3.3 polimorfizmy genetyczne w genach kodujących enzymy ksenobiotyczne biorące udział w bioaktywacji HAA
polimorfizmy genetyczne w genach kodujących enzymy katalizujące aktywację i/lub detoksykację Haasa mogą uwzględniać międzyindywidualne różnice w wrażliwości na tę grupę czynników rakotwórczych . Konstytutywny poziom ekspresji mRNA P450 1A2 w wątrobie człowieka może się różnić nawet 15-krotnie , a międzyosobnicza ekspresja białka P450 1A2 może się różnić 60-krotnie ., Czynniki środowiskowe i żywieniowe, różne poziomy metylacji CpG i polimorfizmy genetyczne w 5 ' – regulacyjnym regionie genu P450 1A2, które wpływają na poziom ekspresji mRNA P450 1A2, mogą prowadzić do zmian w poziomach białka P450 1A2. Jednak genotyp odpowiedzialny za>60-krotny zakres różnic międzyosobniczych w ekspresji konstytutywnej 1A2 wątrobowego P450 u ludzi nadal nie jest dobrze poznany ., W przeciwieństwie do tego, co obserwuje się u ludzi, ilość białka P450 1A2 w wątrobie Gryzonia wsobnego różni się tylko kilkukrotnie w różnych szczepach . Poziom ekspresji białka P450 1A2 w wątrobie człowieka jest przeciętnie kilka – do 10-krotnie większy lub większy niż poziom ekspresji białka P450 1A2 w wątrobie gryzoni wsobnych . Różnice międzygatunkowe w poziomie ekspresji P450 1A2, aktywności katalitycznej i regioselektywności utleniania Katalizowanego P450 1A2 wpływają na właściwości toksykologiczne Haasa i muszą być brane pod uwagę w każdej ocenie ryzyka dla człowieka.,
w genach NAT zidentyfikowano ponad 20 polimorfizmów genetycznych; polimorfizmy te mogą wpływać na aktywność katalityczną NATs w kierunku AAs i HAAs . U ludzi obserwuje się powszechny polimorfizm genetyczny aryloaminy NAT2, co prowadzi do powstawania szybkich i wolnych fenotypów acetylatora. Allel nat2*4 typu dzikiego jest związany z fenotypem szybkiego acetylatora, podczas gdy allel NAT2 * 5B jest najczęstszym haplotypem związanym z fenotypem powolnego acetylatora ., Niektóre N-hydroksy-AIA i N-hydroksy-pirolityczne HAAs są aktywowane preferencyjnie lub wyłącznie przez białko NAT2 4, ale nie przez białko NAT2 5 . Rola polimorfizmu genetycznego NAT2 w ryzyku raka pęcherza moczowego, u pracowników fabryk lub palaczy tytoniu narażonych na działanie amin aromatycznych, jest dobrze udokumentowana . To zwiększone ryzyko raka zostało przypisane upośledzonej zdolności powolnego N-acetylatora osób do detoksykacji amin aromatycznych, które są rakotwórcze ludzkiego pęcherza moczowego ., Dane epidemiologiczne dotyczące roli polimorfizmu genetycznego NAT2 w podatności na różne nowotwory sugerują, że rola tego polimorfizmu różni się zarówno w zależności od specyficznego czynnika rakotwórczego, jak i miejsca narządu .
w przeciwieństwie do amin aromatycznych, wiele z nich nie jest detoksykowanych przez NAT2, ale ich N-hydroksylowane metabolity ulegają o-acetylacji przez NAT2, tworząc reaktywne N-acetoksydowe związki pośrednie, które wiążą się z DNA . Badania epidemiologiczne nad rolą polimorfizmów genetycznych NAT2 i ryzykiem zachorowania na raka Haasa dostarczyły niespójnych wyników ., Ponieważ zarówno enzymy fazy i, jak I II są wymagane do bioaktywacji Haasa, ryzyko może być znacznie zwiększone u osób będących zarówno szybkimi N-utleniaczami, jak i szybkimi o-acetylatorami. Palenie papierosów jest znanym czynnikiem ryzyka raka jelita grubego . Dwa badania epidemiologiczne wykazały wyraźne zwiększone ryzyko raka jelita grubego wśród osób palących tytoń i często jadających dobrze przygotowane mięso. Zarówno dym tytoniowy, jak i dobrze przygotowane mięso są źródłem ekspozycji na HAAs., Podwyższone ryzyko zachorowania na raka obserwowano tylko u osób wykazujących dużą aktywność enzymów P450 1A2 i NAT2; u tych osób ryzyko zachorowania na raka jelita grubego było do 8,8 razy większe . Warto zauważyć, że AAC, substancja rakotwórcza powstająca w znacznych ilościach w dymie tytoniowym i dobrze przygotowanych mięsach gotowanych, jest silnym genotoksycznym środkiem w okrężnicy gryzoni .
polimorfizmy Jednonukleotydowe (SNP) w genach SULT mogą powodować zmiany funkcjonalne w stabilności lub aktywności katalitycznej tłumaczonego białka., Ogólnie rzecz biorąc, te SNP są dość rzadkie w populacji, ale niektóre, zwłaszcza dla SULT isoform 1A1, są powszechne. Są one związane nie tylko z ryzykiem raka dla różnych miejsc nowotworowych, ale także z odpowiedzi na środki terapeutyczne . Badania epidemiologiczne nad genetycznymi polimorfizmami pąków i ryzykiem nowotworowym stwarzanym przez Haasa są ograniczone i dostarczyły niespójnych wyników. GC → przy przejściu w kodonie 213 (CGC/Arg do CAC / His) genu SULT1A1 jest powszechnym polimorfizmem genetycznym ., Produkt genowy tego allelu ma znacznie mniejszą aktywność enzymu niż produkt genowy allelu typu dzikiego. Kobiety, które posiadają genotyp Arg / Arg (SULT1A1*1) i które często jadły dobrze przygotowane gotowane mięso, były narażone na zwiększone ryzyko raka piersi( stosunek szans 3.6); nie było takiego związku u kobiet z genotypem His/ His, w tej subpopulacji kobiet, które jadły mięso . Tak więc genotyp His / His, charakteryzujący się słabą bioaktywacją HONH-HAAs i HONH-AAS, chronił przed rakiem piersi w wyżej opisanej populacji narażonej na działanie promieniowania jonizującego., Inne badania są uzasadnione w celu potwierdzenia tej obserwacji. Jednak polimorfizmy genetyczne u SULT1A1 i SULT1A2 nie wykazały wpływu na ryzyko raka jelita grubego , a wariant allelu SULT1A1*2 nie wykazał związku z ryzykiem raka prostaty .