przewlekła białaczka mielomonocytowa
przewlekła białaczka mielomonocytowa (CMML) jest klonalną chorobą komórek macierzystych, która ma cechy zarówno zespołu mielodysplastycznego (MDS), jak i nowotworu mieloproliferacyjnego (MPN) i dlatego jest klasyfikowana przez Światową Organizację Zdrowia (WHO) jako mieszana choroba MDS/MPN. Typowym objawem CMML jest monocytoza krwi obwodowej. U pacjentów zazwyczaj występuje cytopenia i powiększenie śledziony. Jest to rzadkie zaburzenie, ze słabym długoterminowym rokowaniem i nielicznymi skutecznymi opcjami leczenia.,
czy jesteś pewien, że twój pacjent ma przewlekłą białaczkę mielomonocytową? Czego powinieneś się spodziewać?,
mniej niż 20% blastów we krwi lub szpiku kostnym (w tym mieloblastów, monoblastów i promonocytów)
brak chromosomu Philadelphia i genu fuzji BCR/ABL
cechy mielodysplastyczne: dysplazja obejmująca jedną lub więcej linii mieloidalnych
Jeśli nie ma cech mielodysplastycznych, rozpoznanie cmml można jeszcze postawić, jeśli spełnione są trzy pozostałe kryteria i występuje nabyta nieprawidłowość klonalna, lub występuje utrzymująca się monocytoza krwi obwodowej i wykluczono wszystkie inne przyczyny monocytozy.,
CMML można dalej podzielić na dwie kategorie w zależności od liczby blastów występujących w krwi obwodowej i szpiku kostnym, CMML-1 z mniej niż 5% blastami we krwi obwodowej i mniej niż 10% w szpiku kostnym, oraz CMML-2 z 5 do 19% blastami we krwi obwodowej i / lub 10 i 19% w szpiku kostnym.
cechy kliniczne, hematologiczne i morfologiczne CMML są niejednorodne, a prezentacja choroby może wahać się od głównie mielodysplastycznego wariantu do głównie mieloproliferacyjnego wyglądu., Typowe objawy to zmęczenie, powiększenie śledziony i wątroby, utrata masy ciała, gorączka, i nocne poty. Około 50% pacjentów ma prawidłową lub nieznacznie zmniejszoną liczbę białych krwinek (WBC) z monocytozą. Pacjenci mogą być neutropeniczne i mają inne cechy MDS. W pozostałej części pacjentów, liczba WBC zwiększa się w momencie rozpoznania i choroby ma cechy, które są mieloproliferacyjne w przyrodzie.
nieprawidłowości cytogenetyczne występują u 20 do 40% pacjentów z CMML, ale nie ma stale powtarzających się cech.,
uważaj na inne choroby, które mogą naśladować przewlekłą białaczkę szpikową:
w celu potwierdzenia rozpoznania CMML należy wykluczyć inne nowotwory złośliwe pochodzenia szpikowego.
przewlekłą białaczkę szpikową (CML) należy wykluczyć poprzez badanie przesiewowe w kierunku fuzji genów BCR-ABL. Ponadto należy wykluczyć atypowy ujemny chromosom Philadelphia (Ph-) CML., Przypadki MDS/MPN z eozynofilią związaną z t (5; 12) (q31-33; p12) / ETV6-Pdgfrb, które wcześniej zaliczano do kategorii CMML, są obecnie przypisywane do osobnej grupy nowotworów mieloidalnych związanych z eozynofilią oraz nieprawidłowości PDGFRA, PDGFRB lub fgfr1 (receptor czynnika wzrostu fibroblastów 1).Ta grupa nowotworów mieloidalnych jest zwykle wrażliwa na leczenie imatynibem.
w diagnostyce różnicowej należy wziąć pod uwagę inne złośliwe i niezłośliwe zaburzenia, które mogą powodować monocytozę krwi obwodowej., Należą do nich ostre i przewlekłe infekcje (gruźlica, wirusy opryszczki), przewlekłe stany zapalne (sarkoid) i inne choroby złośliwe, takie jak chłoniak Hodgkina.
które osoby są najbardziej narażone na rozwój przewlekłej białaczki mielomonocytowej:
nie ma wiarygodnych danych dotyczących częstości występowania CMML, ponieważ był on często pogrupowany w różne kategorie diagnostyczne, takie jak CML lub MDS.
