spożycie alkoholu jako czynnik ryzyka autoimmunologicznej choroby tarczycy: prospektywne badanie

Streszczenie

Tło: spożycie alkoholu zostało zidentyfikowane jako czynnik ochronny dla niektórych chorób autoimmunologicznych, takich jak reumatoidalne zapalenie stawów i toczeń rumieniowaty układowy. Cel: postawiliśmy hipotezę, że spożycie alkoholu zmniejszyłoby ryzyko rozwoju autoimmunologicznej choroby tarczycy (AITD)., Projekt badania: dwa zagnieżdżone badania przypadków w perspektywicznej kohorcie AITD w Amsterdamie. Działania następcze trwały 5 lat, z corocznymi ocenami. W badaniu A porównaliśmy spożycie alkoholu pomiędzy przypadkami (pacjenci, którzy podczas obserwacji pozostawali przy tarczycy, ale wytworzyli przeciwciała peroksydazy tarczycy (TPO-Ab), zwane zdarzeniem) i grupą kontrolną (pacjenci, którzy pozostali przy tarczycy i TPO-Ab-ujemni). W badaniu B porównaliśmy spożycie alkoholu pomiędzy przypadkami (pacjenci, u których w trakcie obserwacji wystąpiła Jawna niedoczynność tarczycy, zwana zdarzeniem) i grupą kontrolną (pacjenci, u których nie wystąpiła Jawna niedoczynność tarczycy)., Dla każdego przypadku wybrano 2 grupy kontrolne, dopasowane do wieku, czasu obserwacji i zachowań związanych z paleniem tytoniu na początku i w czasie zdarzenia. Wyniki: w badaniu A spożycie alkoholu nie różniło się w żadnym momencie pomiędzy przypadkami i kontrolami. W badaniu B liczba osób spożywających >10 jednostek alkoholu tygodniowo nie różniła się między przypadkami i grupami kontrolnymi na początku badania (8,3 vs. 14,5%, NS), ale była niższa na 1 rok wcześniej (5,3 vs. 19,7%, p = 0,041) i w czasie zdarzenia (6,7 vs. 23,7%, p = 0,044); odpowiednie współczynniki prawdopodobieństwa wynoszą 0.54 (0.14–2.06), 0.23 (0.05–1.,04) I 0, 23 (0, 05–1, 06). Wniosek: spożycie alkoholu nie jest związane z De novo rozwojem TPO-Ab, ale jest mniejsze u osób, u których rozwinęła się Jawna niedoczynność tarczycy. Dane sugerują, że spożywanie alkoholu może chronić przed jawną autoimmunologiczną niedoczynnością tarczycy.

© 2012 European Thyroid Association Published by S. Karger AG, Basel

wprowadzenie

autoimmunologiczna choroba tarczycy (AITD) jest chorobą wieloczynnikową i uważa się, że czynniki genetyczne i środowiskowe odgrywają rolę w jej patogenezie., Bliźniacze badania sugerują, że czynniki genetyczne stanowią około 70% ryzyka uzyskania AITD . Pozostałe 30% jest prawdopodobnie spowodowane czynnikami środowiskowymi, które mogą wywoływać reakcje autoimmunologiczne. Spożycie jodu, stres, palenie tytoniu, leki (np. estrogeny), ciąża i infekcje zostały zbadane jako przypuszczalne czynniki determinujące AITD.

ostatnie badania sugerują ochronny wpływ alkoholu na rozwój reumatoidalnego zapalenia stawów i tocznia rumieniowatego układowego . Dostępne dane literaturowe rzeczywiście potwierdzają możliwość, że alkohol jest modulatorem układu odpornościowego .,

w niniejszym badaniu postawiliśmy hipotezę, że spożycie alkoholu zmniejszyłoby ryzyko rozwoju AITD. Zbadaliśmy wpływ alkoholu na wczesne i późne stadium AITD. Występowanie przeciwciał peroksydazy tarczycy (TPO-Ab) w surowicy reprezentuje wczesne stadium AITD, a występowanie jawnej niedoczynności tarczycy może stanowić późne stadium końcowe AITD . W ten sposób przeprowadziliśmy dwa zagnieżdżone badania przypadków w perspektywicznej kohorcie Amsterdam AITD. W badaniu A porównaliśmy spożycie alkoholu u osób eutroidalnych, u których rozwinęło się TPO-Ab lub nie., W badaniu B porównaliśmy spożycie alkoholu u osób, u których wystąpiła lub nie wystąpiła Jawna niedoczynność tarczycy.

