pierwsza z dwudziestu jeden misji w Kalifornii, Mission San Diego de Alcalá jest nazwana na cześć XV-wiecznego Świętego, Didacusa z Alcalá, bardziej znanego jako Święty Diego. Założona przez Ojca Junipero Serra 16 lipca 1769 roku, to tutaj po raz pierwszy urzeczywistniło się hiszpańskie religijne i polityczne marzenie o założeniu łańcucha misyjnego Alta California.,
pierwotnie położony na wzgórzu z widokiem na zatokę, susza w 1774 roku zmusiła ojców misji do przeniesienia misji San Diego około sześciu mil w głąb lądu do obecnego miejsca, bliżej rzeki San Diego, aby uzyskać dostęp do bardziej korzystnych gruntów rolnych i lokalnych wiosek indyjskich.
rdzenni Indianie Tipai-Ipai byli odporni na kolonizację i w ciągu kilku tygodni po założeniu misji przemoc spowodowała śmierć zarówno Indian, jak i misjonarzy., W 1775 roku, niezadowoleni z zasad i przepisów, setki miejscowych Indian tipai zaatakowało misję, powodując ogromne szkody w budynku i zabijając Ojca Jayme, który stał się pierwszym chrześcijańskim męczennikiem w Kalifornii. Obawiając się kolejnego nalotu, padres odbudowali misję zgodnie ze specyfikacją Fortu wojskowego.
wraz z rosnącą populacją misyjną, tak samo jak potrzeba większego kościoła. Franciszkanie zatrudnili mistrza murarskiego Miguela Blanco do budowy budynku, co zaowocowało projektem uważanym za stary styl nawet w momencie jego ukończenia., Kościół posiada uderzające okna, zbudowane wysoko w celu ochrony przed intruzami, a także aby zapobiec ich zapadaniu się pod ciężarem murów. Kiedy w 1811 r. pękł dach, dodano Duże przyporami na froncie misji. Ten dodatek przyszedł w samą porę – dodatkowe wsparcie pozwoliło misji przetrwać trzęsienie ziemi w 1812 roku.
jedną z najbardziej uderzających cech tej misji jest 46-metrowy campanario, czyli ściana dzwonu, która mieści pięć dzwonów. Największy z tych dzwonów z brązu nazywa się Mater Dolorosa i waży oszałamiające 1200 funtów., Wspólne dla wszystkich misji dzwony służyły wielu celom: ogłaszały czas mszy, pracy, posiłków i sjestów. Ostrzegali również przed niebezpieczeństwem, wzywali do uczczenia zmarłych, wzywali do świętowania pokoju i ogłaszali przybycie gości.
spuścizna Ojca Junipero Serry pozostaje na tej Południowej większości misji w Kalifornii. Zbudowany w 1774 roku La Casa de Padre Serra, to miejsce, gdzie kiedyś spał idealista misji. Uważa się, że ten pokój jest jedynym oryginalnym pomieszczeniem, które przetrwało ataki Indian i klęski żywiołowe.
militarna przeszłość misji San Diego była pełna wydarzeń., Amerykańska okupacja wojskowa misji rozpoczęła się w 1846 roku i trwała 16 lat, dopóki prezydent Abraham Lincoln nie podpisał proklamacji zwracającej misję Kościołowi katolickiemu w 1862 roku.
dziś kościół i nowsza kaplica, La Capilla de San Bernardino, łączą się, aby służyć jako centrum religijne misji wciąż dużej i aktywnej parafii San Diego.