FARMACOLOGIE CLINICĂ
Mecanismul De Acțiune
EMLA Crema (lidocaină 2,5% și prilocaină 2.5%), aplicat pe pielea intactă underocclusive dressing, oferă cutanată analgezie prin eliberarea de lidocaina si prilocaina din crema în theepidermal și cutanată straturi ale pielii și de acumulare de lidocaina si prilocaina în vecinătatea ofdermal receptori de durere si terminatii nervoase. Lidocaina și prilocaina sunt agenți anestezici locali de tip amidă., Bothlidocaine și prilocaină stabiliza membranele neuronale prin inhibarea fluxurilor ionice necesare pentru initiationand efectuarea impulsurilor, efectuarea astfel anestezic local de acțiune.debutul, adâncimea și durata analgeziei dermice pe pielea intactă furnizată de crema EMLA depind în primul rând de durata aplicării. Pentru a oferi analgezie suficientă pentru proceduri clinice, cum ar fi intravenouscatheter de plasament și puncție venoasă, EMLA Crema ar trebui să fie aplicat sub un pansament ocluziv, timp de cel puțin 1 oră., Pentru a oferi analgezie dermică pentru procedurile clinice, cum ar fi recoltarea grefei de piele divizată, crema EMLA trebuie aplicată sub pansament ocluziv timp de cel puțin 2 ore. Se obține o analgezie dermică satisfăcătoare 1 orădupă aplicare, atinge maximum la 2 până la 3 ore și persistă timp de 1 până la 2 ore după îndepărtare. Absorbția de lamucoasa genitală este mai rapidă, iar timpul de debut este mai scurt (5 până la 10 minute) decât după aplicarea pe pielea intactă.,După 5 la 10 minute de aplicare a EMLA Crema la feminin mucoasei genitale, durata medie de effectiveanalgesia la un laser cu argon stimul (care a produs o bruscă, dureri intepaturi) a fost de 15 la 20 de minute (individualvariations în intervalul de la 5 la 45 de minute).
aplicarea dermică a cremei EMLA poate provoca o albire locală tranzitorie, urmată de o înroșire locală tranzitorie sau eritem.EMLA Cream este un amestec eutectic de lidocaină 2,5% și prilocaină 2,5% formulat sub formă de ulei în emulsie de apă., În acest amestec eutectic, ambele anestezice sunt lichide la temperatura camerei (vezi DESCRIERE) și penetrarea și ulterior absorbția sistemică de ambele prilocaină și lidocaină areenhanced peste ceea ce ar fi de văzut dacă fiecare componentă în formă cristalină fost aplicate separat, ca un 2.5% crema.Cantitatea de lidocaină și prilocaină absorbită sistemic din crema EMLA este directlegate atât de durata aplicării, cât și de zona pe care este aplicată. În două farmacocineticestudii, 60 g de cremă EMLA (1,5 g lidocaină și 1.,5 g prilocaină) a fost aplicată pe 400 cm2 de piele intactă pe coapsa laterală și apoi acoperită de un pansament ocluziv. Subiecții au fost apoi randomizați astfel încât jumătate dintre subiecți au eliminat pansamentul ocluziv și crema reziduală după 3 ore, în timp ce restul au lăsat îmbrăcămintea în loc timp de 24 de ore. Rezultatele acestor studii sunt rezumate mai jos.,tabelul 1: absorbția lidocainei și prilocainei din crema EMLA: voluntari normali (N=16)
când s-au aplicat 60 g de cremă EMLA peste 400 cm2 timp de 24 de ore, nivelurile sanguine maxime ale lidocainei suntaproximativ 1/20 nivelul toxic sistemic. De asemenea, nivelul maxim de prilocaină este de aproximativ 1/36 nivelul toxic. Într-un studiu farmacocinetic, crema EMLA a fost aplicată pe pielea penisului la 20 de pacienți adulți de sex masculin, în doze cuprinse între 0,5 g și 3,3 g timp de 15 minute. Concentrațiile plasmatice de lidocaină și prilocaină după aplicarea EMLACream în acest studiu au fost constant scăzute (2.,5 până la 16 ng/mL pentru lidocaină și 2,5 până la 7 ng/mL pentruprilocaină). Aplicarea cremei EMLA pe pielea afectată sau inflamată, sau la 2000 cm2 sau mai mult din