tematy i metody

uczestnicy

niniejsze badanie zostało przeprowadzone wśród 803 osób z amsterdamskiej kohorty AITD. Kohorta została wcześniej szczegółowo opisana . Krótko mówiąc, kohorta składała się z kobiet w wieku od 18 do 65 lat w samozwańczym dobrym stanie zdrowia bez choroby tarczycy w wywiadzie, które miały co najmniej jednego krewnego pierwszego lub drugiego stopnia z udokumentowaną nadczynnością lub niedoczynnością tarczycy o podłożu autoimmunologicznym., Pacjenci byli obserwowani przez 5 lat lub krócej, gdy wystąpiła Jawna nadczynność lub niedoczynność tarczycy (zdefiniowana jako TSH <0, 4 mln j./l w skojarzeniu z fT4 >20, 1 pmol/l lub TSH >5, 7 mln j./l w skojarzeniu z fT4 >FT4 < Wyniki badań czynności tarczycy na początku badania ujawniły jawną niedoczynność tarczycy u 10 osób i jawną nadczynność tarczycy u 3 osób, pozostawiając 790 osób do włączenia do niniejszego badania.,

podczas każdej corocznej wizyty pobierano próbki krwi w celu zmierzenia TSH, fT4, TPO-Ab, przeciwciał tyreoglobulinowych (Tg-Ab) i immunoglobulin hamujących Wiązanie TSH (TBII), a uczestnicy proszeni byli o wypełnienie kwestionariuszy dotyczących spożycia alkoholu (liczba napojów alkoholowych w tygodniu) i nawyków palenia (obecne palenie definiowane jako palenie teraz lub zaprzestanie palenia w ostatnim roku). Wszyscy uczestnicy udzielili świadomej pisemnej zgody, a komisja etyki medycznej Akademickiego Centrum Medycznego w Amsterdamie zatwierdziła badanie.

wykonaliśmy dwa zagnieżdżone case-control studies (A i B).,

badanie a: spożycie alkoholu i rozwój TPO-Ab de novo

w celu oceny związku między spożyciem alkoholu a wystąpieniem TPO-Ab de novo, wybraliśmy uczestników z początkowej kohorty 790 pacjentów z eutroidą, z wyłączeniem kobiet, u których na początku występowały przeciwciała tarczycy (tj. stężenie TPO-Ab ≥100 kU/l, Tg-Ab ≥100 kU/L lub TBII ≥12 J./l), kobiet, u których występowały przeciwciała tarczycy (TPO – Ab ≥ 100 kU / l, Tg-Ab ≥ 100 kU / L lub TBII ≥ 12 J. / L). subkliniczna nadczynność lub niedoczynność tarczycy na początku badania oraz osoby, które nie miały obserwacji., W związku z tym do badania włączono 521 uczestników eutroidalnych bez żadnych serologicznych objawów AITD na początku badania. Badana została zrekrutowana jako przypadek, gdy pozostała eutroidalna, ale rozwinęła się TPO-Ab podczas obserwacji. Punktem końcowym przypadku był czas, w którym po raz pierwszy uzyskała pozytywny wynik dla TPO-Ab bez rozwoju nieprawidłowego TSH (zwanego zdarzeniem). Stało się to w 81 badanych.,

osoby z amsterdamskiej kohorty AITD kwalifikowały się do działania jako kontrola, jeśli pozostawały euthoroidalne i seronegatywne dla TPO-Ab do momentu, w którym przypadek, do którego zostały dopasowane, otrzymał jej punkt końcowy.

badanie B: spożycie alkoholu i rozwój jawnej niedoczynności tarczycy

aby ocenić związek między spożyciem alkoholu a rozwojem jawnej niedoczynności tarczycy, zaprojektowaliśmy zagnieżdżone badanie przypadków w kohorcie inception w następujący sposób. Testerka została zrekrutowana jako przypadek, w którym rozwinęła jawną niedoczynność tarczycy podczas obserwacji (tzw. Zdarzenie)., Punktem końcowym przypadku był czas, w którym rozwinęła jawną niedoczynność tarczycy. Osoby zakwalifikowane do grupy kontrolnej, jeśli nie rozwinęły jawnej niedoczynności lub nadczynności tarczycy, aż do momentu, w którym przypadek, do którego zostały dopasowane, otrzymał jej punkt końcowy.