CMML jest zaburzeniem dominującym u mężczyzn, z około dwa razy większą liczbą mężczyzn niż kobiet cierpiących na tę chorobę. Mediana wieku w chwili prezentacji wynosi od 65 do 75 lat.,
etiologia tego nowotworu hematologicznego jest nieznana. Czynniki rakotwórcze środowiska, promieniowanie jonizujące, i poprzednie narażenie na środki cytotoksyczne mogą być odpowiedzialne za niektóre przypadki.
jakie badania laboratoryjne należy zlecić, aby pomóc w postawieniu diagnozy i jak interpretować wyniki?
poniższe badania laboratoryjne są niezbędne do rozpoznania i postępowania w przypadku podejrzenia CMML
rutynowe badania krwi
morfologia krwi z dokładnym badaniem rozmazu obwodowego, badań czynności nerek i wątroby, elektrolitów, kwasu moczowego i dehydrogenazy mleczanowej., Należy wykonać cytogenetykę i analizę ryb. Monocytoza krwi obwodowej jest kluczowym stwierdzeniem rozmazu obwodowego. Blasty i promonocyty mogą być widoczne, ale powinny być mniejsze niż 20%. Inne zmiany we krwi obwodowej są zmienne. Prekursory neutrofilów stanowią zwykle mniej niż 10% WBC. Eozynofile są zwykle normalne w liczbie, ale w szczególnych przypadkach może być znacznie zwiększona; ten ostatni jest zwykle związane z określonymi nieprawidłowościami cytogenetycznymi. Łagodna niedokrwistość jest częstym stwierdzeniem. Liczba płytek krwi jest różna, ale często występuje trombocytopenia. Można zaobserwować duże płytki krwi.,
zabiegi inwazyjne
biopsja szpiku kostnego i aspiracja. Szpik kostny CMML jest zwykle hiperkomórkowy i może wykazywać rozrost monocytarny lub granulocytarny. Proliferacja monocytowa jest zawsze obecna, ale może być trudna do oceny. Dysgranulopoeza jest obecna w szpiku większości pacjentów, a dyserytropoeza obserwuje się u ponad połowy pacjentów. Mikromegakariocyty lub megakariocyty z nieprawidłowo płatowych jąder znajdują się w większości pacjentów. Pewien stopień zwłóknienia obserwuje się u do 30% pacjentów z CMML.,
jakie badania obrazowe (jeśli istnieją) będą pomocne w podejmowaniu lub wykluczaniu rozpoznania przewlekłej białaczki mielomonocytowej?
nie ma specyficznych badań obrazowych, które są niezbędne do rozpoznania CMML.
jeśli pacjent ma przewlekłą białaczkę mielomonocytową, jakie terapie należy rozpocząć natychmiast?
zazwyczaj nie jest wymagane leczenie awaryjne. W przypadku przekształcenia w ostrą białaczkę szpikową (AML) konieczne może być szybkie wdrożenie odpowiedniego leczenia.
bardziej definitywne terapie?,
leczenie CMML jest wysoce heterogenne, począwszy od najlepszej opieki podtrzymującej, leczenia cytoredukcyjnego i leków hipometylujących, do allogenicznego przeszczepu komórek macierzystych.
ponieważ CMML do niedawna był zaliczany do kategorii MDS, większość danych dotyczących leczenia CMML pochodzi z badań MDS, a w tym momencie dwa leki hipometylujące, azacytydyna i decytabina są jedynymi zatwierdzonymi przez Food and Drug Administration (FDA) środkami do leczenia CMML. Jednak tylko niewielka liczba pacjentów z CMML została włączona do badań testujących te leki w MDS.,
kilka małych badań dotyczących czynników hipometylujących szczególnie u pacjentów z CMML również wykazuje aktywność. W jednym badaniu dotyczącym azacytydyny oceniano 38 pacjentów z CMML. Całkowity odsetek odpowiedzi wynosił 39%, przy 11% całkowitej remisji (CR), 3% częściowej remisji (PR) i 28% poprawie hematologicznej zgodnie z kryteriami Międzynarodowej Grupy Roboczej (IWG). Mediana przeżycia całkowitego wynosiła 12 miesięcy. Stwierdzono przewagę przeżywalności u pacjentów, którzy odpowiedzieli na leczenie w porównaniu z pacjentami, którzy nie odpowiedzieli na leczenie; odpowiednio 15, 5 miesiąca w porównaniu z 9 miesiącami.,
w innym badaniu oceniającym decytabinę poddano analizie 19 pacjentów z CMML leczonych decytabiną. Całkowity odsetek odpowiedzi wynosił 69%, przy czym u 58% pacjentów uzyskano pełną odpowiedź, a u 11% poprawę hematologiczną. Te i inne badania pokazują, że leki hipometylujące są w stanie wywołać całkowitą lub częściową odpowiedź w podgrupie pacjentów z CMML z dopuszczalną toksycznością, jednak konieczne są dodatkowe badania.
