó podkreśla, że na podstawie tego, co wiemy do tej pory, ryzyko jest nadal niskie. „Wszystkie szczepionki niosą ze sobą pewne ryzyko., Ale korzyści ze szczepionki przewyższają ryzyko ” – mówi.

Szebeni zgadza się, ale ma nadzieję, że na dłuższą metę też tak będzie. Zauważa, że obie szczepionki mRNA wymagają dwóch strzałów i obawia się, że przeciwciała anty-PEG wywołane pierwszym strzałem mogą zwiększyć ryzyko reakcji alergicznej na drugi lub na pegylowane leki.

aby zrozumieć ryzyko, należy odkryć mechanizmy leżące u podstaw reakcji immunologicznych i dowiedzieć się, jak często mogą one wystąpić. Znane USA, przypadki są obecnie badane, ale kluczowe wskazówki mogły zniknąć: reakcje anafilaktyczne produkują biomarkery, które pozostają we krwi tylko przez kilka godzin. Na spotkaniu NIAID uczestnicy omówili sposoby zapewnienia, że próbki krwi z przyszłych przypadków są pobierane natychmiast i badane pod kątem tych markerów.

Jeśli PEG okaże się winowajcą, pytanie brzmi, co można zrobić? Badanie przesiewowe milionów ludzi na obecność przeciwciał anty-PEG przed szczepieniem nie jest możliwe., Zamiast tego, wytyczne CDC zalecają, aby nie podawać szczepionek Pfizer lub Moderna nikomu z ciężką reakcją alergiczną na którykolwiek składnik szczepionki w wywiadzie. W przypadku osób, u których wystąpiła ciężka reakcja na inną szczepionkę lub lek w postaci iniekcji, należy dokładnie rozważyć ryzyko i korzyści związane ze szczepieniem, mówi CDC. Osoby, które mogą być narażone na wysokie ryzyko reakcji anafilaktycznej, powinny pozostać w miejscu szczepienia przez 30 minut po wstrzyknięciu, aby w razie potrzeby mogły być leczone.

„przynajmniej jest coś, co dzieje się szybko” – mówi Philips., „Jest to więc coś, o czym można być bardzo poinformowanym, przygotowanym na wczesne rozpoznanie i przygotowanie do wczesnego leczenia.”