w obu badaniach A i B dla każdego przypadku wybrano 2 grupy kontrolne. Tester mógł zostać pobrany tylko raz jako kontroler. Kontrole w obu badaniach zostały dobrane pod kątem wieku,czasu trwania obserwacji i stanu palenia tytoniu na początku i w czasie wystąpienia zdarzenia., Porównano spożycie alkoholu w momencie rozpoczęcia leczenia, na 1 rok przed wystąpieniem zdarzenia oraz w czasie jego wystąpienia.

pomiary laboratoryjne

TSH i fT4 w surowicy wykonano metodą fluoroimmunoassay (Delphia, Turku, Finlandia). Wartości referencyjne wynoszą dla TSH 0,4-5,7 mU/l oraz dla fT4 9,3–20,1 pmol / l. przeciwciała peroksydazy tarczycy (TPO) i przeciwciała tyreoglobuliny (Tg) oznaczono za pomocą testów immunologicznych chemiluminescencyjnych (LumiTest anty-TPO i LumiTest anty-TG, odpowiednio; Brahms GmbH, Berlin, Niemcy)., Ulepszone wersje obu testów stały się dostępne podczas obserwacji: granice wykrywalności tych nowych testów były dla TPO-Ab 30 kU/l i dla TG-Ab 20 kU/l. stężenia TPO-Ab uzyskane w starym teście mnoży się przez współczynnik 0,72, aby uzyskać wartości porównawcze w nowym teście. Stężenia TPO-Ab i Tg-Ab uznano za dodatnie przy wartościach ≥100 kU/l. przeciwciała receptora TSH oznaczono jako tbii za pomocą testu TRAK (Brahms GmbH), granice wykrywalności w testach TRAK pierwszej i drugiej generacji wynosiły odpowiednio 5 i 1 J.M./l, A wartości >12 i 1.,Odpowiednio 5 J./l uznano za dodatnie.

Analiza statystyczna

dane o normalnym rozkładzie przedstawiono jako średnią ± SD, a różnice grupowe analizowano za pomocą testu t Studenta. Dane, które nie są dystrybuowane normalnie, są wyrażone jako mediana oraz 25. I 75. percentyle i zostały przeanalizowane za pomocą testu U Manna-Whitneya. Dane kategoryczne są wyrażone w procentach. Znaczenie różnic pomiędzy grupami analizowano za pomocą testu χ2 lub dokładnego testu Fishera w przypadku małych liczb. Znaczenie statystyczne ustalono na 5%.,

wyniki

badanie a: spożycie alkoholu i rozwój TPO-Ab de novo

w 5-letnim okresie obserwacji u 81 Z 521 pacjentów (15,5%) wystąpiło TPO-Ab przy utrzymaniu prawidłowego TSH i uznano je za przypadki. Można było wybrać 162 dopasowane elementy sterujące. Przypadki i grupy kontrolne nie różniły się wiekiem (na początku badania odpowiednio 36 ± 12 i 36 ± 12 lat) ani czasem trwania obserwacji (odpowiednio 2, 8 ± 1, 3 i 2, 8 ± 1, 3 lat). To samo dotyczyło odsetka obecnych palaczy., Czynność tarczycy nie ulegała zmianie w czasie obserwacji, ani w przypadkach, ani w grupie kontrolnej. W czasie serokonwersji średnie stężenie TPO-Ab wynosiło 140 kU/l (przedział międzykwartylowy 110-160 kU / l) (tabela 1).,

badanie B: spożycie alkoholu i rozwój jawnej niedoczynności tarczycy

w ciągu 5-letniego okresu obserwacji, odnotowano 38 przypadków jawnej autoimmunologicznej niedoczynności tarczycy, jak opisano w innych miejscach ., Można było wybrać odpowiednio dobraną grupę kontrolną, u której nie wystąpiła Jawna niedoczynność lub nadczynność tarczycy. Przypadki i grupy kontrolne nie różniły się pod względem średniego wieku (na początku badania odpowiednio 38 ± 12 i 38 ± 12 lat), średniego okresu obserwacji (odpowiednio 3, 2 ± 1, 3 i 3, 2 ± 1, 2 lat) oraz odsetka obecnego palenia tytoniu na początku badania, 1 rok przed zdarzeniem i w czasie zdarzenia. W tych przypadkach stężenie TSH w surowicy krwi i stężenie fT4 w surowicy krwi było większe niż stężenie kontrolne (tabela 1).