allogeniczne przeszczepienie komórek macierzystych pozostaje jedyną możliwą opcją leczniczą dla CMML., Ponieważ mediana wieku w momencie rozpoznania wynosi od 65 do 75 lat, opcja ta jest dostępna tylko dla mniejszości pacjentów. W tej grupie pacjentów zastosowano zarówno w pełni mieloablacyjne schematy leczenia, jak i kondycjonowanie o zmniejszonej intensywności leczenia, przy czym kondycjonowanie o zmniejszonej intensywności pozwala na rozważenie większej kohorty pacjentów do przeszczepienia. Ze względu na rzadkie występowanie tego zaburzenia i zaawansowany wiek większości pacjentów, istnieją ograniczone dane dotyczące wyników allogenicznych przeszczepów komórek macierzystych u pacjentów z CMML.,
śmiertelność związana z leczeniem wynosi od 30 do 40%, a przeżycie całkowite od 2 do 3 lat wynosi od 25 do 40%. Pacjenci otrzymujący przeszczepy w stosunkowo wczesnym stadium choroby wydają się mieć najlepsze wyniki.
jakie inne terapie są pomocne w zmniejszaniu powikłań?
terapia Cytoredukcyjna jest powszechnie stosowana w CMML i obejmuje małą dawkę cytarabiny, etopozydu i topotekanu, choć wskaźniki odpowiedzi są bardzo niskie.,
połączenie hydroksymocznika z leczeniem wspomagającym (wspomaganie transfuzji, czynniki wzrostu) jest często stosowane u pacjentów ze słabym stanem sprawności i u pacjentów starszych.
co należy powiedzieć pacjentowi i rodzinie o rokowania?
mediana przeżycia pacjentów z CMML wynosi około 12 do 40 miesięcy. Progresja do ostrej białaczki występuje w około 15 do 30% przypadków.
ponieważ Międzynarodowy system punktacji prognostycznej (IPSS) nie powinien być stosowany dla CMML, zaproponowano inne modele prognostyczne., Wiele parametrów klinicznych i hematologicznych, w tym nasilenie niedokrwistości, stopień leukocytozy, cytogenetyki i odsetek blastów krwi i szpiku kostnego zostały zgłoszone jako ważne czynniki w prognostyce.
wynik prognostyczny MD Andersona oparty jest na badaniu kohorty 213 pacjentów z CMML, gdzie charakterystyka choroby była skorelowana z czasem przeżycia. Mediana przeżycia w tej grupie pacjentów wynosiła 12 miesięcy. Stężenie hemoglobiny poniżej 12 g / dL, obecność krążących niedojrzałych komórek mieloidalnych, bezwzględna liczba limfocytów powyżej 2.,5 x109 / L i 10% lub więcej blastów szpiku kostnego były niezależnie związane z krótszym przeżyciem na podstawie analizy wielowymiarowej i były wykorzystywane do generowania wyniku prognostycznego. Model ten zidentyfikował cztery podgrupy pacjentów z medianą przeżycia całkowitego wynoszącą 24, 15, 8 i 5 miesięcy, a następnie został zwalidowany w badaniu prospektywnym.,
w innym modelu analizującym cytogenetykę 414 pacjentów z hiszpańskiego rejestru zespołów mielodysplastycznych, u których zdiagnozowano CMML zgodnie z kryteriami WHO, nieprawidłowy kariotyp był związany z gorszym przeżyciem ogólnym i większym ryzykiem transformacji białaczkowej.
scenariusze”co by było gdyby”.
co jeśli pacjenci mają eozynofilię?
CMML z eozynofilią diagnozuje się, gdy występują kryteria CMML, a liczba eozynofilów we krwi obwodowej wynosi ponad 1,5 x 109/L., Pacjenci ci są narażeni na powikłania związane z degranulacją eozynofili.
pacjenci z t(5:12) (q31;p12), który powoduje powstanie genu fuzyjnego TEL / PDGFßR, są obecnie włączani do unikalnej jednostki nowotworów mieloidalnych związanych z eozynofilią i zaburzeniami PDGFRA, PDGFRB lub FGFR1. Translokacje te powodują konstytutywną aktywację funkcji kinazy tyrozynowej PDGFRB i pacjenci ci powinni być leczeni imatynibem.
ogniskowy wzrost eozynofilów może być również spowodowany towarzyszącą mastocytozą., CMML jest najczęstszym towarzyszącym nowotworem mieloidalnym w układowej mastocytozie z towarzyszącą klonalną hematologiczną chorobą rodowodu komórek nie-tucznych.
patofizjologia
klonalne nieprawidłowości cytogenetyczne występują u 20 do 40% pacjentów z CMML, ale żaden nie jest specyficzny dla choroby. Do najczęściej powtarzających się nieprawidłowości należą trisomia 8, delecja 7/7q-i nieprawidłowości strukturalne 12P., Mutacje punktowe aktywujące w ONKOGENIE RAS wydają się być częstsze w CMML niż w innych zaburzeniach MPN lub MDS i są obserwowane u do 40% pacjentów w momencie rozpoznania lub w trakcie przebiegu choroby. Pacjenci z MIELOPROLIFERACYJNYM CMML wydają się mieć wyższy wskaźnik mutacji w porównaniu do wariantu mielodysplastycznego. Wykazano, że u pacjentów z MIELOPROLIFERACYJNĄ CMML współczynnik przeżywalności jest gorszy i możliwe jest, że mutacje RAS są istotne dla progresji CMML.