piele, unde sunt absorbite mai multe anestezice, ar putea duce la concentrații plasmatice mai mari care ar putea,la persoanele sensibile, să producă un răspuns farmacologic sistemic.absorbția cremei EMLA aplicată membranelor mucoase genitale a fost studiată în două studii clinice deschise. Douăzeci și nouă de pacienți au primit 10 g de cremă EMLA aplicată timp de 10 până la 60 de minute în fornicele vaginale.,Concentrațiile plasmatice de lidocaină și prilocaină următoarele EMLA Crema de aplicarea în aceste studii rangedfrom 148 641 ng/mL de lidocaină și 40 346 ng/mL pentru prilocaină și timp pentru a ajunge la maximumconcentration (tmax) a variat de la 21 la 125 de minute pentru lidocaină și de la 21 la 95 de minute pentru prilocaina.Aceste niveluri sunt cu mult sub concentrațiile anticipate să dea naștere la toxicitate sistemică (aproximativ 5000ng/mL pentru lidocaină și prilocaină).,volumul de distribuție mai mare pentru prilocaină produce concentrațiile plasmatice mai mici de prilocaină observatecând se administrează cantități egale de prilocaină și lidocaină. La concentrații produs prin aplicarea ofEMLA Crema, lidocaina este de aproximativ 70% de proteinele plasmatice, în principal de alfa-1-acid glicoproteină.La concentrații plasmatice mai mari (de la 1 la 4 µg/mL de bază gratuit) de legare de proteinele plasmatice de lidocaină isconcentration dependente. Prilocaina este legată în proporție de 55% de proteinele plasmatice., Atât lidocaina, cât și prilocaina trecplacental și bariera hemato-encefalică, probabil prin difuzie pasivă.nu se cunoaște dacă lidocaina sau prilocaina sunt metabolizate la nivelul pielii. Lidocaina este metabolizedrapidly de ficat la o serie de metaboliți, inclusiv monoethylglycinexylidide (MEGX) andglycinexylidide (GX), ambele din care au activitate farmacologică similară, dar mai puțin puternic decât oflidocaine. Metabolitul, 2,6-xilidina, are activitate farmacologică necunoscută., Următoarele intravenousadministration, MEGX și GX concentrațiile serice variază de la 11 la 36% și de la 5 la 11% din lidocaineconcentrations, respectiv. Prilocaina este metabolizată atât în ficat, cât și în rinichi de amidaze la diversemetaboliți, inclusiv Orto-toluidină și n-n-propilalanină. Nu este metabolizat de esterazele plasmatice. Metabolitul thetho-toluidină s-a dovedit a fi carcinogen la mai multe modele animale (vezi carcinogeneza subsecțiunea precauții)., În plus, Orto-toluidina poate produce methemoglobinemie urmânddoze sistemice de prilocaină aproximativ 8 mg/kg (Vezi reacții ADVERSE). Pacienții foarte tineri, pacienții cu deficiențe de glucoză-6-fosfat dehidrogenază și pacienții care iau medicamente oxidante, cum ar fiantimalaricele și sulfonamidele sunt mai sensibile la methemoglobinemie (vezi methemoglobinemia subsecțiunea precauțiilor).
Eliminare
de înjumătățire plasmatică prin eliminare de lidocaină din plasmă după administrarea IV isapproximately 65 la 150 minute (medie 110, ±24 SD, n=13)., Mai mult de 98% dintr-o doză absorbită de lidocainăpot fi recuperate în urină sub formă de metaboliți sau medicamente de bază. Clearance-ul sistemic este de 10 până la 20 mL/min și kg(media 13, ±3 DS, n=13). Timpul de înjumătățire plasmatică prin eliminare al prilocainei este de aproximativ 10 până la 150 de minute (în medie 70,±48 DS, n=13). Clearance-ul sistemic este de 18 până la 64 mL/min și kg (media 38, ±15 DS, n=13). În timpul intravenousstudies, timpul de înjumătățire prin eliminare de lidocaina a fost statistic semnificativ mai mare la pacienții vârstnici (2,5 ore)decât la pacienții mai tineri (1,5 ore)., Nu sunt disponibile studii privind farmacocinetica intravenoasă a prilocaininei la pacienții vârstnici.