dyskusja Stwierdzamy, że spożycie alkoholu nie jest związane z występowaniem de novo TPO-Ab., Zaobserwowaliśmy jednak, że spożycie alkoholu zmniejsza ryzyko rozwoju jawnej niedoczynności tarczycy u osób podatnych na rozwój AITD. Na początku badania spożycie alkoholu nie różniło się między osobami, u których później rozwinęła się Jawna niedoczynność tarczycy, a tymi, u których nie wystąpiła; wpływ spożycia alkoholu stał się oczywisty podczas obserwacji, chociaż stosunek szans na początku badania wynosił już 0,54.

niniejsze badanie jest pierwszym, który ocenia związek między spożyciem alkoholu a autoimmunizacją tarczycy w sposób perspektywiczny., Jego perspektywiczny charakter gwarantuje solidne dowody. Przypadki i grupy kontrolne zostały dopasowane do wieku, czasu obserwacji i zachowań związanych z paleniem, ponieważ wyższy wiek i dłuższy czas ekspozycji zwiększają się, podczas gdy palenie zmniejsza prawdopodobieństwo rozwoju autoimmunologicznej niedoczynności tarczycy i przeciwciał tarczycy . Perfekcyjne dopasowanie procedury między przypadkami i kontrolami skutecznie eliminuje potencjalne uprzedzenia i zwiększa Ważność naszych wyników., Słabością naszego badania jest ograniczona liczba osób, które przekształciły się z euthyroidism do jawnej niedoczynności tarczycy (N = 38), ale nawet przy tej małej wielkości próbki znajdujemy dowody, że spożycie alkoholu wykazuje odwrotne skojarzenie z jawną autoimmunologiczną niedoczynnością tarczycy. Jednak ograniczona wielkość próby mogła uniemożliwić znalezienie związku dawka-odpowiedź w naszym badaniu., Nie zaobserwowaliśmy różnic między przypadkami i kontrolami, gdy podzieliliśmy spożycie alkoholu na trzy grupy: nie pijących, niskie spożycie (>0, ale ≤10 jednostek / tydzień) i wysokie spożycie (>10 jednostek/tydzień).

Zewnętrzna Ważność niniejszego badania jest ograniczona, ponieważ badaliśmy tylko kobiety, które miały w rodzinie AITD. Nasze ustalenia są w porozumieniu z niedawnym case-control study z Danii, w którym uzyskano również dowody, że spożycie alkoholu chroni przed rozwojem autoimmunologicznej niedoczynności tarczycy., W duńskim badaniu populacyjnym stwierdzono u 140 pacjentów z jawną niedoczynnością tarczycy o podłożu autoimmunologicznym, którzy zostali dobrani pod względem wieku i płci z 560 osobami kontrolnymi rekrutowanymi z tej samej populacji, z prawidłową czynnością tarczycy i bez choroby tarczycy w wywiadzie. Współczynnik szans na rozwój niedoczynności tarczycy u konsumentów alkoholu wynoszący 1-10 jednostek/tydzień wynosił 0,58 (95% CI 0,35–0,96), a dla konsumentów alkoholu >11 jednostek/tydzień wynosił 0,40 (95% CI 0,21–0,78), podczas gdy jako grupę referencyjną stosowano osoby nie pijące (osoby wstrzymujące się od alkoholu)., Obserwowany stosunek szans nie zmienił się po wielowymiarowym dostosowaniu do nawyków palenia tytoniu i niedoczynności tarczycy w wywiadzie rodzinnym (odpowiednio 0,59 (95% CI 0,35–0,99) i 0,41 (95% CI 0,21–0,79)). Nasze dane na temat ochronnego wpływu alkoholu na autoimmunologiczną niedoczynność tarczycy przypominają ochronny wpływ alkoholu na rozwój tocznia rumieniowatego układowego, jak stwierdzono w metaanalizie . Alkohol chroni również przed reumatoidalnym zapaleniem stawów: nie pijących mają stosunek szans 4.,17 w porównaniu z osobami spożywającymi alkohol >10 dni / miesiąc, a w innym badaniu współczynnik szans wynosi 0,5 – 0,6 dla osób w kwartylu o najwyższym spożyciu alkoholu w porównaniu z NAJNIŻSZYM kwartylem .

