Po ukończeniu Goddard w 1972 roku, Macy zapoczątkował role w wielu sztukach współpracownika Davida Mameta, takich jak American Buffalo i The Water Engine. Podczas pobytu w Chicago w wieku dwudziestu lat wystąpił w reklamie telewizyjnej. Był zmuszony dołączyć do AFTRY, aby zrobić reklamę, i otrzymał swoją kartę SAG w ciągu roku, co dla podnieconego Macy stanowiło ważny moment w jego karierze.
Macy spędził czas w Los Angeles, zanim przeniósł się do Nowego Jorku w 1980 roku, gdzie miał role w ponad pięćdziesięciu sztukach Off-Broadwayu i Broadwayu., Jedną z jego najwcześniejszych ról na ekranie była rola krytyka teatralnego Christophera Reeve ' a w latach 80.pod pseudonimem W. H. Macy (by nie mylić z aktorem Billem Macy). Innym pamiętnym występem był żółw o imieniu Sokrates w filmie „chłopiec, który kochał Trolle” (1984)., Zagrał również rolę sanitariusza w sitcomie Kate & Allie w czwartym sezonie serialu „General Hospital”, a także asystenta prokuratora okręgowego w” Everybody 's Favorite Bagman”, pierwszym wyprodukowanym odcinku prawa & Order; w obu występach był zapowiadany jako W. H. Macy. Wystąpił w wielu filmach, które napisał i/lub wyreżyserował Mamet, takich jak House of Games, Things Change, Homicide ,Oleanna (odtwarzając rolę, którą stworzył w sztuce o tym samym tytule), Wag The Dog, State and Main i Spartan.,
główna rola Macy ' ego w Fargo przyczyniła się do rozwoju jego kariery i rozpoznawalności, choć kosztem niemal ograniczenia go do wąskiego rodzaju zmartwionego człowieka przy jego szczęściu. Inne role Macy z Lat 90. i 2000 to Benny& Joon, Above Suspicion, Mr. Holland 's Opus, Ghosts of Mississippi, Air Force One, Boogie Nights, A Civil Action, Pleasantville, Gus Van Sant' s remake Psycho, Happy, Texas, Mystery Men, Magnolia, Jurassic Park III, Focus, Panic, Welcome to Collinwood, Seabiscuit, The Cooler i Sahara.,
Macy podczas 62.gali Peabody Awards, maj 2003
jego praca nad ER i Sports Night została również doceniona nominacjami do Emmy.
w wywiadzie z USA Today z listopada 2003 roku, Macy stwierdził, że chce zagrać w filmie akcji o dużym budżecie ” dla pieniędzy, dla bezpieczeństwa takiej serii. I uwielbiam Duże filmy przygodowe. Są super.”Pełni funkcję dyrektora-rezydenta w Atlantic Theater Company w Nowym Jorku, gdzie uczy techniki zwanej estetyką praktyczną., Książka opisująca technikę, praktyczny podręcznik dla aktora (ISBN 0-394-74412-8), dedykowana jest Macy i Mamet.
w 2007 roku Macy zagrała w Wild Hogs, filmie o mężczyznach w średnim wieku, którzy przeżywają swoje młodzieńcze dni, wyruszając na otwartą drogę motocyklami Harley-Davidson z Cincinnati na wybrzeże Pacyfiku. Pomimo krytycznej oceny, z oceną „rotten Tomatoes” na poziomie 14%, okazał się sukcesem finansowym, osiągając ponad 168 milionów dolarów. Film spotkał się również z jego obywatelskim costarem akcji, Johnem Travoltą., W 2009 roku Macy zakończyła zdjęcia do komedii Maiden Heist, w której wystąpili Morgan Freeman i Christopher Walken.
23 czerwca 2008 roku Hollywoodzka Izba Handlowa ogłosiła, że Macy i jego żona Felicity Huffman otrzymają gwiazdę na Hollywood Walk of Fame w nadchodzącym roku. 13 stycznia 2009 roku Macy zastąpił Jeremy ' ego Pivena w Speed-The-Plow Davida Mameta na Broadwayu. W grudniu 2008 roku Piven niespodziewanie wycofał się z gry po tym, jak doznał problemów zdrowotnych; Norbert Leo Butz pełnił tę rolę od 23 grudnia 2008 roku, aż do przejęcia roli przez Macy., Dirty Girl, w której zagrała Macy wraz z Juno Temple, Milla Jovovich, Mary Steenburgen i Tim McGraw, miała premierę 12 września 2010 roku na Międzynarodowym Festiwalu Filmowym w Toronto.w 2010 roku Macy dołączyła do programu Showtime Shameless jako bohaterka filmu, Frank Gallagher. Projekt ostatecznie trafił do serii, a jego pierwszy sezon miał premierę 9 stycznia 2011 roku., Macy otrzymał wysokie uznanie krytyków za swój występ, ostatecznie zdobywając nominację do Emmy dla wybitnego aktora pierwszoplanowego w serialu komediowym w 2014 roku.
w filmie The Sessions z 2012 roku Macy zagrała księdza, który pomaga mężczyźnie z ciężką niepełnosprawnością znaleźć Osobiste spełnienie poprzez surogatkę seksualną. Zadebiutował w niezależnym dramacie Rudderless, w którym występują Billy Crudup, Felicity Huffman, Selena Gomez i Laurence Fishburne. W 2017 roku wyreżyserował komedię „The Layover”, w której główne role zagrali Alexandra Daddario i Kate Upton.,
w 2015 roku zagrał małą rolę dziadka w filmie dramatycznym pokój, który był nominowany do Oscara za Najlepszy Film. Film połączył go z jego Pleasantville costar, Joan Allen.