czynnik transkrypcyjny Runt-related transcription factor 1 (RUNX1) odgrywa ważną rolę w prawidłowej hematopoezie., Badania sekwencjonowania wykazały mutacje RUNX1 u 37% pacjentów z CMML w momencie rozpoznania. Mutacje w genie TET2 zidentyfikowano w kilku nowotworach szpikowych, a dużą częstość mutacji TET2 opisano w CMML (15 do 50% w różnych badaniach). W rzeczywistości wydaje się być mutowany z znacznie większą częstotliwością w CMML w porównaniu do innych podtypów MDS. Opisano również występowanie mutacji w genie CBL, IDH1 i IDH2 oraz Asxl1 z większą częstotliwością w CMML., Badania dotyczące prognostycznego znaczenia tych mutacji w CMML są sprzeczne i trwają dalsze badania.
około 5% pacjentów z CMML ma mutację JAK2 V617F. Pacjenci ci mają mieloproliferacyjny wariant choroby, i obecne z powiększeniem śledziony, zwłóknienie szpiku kostnego, i zwiększone megakariopoezy. Analiza mutacji w CMML pokazuje heterogeniczność molekularną tej choroby i że może ona być związana z wieloma mutacjami, które prawdopodobnie kumulują się w trakcie choroby., W przyszłości dalsza subklasyfikacja pacjentów oparta na obecnych mutacjach prawdopodobnie pomoże w rokowaniu i podejmowaniu decyzji terapeutycznych.
jakie inne objawy kliniczne mogą pomóc mi zdiagnozować przewlekłą białaczkę szpikową?
śledziona, wątroba, skóra i węzły chłonne są najczęstszymi miejscami pozamałżeńskiego nacieku białaczkowego, a uogólniona limfodenopatia może być manifestacją CMML.
splenomegalia jest zwykle wynikiem nacieku miazgi czerwonej przez komórki białaczkowe., Limfodenopatia jest rzadką prezentacją, ale może być oznaką przyspieszenia choroby i transformacji do bardziej ostrej fazy.
jakie inne dodatkowe badania laboratoryjne można zamówić?
badania cytochemiczne, które pomagają w identyfikacji monocytów, takich jak esteraza octanu alfa naftylu lub esteraza maślanu Alfa naftylu, są zdecydowanie zalecane w przypadku podejrzenia rozpoznania CMML.
jakie są dowody?
Bacher, u, Haferlach, T, Schnittger, S. „najnowsze postępy w diagnostyce, patologii molekularnej i terapii przewlekłej białaczki szpikowej”. Br J Haemat., o. 153. 2011. 149-67
Onida, F, Kantarjian, H, Smith, T. „prognostic factors and scoring systems in chronic myelomonocytic leukemia: a retrospektywna analiza 213 pacjentów”. Krew. o. 99. 2002. S. 840-9,2002.
Beran, M, Wen, S, Shen, Y. „prognostic factors and risk assessment in chronic meylomonocytic leukemia: Validation study of the M. D. Anderson Prognostic Scoring System”. Białaczka i chłoniak. o. 48. 2007. 1150-60
„mieszane zaburzenia mieloproliferacyjne i mielodysplastyczne”. Aktualne Raporty Hematologiczne. o. 2. 2007. s. 9-12.,
Krishnamurthy, P, Lim, zy, Nagi, W. „Allogenic haematopoietic stem cell Transplantation (SCT) for chronic myelomonocytic leukemia: a single-center experience”. Przeszczep Szpiku Kostnego. o. 45. 2010. 1502-7
Braun, T, Itzykson, R, Renneville, A. „Molecular predictors of response to decytabina in advanced chronic myelomonocytic leukemia: a phase II trial”. Krew. o. 118. 2011. 3824-31
Ricci, C, Fermo, E, Corti, S. „mutacje RAS przyczyniają się do ewolucji przewlekłej białaczki mielomonocytowej do wariantu proliferacyjnego”. Kliniczne Badania Nad Rakiem. o. 16. 2010. pp., 2246-56.
Smith, AE, Mohamedali, am, Kulasekararaj, A. „sekwencjonowanie nowej generacji genu TET2 u 355 pacjentów MDS i CMML ujawnia niską obfitość zmutowanych klonów o wczesnym pochodzeniu, ale nie wskazuje na konkretną wartość prognostyczną”. Krew. o. 116. 2010. 3923-32