mechanizm wpływu alkoholu na autoimmunologię tarczycy nie jest jasny. Chociaż eksperymentalne i kliniczne dane sugerują, że alkohol jest potencjalnym modulatorem układu odpornościowego, nasze odkrycia nie sugerują żadnego związku między alkoholem a odpowiedzią immunologiczną na wczesnych etapach autoimmunizacji tarczycy., Można więc zadać pytanie, czy nasze ustalenia dotyczące rozwoju jawnej niedoczynności tarczycy wynikają z bezpośredniego wpływu alkoholu na tarczycę. Badania przeprowadzone w przeszłości donosiły o obniżeniu stężenia hormonów tarczycy w surowicy, prawidłowej TSH i tępej odpowiedzi TSH na TRH u pacjentów uzależnionych od alkoholu . Jako wyjaśnienie zmniejszenia stężenia hormonów tarczycy zaproponowano bezpośrednie i nieodwracalne toksyczne działanie alkoholu na tarczycę., Bezpośrednie działanie toksyczne może również wyjaśniać, że alkohol chroni przed rozwojem wolu, co widać po znacznym spadku objętości tarczycy obserwowanym u pacjentów uzależnionych od alkoholu . Jednak w naszym badaniu spożycie alkoholu chroniło przed niedoborem hormonów tarczycy, co czyni bezpośredni toksyczny wpływ alkoholu na tarczycę w naszym badaniu bardzo mało prawdopodobnym.

Ostatnio, my i inni donosiliśmy, że palenie ma ochronny wpływ na rozwój przeciwciał tarczycy, a także na rozwój niedoczynności tarczycy Hashimoto., Mechanizmy działania ochronnego palenia na AITD również nie są do tej pory dobrze poznane. Ponieważ zarówno palenie, jak i alkohol wydają się chronić przed autoimmunologiczną niedoczynnością tarczycy, może być hipotezą, że palenie i alkohol działają poprzez te same szlaki immunologiczne; jednak wydaje się to być mniej prawdopodobne, jeśli zdamy sobie sprawę, że związek między spożyciem alkoholu a jawną niedoczynnością tarczycy w naszym badaniu był niezależny od palenia. Hipoteza alternatywna może być oparta na genetyce., Bliźniacze badania i badania wybranych szczepów zwierząt laboratoryjnych wskazują na silny wpływ genetyczny na uzależnienie od alkoholu i nikotyny. Z tej perspektywy można wysnuć hipotezę, że czynniki genetyczne predysponujące do zachowań uzależnień są również zaangażowane w patogenezę autoimmunizacji tarczycy.

podsumowując, spożycie alkoholu>10 jednostek / tydzień może chronić przed rozwojem jawnej niedoczynności tarczycy, niezależnie od palenia. Mechanizm stojący za tym zjawiskiem pozostaje do wyjaśnienia.,

kontakty autora

Szczegóły artykułu / publikacji

Prawa autorskie / dawkowanie leków / Zastrzeżenie

Prawa autorskie: Wszystkie prawa zastrzeżone. Żadna część niniejszej publikacji nie może być tłumaczona na inne języki, reprodukowana lub wykorzystywana w jakiejkolwiek formie lub w jakikolwiek sposób, elektroniczny lub mechaniczny, w tym kserowanie, nagrywanie, mikrokopiowanie lub przez jakikolwiek system przechowywania i wyszukiwania informacji, bez pisemnej zgody Wydawcy.,
dawkowanie leku: autorzy i wydawca dołożyli wszelkich starań, aby wybór i dawkowanie leku określone w niniejszym tekście były zgodne z aktualnymi zaleceniami i praktyką w momencie publikacji. Jednak w związku z trwającymi badaniami, zmianami w przepisach rządowych i stałym przepływem informacji dotyczących terapii lekowej i reakcji na lek, czytelnik jest proszony o sprawdzenie ulotki dla każdego leku pod kątem jakichkolwiek zmian we wskazaniach i dawkowaniu oraz dodatkowych ostrzeżeń i środków ostrożności., Jest to szczególnie ważne, gdy zalecanym środkiem jest nowy i / lub rzadko stosowany lek.
Zastrzeżenie: Oświadczenia, opinie i dane zawarte w tej publikacji są wyłącznie tymi poszczególnych autorów i współpracowników, a nie wydawców i redaktorów. Pojawienie się reklam lub / i odniesień do produktów w publikacji nie stanowi gwarancji, poparcia lub zatwierdzenia reklamowanych produktów lub Usług ani ich skuteczności, jakości lub bezpieczeństwa., Wydawca i redaktor zrzekają się odpowiedzialności za jakiekolwiek szkody dla osób lub mienia wynikające z pomysłów, metod, instrukcji lub produktów, o których mowa w treści lub reklamach.