Pediatrie
Unele farmacocinetici (PK) sunt disponibile date la sugari (între 1 lună <2 ani) și copii (2 <12 ani). Un studiu farmacocinetic a fost efectuat la 9 nou-născuți la termen (vârsta medie: 7 zile și vârsta gestațională medie: 38,8 săptămâni)., Rezultatele studiului arată că nou-născuții au avut concentrații plasmatice comparabile de lidocaină și prilocaină și concentrații de methemoglobină din sânge ca cele găsite în studiile anterioare de PK pediatrice și studiile clinice. A existat o tendință spre o creștere a formării methemoglobinei. Cu toate acestea, din cauza assaylimitations și o cantitate foarte mică de sânge care ar putea fi colectate de la nou-născuți, variații mari în abovereported concentrații au fost găsite.
populații speciale
nu s-au efectuat studii farmacocinetice specifice. Timpul de înjumătățire poate fi crescut în cazul disfuncției cardiace saudisfuncție hepatică., Timpul de înjumătățire al prilocainei poate fi, de asemenea, crescut în disfuncția hepatică sau renală, deoarece ambele organe sunt implicate în metabolismul prilocainei.
studii clinice
aplicarea cremei EMLA la adulți înainte de canularea IV sau venipunctura a fost studiată la 200 de pacienți în patru studii clinice în Europa. Aplicarea timp de cel puțin 1 oră a oferit mult mai multă analgezie dermică decâtplacebo cremă sau clorură de etil. Crema EMLA a fost comparabilă cu lidocaina subcutanată, dar a fost mai puțin eficientă decât lidocaina intradermică., Majoritatea pacienților au găsit tratamentul cu cremă EMLA preferabil lidocaineininfiltration sau spray de clorură de etil.crema EMLA a fost comparată cu infiltrarea lidocainei 0,5% înainte de recoltarea grefei de piele într-o singură etichetă deschisăstudiul la 80 de pacienți adulți din Anglia. Aplicarea cremei EMLA timp de 2 până la 5 ore cu condiția analgezică dermicăcomparabilă cu infiltrarea lidocainei.aplicarea cremei EMLA la copii a fost studiată în șapte studii non-americane(320 de pacienți) și un studiu american (100 de pacienți)., În studii controlate, aplicarea EMLA Crema timp de cel puțin 1 oră, cu sau fără presurgicalmedication înainte de inserție a acului prevăzute în mod semnificativ mai mult de reducere a durerii decât placebo. La copiii sub vârsta de șapte ani, crema EMLA a fost mai puțin eficientă decât la copiii mai mari sau la adulți.crema EMLA a fost comparată cu placebo în tratamentul cu laser al petelor faciale port-vin la 72 de pacienți pediatri (cu vârste cuprinse între 5 și 16 ani). Crema EMLA a fost eficientă în asigurarea ameliorării durerii în timpul tratamentului cu laser.,crema EMLA în monoterapie a fost comparată cu crema EMLA urmată de infiltrarea lidocainei și de lidocaininfiltrarea în monoterapie înainte de crioterapie pentru îndepărtarea verucilor genitale masculine. Datele de la 121 de pacienți au demonstrat că crema EMLA nu a fost eficientă ca agent anestezic unic în gestionarea durerii din procedura chirurgicală., Administrarea de EMLA Crema înainte de lidocaină infiltrare cu condiția semnificative reliefof disconfort asociate cu anestezic local de infiltrare și, astfel, a fost eficace în reducerea globală a painfrom procedura numai atunci când este utilizat în combinație cu anestezice locale infiltrarea de lidocaină.crema EMLA a fost studiată la 105 nou-născuți la termen (vârsta gestațională: 37 săptămâni) pentru prelevarea de sânge șiproceduri de circumcizie., Când se ia în considerare utilizarea cremei EMLA la nou-născuți, preocupările principale suntabsorbția sistemică a ingredientelor active și formarea ulterioară a methemoglobinei. În studiile clinice efectuate la nou-născuți, concentrațiile plasmatice de lidocaină, prilocaină și methemoglobină nu au fost raportate într-un interval de așteptat să provoace simptome clinice.efectele cutanate locale asociate cu aplicarea cremei EMLA în aceste studii asupra pielii intacte au inclus paloare, roșeață și edem și au fost tranzitorii (vezi reacții ADVERSE).,aplicarea cremei EMLA pe membranele genitale pentru proceduri chirurgicale minore, superficiale (de exemplu, îndepărtarea condylomata acuminata) a fost studiată la 80 de pacienți într-un studiu clinic controlat cu placebo (60 de pacienți au primit cremă EMLA și 20 de pacienți au primit placebo). Crema EMLA (5 până la 10 g) aplicată între 1 și 75 de minute înainte de operație, cu un timp median de 15 minute, a oferit anestezie locală eficientă pentru procedurile chirurgicale minore. Cea mai mare măsură a analgeziei, măsurată prin scorurile VAS, a fost atinsă după 5 până la 15 minute de aplicare., Aplicarea EMLA Crema genitale mucoase ca pretreatmentfor anestezic local de infiltrare a fost studiat într-un studiu dublu-orb, placebo-controlat studiu în 44 de pacienți de sex feminin (21patients primit EMLA Crema și 23 de pacienți s-a administrat placebo), programată pentru infiltrarea înainte de a o surgicalprocedure de externe vulva sau mucoasei genitale. Crema EMLA aplicată pe membranele mucoase genitale pentru5 până la 10 minute a dus la o anestezie locală adecvată pentru injecția anestezică locală.,
individualizarea dozei
doza de cremă EMLA care asigură o analgezie eficientă depinde dedurata aplicării pe zona tratată.toate studiile farmacocinetice și clinice au utilizat un strat gros de cremă EMLA (1 până la 2 g/10 cm2). Durata de aplicare înainte de puncție venoasă a fost de 1 oră. Durata de aplicare înainte de a lua splitthickness grefe de piele a fost de 2 ore. O aplicare mai subțire nu a fost studiată și poate duce la o algezie mai puțin completă sau la o durată mai scurtă a analgeziei adecvate.,absorbția sistemică a lidocainei și prilocainei este un efect secundar al efectului local dorit. Cantitatea de medicament absorbită depinde de suprafața și durata de aplicare. Nivelurile sanguine sistemice depind decantitatea absorbită și dimensiunea pacientului (greutatea) și rata de eliminare sistemică a medicamentului. Durata lungă a aplicării, zona mare de tratament, pacienții mici sau eliminarea afectată pot duce la niveluri ridicate ale sângelui. Nivelurile sanguine sistemice sunt de obicei o mică fracțiune (1/20 până la 1/36) din nivelurile sanguine care produc toxicitate.,Tabelul 2 de mai jos prezintă dozele maxime recomandate, zonele de aplicare și timpii de aplicare pentru sugari și copii.,/td>
* acestea sunt linii directoare generale pentru evitarea toxicității sistemice în aplicarea cremei EMLA la pacienții cu piele normală intactă și cu funcție renală și hepatică normală.
** Pentru mai multe individualizat de calcul a cât de mult lidocaina si prilocaina pot fi absorbite, medicii pot utiliza următoarele estimări de lidocaina si prilocaina de absorbție pentru copii și adulți:
estimată medie (±ds) de absorbție de lidocaină este 0.045 (±0.016) mg/cm2/oră.
estimată medie (±ds) de absorbție a prilocaina este 0.077 (±0.036) mg/cm2/h.,
Un I. V. antiaritmic doza de lidocaină 1 mg/kg (70 mg/70 kg) și oferă o alcoolemie de aproximativ 1 µg/mL.Toxicitatea este de așteptat la concentrații sanguine de peste 5 µg / mL. Zonele mai mici de tratament sunt recomandate la un pacient cu probleme, un copil mic sau un pacient cu eliminare afectată. Reducerea duratei de aplicare esteprobabilitatea de a reduce efectul analgezic.